Medikamente und die Mikrobiota

Von Antibiotika über Säureblocker bis Metformin formen Dauermedikamente Ihr Mikrobiom in unterschiedlichem Ausmaß um, und dieses Kapitel zeigt, was Sie gegen die Nebenwirkungen sicher tun können, ohne jemals eine verordnete Behandlung eigenmächtig abzusetzen.

Kapitel 7 ist ein klinisch-pragmatischer Überblick. Wenn Sie dauerhaft Medikamente einnehmen – oder dies erwägen –, finden Sie hier, wie sie Ihr Mikrobiom beeinflussen und was sich sicher tun lässt.

Eine Regel steht über allem: Setzen Sie ein verordnetes Medikament niemals aus Mikrobiomgründen eigenmächtig ab. Die Behandlung der Grunderkrankung hat Vorrang. Was hier steht, ist der wissenschaftliche Hintergrund für Ergänzungen (mit Zustimmung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes) und für den Umgang mit Nebenwirkungen.

Antibiotika

Antibiotika sind zugleich die wirksamsten und die zerstörerischsten Eingriffe der Medizin auf Mikrobiomebene: Innerhalb weniger Tage können sie einen Diversitätsverlust von 20–40% bewirken, wie es keine andere Arzneimittelklasse vermag. Die klinische Entscheidung lautet daher nie "Antibiotikum gegen Mikrobiom" – sie ist eine Frage der Notwendigkeit und der Spektrumseinengung. Die folgenden Unterabschnitte behandeln, wie ein Therapiezyklus die Artenzusammensetzung verschiebt, wie lange das System zur Erholung braucht und was Sie tun können, um den Kollateralschaden zu verringern.

Wirkmechanismus auf die Mikrobiota

Nach Antibiotikaspektrum:

• Schmales Spektrum (z. B. Penicillin V, Clindamycin) – gezielt, weniger Kollateralschaden
• Breites Spektrum (z. B. Amoxicillin/Clavulansäure, Cephalosporine, Fluorchinolone) – breitere Mikrobiomverschiebung
• Anaerobierspezifisch (z. B. Metronidazol, Clindamycin) – zerstört besonders die obligaten Anaerobier des Dickdarms, der wichtigste Risikofaktor für eine C. difficile-Überwucherung

Die Wirkung tritt unmittelbar ein: messbar innerhalb von 24–48 Stunden. Nach einer 7-tägigen Amoxicillin-Therapie sinkt die mikrobielle Diversität um 20–40%; die Zeit bis zur vollständigen Erholung ist individuell verschieden.

Zeitlicher Verlauf der Erholung

Probiotische Unterstützung während einer Antibiotikatherapie

Die Kapitel 3 und 11 führen es aus: S. boulardii CNCM I-745 (500 mg/Tag) und L. rhamnosus GG (10⁹–10¹⁰ CFU/Tag) sind evidenzbasierte Optionen zur AAD-Prävention. Zeitpunkt: Beginn am Tag 1 des AB, Fortführung +3 Tage darüber hinaus. Das ist der derzeitige wissenschaftliche Konsens; gleichwohl werden immer mehr Fragen zur Kombination von Probiotika mit Antibiotika und zu einer möglichen Neigung von Probiotika aufgeworfen, langfristig zu einer Dysbiose zu prädisponieren.

Ein begleitend zum AB eingenommenes Probiotikum vermindert nicht die Wirksamkeit des AB gegen die Zielinfektion (der probiotische Stamm wirkt im Darm, nicht am Infektionsort) – ein verbreitetes Missverständnis.

Protonenpumpenhemmer (PPI)

PPI gehören zu den am stärksten überverordneten Arzneimitteln der Medizin: Die Verordnungsdauern erstrecken sich häufig über ein Jahrzehnt, lange nachdem sich die ursprüngliche Indikation erledigt hat. Aus Mikrobiomsicht ist das bedeutsam, weil die Magensäure nicht nur ein Verdauungshelfer ist – sie ist auch eine Barriere, die gegen verschluckte Bakterien selektiert. Diese Barriere chronisch zu unterdrücken, verursacht bedeutsame Verschiebungen im oberen Verdauungstrakt, eine erhöhte Anfälligkeit für C. difficile und Probleme bei der Nährstoffaufnahme. Die folgenden Unterabschnitte entfalten diese Mechanismen, die klinischen Konsequenzen und die Logik des Deprescribing.

Mechanismus

PPI (Omeprazol, Pantoprazol, Esomeprazol usw.) unterdrücken die Magensäureproduktion stark. Doch die Magensäure ist eine natürliche Barriere, die den übrigen Darm vor verschluckten Bakterien schützt. Wenn diese Barriere schwächer wird, geschehen zwei Dinge:

• Mikrobielle Überwucherung des oberen Verdauungstrakts – Mund- und Magenflora können im Dünndarm auftreten
• Erhöhte Anfälligkeit für C. difficile und Salmonella – verschluckte Krankheitserreger kommen durch

Klinische Konsequenzen

Imhann et al. 2016 Gut – eine große niederländische Kohorte: Die Mikrobiome von PPI-Anwendenden unterscheiden sich signifikant von denen der Nichtanwendenden, mit einer Anreicherung von Streptococcaceae und Arten des oberen Verdauungstrakts. [600] Mehrere Kohortenstudien (CDC, USA; Metaanalysen) zeigen konsistent eine 1.3- bis 2-fache Zunahme des Risikos für C. difficile, Pneumonie und Frakturen bei langfristiger Anwendung.

Wann notwendig, wann lohnt sich das Ausschleichen?

Notwendige Indikationen (auch langfristig):

• Schwere GERD (Grad C/D nach Los-Angeles-Klassifikation)
• Barrett-Ösophagus
• Aktives Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür
• H. pylori-Eradikation (kurzfristig)
• Gastroprotektion bei NSAR-Therapie (bei Hochrisikopatientinnen und -patienten)

Häufig unnötig oder als Dauerverordnung:

• Leichte bis mittelschwere GERD-Symptome anstelle einer Lebensstiländerung
• "Vorbeugung" bei Personen mit niedrigem Risiko
• Ohne Indikation begonnene und nie beendete Therapien

Wie ausschleichen (ausschließlich unter ärztlicher Aufsicht):

• Schrittweise Reduktion (kein abruptes Absetzen – Rebound-Säureproduktion)
• Ein Übergang auf einen H2-Blocker (Famotidin) hilft oft
• Lebensstil: Gewichtsabnahme, Mahlzeiten-Timing (letzte Mahlzeit 3+ Stunden vor dem Schlafengehen), Reduktion von Auslösern (Kaffee, Scharfes, Alkohol, Schokolade)
• Schlafposition: linke Seite, erhöhtes Kopfende des Bettes

NSAR

Nichtsteroidale Antirheumatika (Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Acetylsalicylsäure) verursachen über mehrere Mechanismen Schäden der Darmbarriere: COX-1-Hemmung → verringerte Prostaglandinproduktion → Entzündung der Dünndarmschleimhaut (NSAR-Enteropathie), dazu eine Dysbiose des Mikrobioms.

Was bedeutet das in der Praxis?

• Gelegentliche NSAR-Einnahme (1–2 Mal/Woche) → minimale Folgen
• Chronische tägliche NSAR-Einnahme (z. B. bei chronischen Schmerzen, im Umgang mit Sportverletzungen) → bedeutsames Risiko
• Hochdosierte Acetylsalicylsäure (81 mg/Tag zur kardiovaskulären Prävention sind nicht hoch, gelegentlich aber 325 mg täglich) → Risiko gastrointestinaler Blutungen

Was lässt sich tun?

• Alternativen erwägen: Acetaminophen (Paracetamol) bei chronischen Schmerzen hat ein geringeres gastrointestinales Risiko; topische NSAR (Gel, Creme) umgehen die systemische Resorption
• PPI-Schutz bei Hochrisikopersonen (ältere Menschen, Ulkus in der Vorgeschichte, chronische NSAR + Antikoagulans)
• Unterstützung des Mikrobioms während einer chronischen NSAR-Einnahme: mehr Ballaststoffe, Erwägung eines Probiotikums (die klinische Evidenz wächst) und eine FMT bei schwerer Dysbiose

Metformin

Metformin ist die Erstlinienbehandlung bei T2DM – und interessanterweise wird seine Wirksamkeit zum Teil über das Mikrobiom vermittelt. Forslund et al. 2015 Nature zeigten: Ein Teil der bei T2DM-Betroffenen beobachteten Mikrobiomunterschiede sind tatsächlich Metformin-Effekte und keine Krankheitseffekte. [222]

Was macht Metformin mit dem Mikrobiom?

• Erhöht den Anteil von Akkermansia muciniphila (günstig)
• Verschiebt das Profil der SCFA-Bildner
• Senkt Bacteroides fragilis (mit Auswirkung auf den Gallensäurestoffwechsel)

Mikrobiom-Erklärung für die klassischen Nebenwirkungen (Durchfall, Blähungen): Die Veränderung ist eine anfängliche Anpassungsphase. Eine schrittweise Dosissteigerung (250 mg → 500 mg → 1000 mg) verringert sie deutlich. Auch die Retardformulierung (XR) wird besser vertragen.

B12-Mangel: Eine chronische Metformineinnahme verursacht ihn bei 10–30%, zum Teil mikrobiomvermittelt. Eine jährliche Kontrolle des B12-Spiegels wird empfohlen.

GLP-1-Rezeptoragonisten (Ozempic, Wegovy, Mounjaro)

Semaglutid (Ozempic, Wegovy) und Tirzepatid (Mounjaro) sind die sich am schnellsten verbreitenden Arzneimittel bei Typ-2-Diabetes und Adipositas. GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) ist ein Darmhormon, das von den L-Zellen des Darms als Antwort auf das Essen ausgeschüttet wird: Es verlangsamt die Magenentleerung, verstärkt die Insulinantwort und vermindert den Appetit. Diese Arzneimittel ahmen dieses Hormon nach.

Was ist der Bezug zum Mikrobiom? ( offen) Er verläuft in zwei Richtungen. Erstens stimuliert das "Nebenprodukt" der bakteriellen Ballaststofffermentation (Butyrat und andere SCFA) auf natürliche Weise Ihre eigene GLP-1-Produktion – eine ballaststoffreiche Ernährung ist auf dieser Achse also das "sanfte" Gegenstück zum Medikament. Zweitens legen frühe (weitgehend tierexperimentelle) Daten nahe, dass ein Teil der metabolischen Wirkung von Semaglutid ebenfalls über Veränderungen der Darmmikrobiota verlaufen könnte. [2717] Die humane Evidenz für Letzteres ist noch schwach – behandeln Sie es als Hypothese.

Muskelschutz. 25–40% des unter GLP-1-Agonisten verlorenen Gewichts kann Muskelmasse sein. Deshalb sind eine ausreichende Eiweißzufuhr (1.2–1.6 g/kg/Tag) und Krafttraining nicht optional, sondern integraler Bestandteil der Behandlung.

Nebenwirkungen. Am häufigsten sind gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Blähungen, Verstopfung) – oft vorübergehend und durch eine schrittweise Dosissteigerung zu lindern. Die verlangsamte Darmmotilität kann außerdem die Zusammensetzung des Mikrobioms verschieben.

Beginn, Dosierung und Beendigung des Medikaments sind stets Sache der Ärztin oder des Arztes – dieses Kapitel liefert Hintergrund, keine Verordnung.

Antipsychotika

Antipsychotika der zweiten Generation (Olanzapin, Quetiapin, Clozapin, Risperidon) haben als herausragende Nebenwirkungen ein metabolisches Syndrom und eine Gewichtszunahme. Der Mechanismus ist zum Teil mikrobiomvermittelt – Tierstudien und kleine Humanstudien zeigen Firmicutes-Verschiebungen und einen LPS-Anstieg.

Was lässt sich tun (unter Beibehaltung der Behandlung)?

• Bewusste Ernährung (besonders bei der Kohlenhydratzufuhr)
• Bewegung (für viele Betroffene herausfordernd, aber bedeutsam)
• Jährliche Überprüfung des Stoffwechselprofils (HbA1c, Blutfette, BMI, Taillenumfang)
• Probiotikum oder Präbiotikum versuchsweise – mit der Psychiaterin oder dem Psychiater besprechen

Ein Absetzen des Medikaments ist auf eigene Initiative der Patientin oder des Patienten niemals eine Option – ein Rückfall der Erkrankung ist weit schlimmer als die Nebenwirkung.

Hormonpräparate

Die Beziehung zwischen Sexualhormonen und Mikrobiom verläuft in beide Richtungen: Östrogen- und Progesteronspiegel beeinflussen die Artenzusammensetzung (besonders die Lactobacillus-Dominanz im vaginalen Mikrobiom und die Aktivität β-Glucuronidase-bildender Dickdarmbakterien), während das Mikrobiom selbst am Östrogen-Recycling beteiligt ist – dem sogenannten Östrobolom. Hormontherapien verschieben dieses Gleichgewicht – im Allgemeinen weniger dramatisch als Antibiotika, doch bei langfristiger Anwendung mit klinisch messbaren Effekten. Die folgenden Unterabschnitte behandeln orale Kontrazeptiva, die Hormonersatztherapie und Arzneimittel, die auf die Androgenachse wirken.

Orale Kontrazeptiva und HRT

Der Zusammenhang zwischen Östrogen und Mikrobiom ("Östrobolom") ist ein interessantes Feld der letzten Jahre. Die Rückresorption von Östrogen im Darm wird durch die mikrobielle β-Glucuronidase-Aktivität reguliert – das heißt, Ihr Mikrobiom beeinflusst Ihren Östrogenspiegel und umgekehrt. [605]

Klinische Relevanz:

• Die Einnahme oraler Kontrazeptiva kann bedeutsame Mikrobiomverschiebungen verursachen, üblicherweise jedoch nicht in klinisch bedeutsamem Ausmaß
• Die längerfristigen Mikrobiomwirkungen einer HRT (Hormonersatz nach der Menopause) werden derzeit untersucht
• Bei IBD-Betroffenen geht die Einnahme von Kontrazeptiva mit einem leicht erhöhten Aktivitätsrisiko einher – mit den behandelnden Ärztinnen und Ärzten besprechen

Hormonersatz an anderer Stelle

Die Resorption von Schilddrüsenhormon (Levothyroxin) kann von der Mikrobiomsignatur des Darms beeinflusst werden; das erklärt, warum manche Betroffene "dosisresistent" erscheinen.

Chemotherapie

Die Chemotherapie hat enorme Wirkungen sowohl auf die Darmschleimhaut (Mukositis) als auch auf das Mikrobiom. Zwei Richtungen:

Verringerung von Nebenwirkungen: probiotische Unterstützung (LGG, S. boulardii) bei chemotherapieassoziierter Mukositis und Diarrhö – begrenzte, aber vorhandene Evidenz. Die AGA-Empfehlung von 2020 ist zurückhaltend: nur bei immunkompetenten Personen, entschieden von der behandelnden Onkologin oder dem behandelnden Onkologen. Eine Unterstützung durch FMT befindet sich in der experimentellen Phase.

Prädiktor des onkologischen Ansprechens: siehe Kapitel 3 – die Wirksamkeit einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie wird von der Mikrobiomsignatur beeinflusst. Klinische Konsequenz in der onkologischen Versorgung: unnötige AB während der Chemotherapie vermeiden.

Weitere wichtige Arzneimittelgruppen (Kurzüberblick)

• Antidepressiva (SSRI): Die Serotoninvermittlung ist zum Teil mikrobiombezogen; eine chronische Einnahme beeinflusst serotoninbildende mikrobielle Arten leicht
• Statine: geringe Mikrobiomverschiebungen, niedrige klinische Relevanz
• Antihypertensiva (ACE-Hemmer, ARB, Kalziumkanalblocker): unterschiedliche und geringe Mikrobiomwirkungen
• Bisphosphonate (Osteoporose): Die gastrointestinalen Nebenwirkungen sind für das Darmmikrobiom relevant

Aus Mikrobiomsicht relevante Nahrungsergänzungsmittel und Vitamine

Der Markt für Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel ist riesig, und die Mikrobiomwirkung der meisten Produkte wird überzeichnet. Der folgende Kurzüberblick konzentriert sich darauf, wo es tatsächlich bedeutsame Evidenz gibt.

Vitamin D. Ein bekannter Modulator der mukosalen Immunfunktion des Darms und der Integrität der Darmbarriere. Die meisten europäischen Erwachsenen liegen im Spätwinter auf subklinisch unzureichenden Werten. Klinische Vertiefung: Eine Supplementierung mit 2000 IE/Tag von Oktober bis März reicht üblicherweise aus; eine höhere Dosis oder eine ganzjährige Anwendung richtet sich nach der Messung des Serumspiegels, ist aber – von wenigen konkreten Fällen abgesehen – nicht zu empfehlen. Aus Mikrobiomsicht zeigen Faecalibacterium prausnitzii und andere Butyratbildner eine positive Korrelation ihrer Abundanz mit einem ausreichenden Vitamin-D-Spiegel. [560]

Vitamin B12 (Cobalamin). Einige Darmbakterien bilden B12, doch dieses wird nicht im Dünndarm resorbiert (aus dem Dickdarm ist es nicht zugänglich). Bei veganer/vegetarischer Ernährung sowie bei chronischer Einnahme von PPI und Metformin besteht eine Neigung zum B12-Mangel. Indikation für eine Supplementierung: Messung des Blutspiegels + Risiko durch Lebensstil oder Medikation. Form: Cyanocobalamin oder Methylcobalamin.

Omega-3-Fettsäuren (EPA + DHA). Entzündungshemmende Wirkung, mittelbarer Nutzen für das Mikrobiom über die Integrität der Darmbarriere und die Unterstützung der SCFA-Bildung. Klinische Vertiefung: Für 1–2 g EPA+DHA/Tag ist eine Verringerung der IBD-Aktivität und depressiver Symptome dokumentiert; die Mikrobiomverschiebung ist innerhalb von 8 Wochen messbar (mehr Bifidobacterium, Roseburia). Marine Form (Fischöl) oder auf Algenbasis. [122]

Magnesium. Ein Magnesiummangel ist häufig und kann zu Problemen der Darmmotilität, Muskelkrämpfen und Schlafstörungen führen. Die Form Magnesiumbisglycinat wird gut vertragen, Magnesiumoxid neigt dazu, Durchfall zu verursachen (was als Nebenwirkung bei Verstopfung nützlich sein kann). Die Mikrobiomwirkung ist mittelbar – über die Verbesserung der Darmmotilität.

Vitamin K2 (Menachinon, MK-7). Dickdarmbakterien bilden einen Teil des Vitamins K; nach langen Antibiotikatherapien kann ein K2-Mangel vermutet werden. Aufgrund der Wirkungen auf Knochen und Gefäße sind natürliche Nahrungsquellen (Natto, Hartkäse) oder ein MK-7-Präparat gute Formen.

Inulin, FOS, GOS (präbiotische Ballaststoffe als Nahrungsergänzung). Siehe Kapitel 4 – über die Ernährung erhältlich, als Nahrungsergänzung sind 5–10 g/Tag die Anfangsdosis. PHGG (teilhydrolysiertes Guarkernmehl) wird von IBS-Betroffenen oft besser vertragen als Inulin.

Was Sie mit dem Etikett "mikrobiomfördernd" nicht einnehmen sollten:

• "Detox"-Pakete, Darmreinigungstees – keine Evidenz, können schaden
• Hochdosierte Vitamin-Megakomplexe (ohne Messung eines Mangels) – Geldverschwendung oder Überdosierungstoxizität
• Allgemeine "darmfreundliche" Mehrstamm-Probiotika ohne Stammbezeichnung (siehe die ausführliche Tabelle in Kapitel 11)
• "Zellerneuernde" oder "epigenetische" Premiumpakete – ein Marketingpreis

Chirurgischer Kontext – Medikamente in der perioperativen Phase

Vor und nach einer Operation kommt es häufig zu mehreren Änderungen der Medikation, und die Mikrobiomwirkung erreicht nicht immer den Planungstisch. Einige verbreitete Überlegungen:

Antibiotikaprophylaxe. Als Teil des chirurgischen Protokolls wird vor nahezu jedem Eingriff eine AB-Prophylaxe mit 1 Dosis (oder über 24 Stunden) empfohlen. Das ist gerechtfertigt, doch die Mikrobiomwirkung (vorübergehende Abnahme der Diversität, C. difficile-Risiko) ist realistisch einzukalkulieren. Eine begleitende Gabe von S. boulardii zur Senkung des Durchfallrisikos ist erwägenswert – abgestimmt mit der Chirurgin oder dem Chirurgen.

PPI in der perioperativen Phase. Die Prophylaxe von Stressulzera ist während eines Intensivaufenthalts gerechtfertigt. Eine Fortführung über 4–8 Wochen nach der Operation hinaus ist neu zu bewerten – Betroffene bleiben oft länger als nötig auf einem PPI. Eine hausärztliche Nachkontrolle ist angebracht.

Opioide und Darmmotilität. Der postoperative Einsatz von Opioiden (auch über 24–72 Stunden) führt zu einer Darmlähmung; über eine Mikrobiomverschiebung kann dies anhaltende Durchfälle, Verstopfung und ein SIBO-Risiko hinterlassen. Ziel: so früh wie möglich auf eine nicht opioidbasierte Schmerztherapie umstellen.

Besonderheiten der bariatrischen Chirurgie. Nach Magenbypass und Schlauchmagen wandelt sich das Mikrobiom langfristig um (über bis zu 1–2 Jahre). Eine Supplementierung mit Vitaminen und Mineralstoffen ist verpflichtend (B12, D, Eisen, Kalzium), und das Protokoll der bariatrisch-chirurgischen Ernährungsfachkraft ist der maßgebliche Leitfaden.

Kolorektale Chirurgie. Die Resektion eines Dickdarmabschnitts verändert die Funktion des Mikrobioms. Über die postoperative Ernährungsrehabilitation und eine probiotische Supplementierung entscheidet das chirurgische Team. Nach einer IBD-Operation ist VSL#3 / die De-Simone-Formulierung zur Pouchitis-Prävention evidenzbasiert (Kapitel 11).

Was Sie morgen tun können

1. Antibiotikatherapie: Fragen Sie Ihre Ärztin oder Ihren Arzt, ob sie wirklich nötig ist (entscheiden Sie das nicht selbst). Wenn ja, S. boulardii CNCM I-745 oder LGG ab Tag 1.
2. Dauer-PPI: Sprechen Sie mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt – wird er noch gebraucht? Eine jährliche Überprüfung ist angemessen.
3. Chronische NSAR-Einnahme: Erwägen Sie Alternativen (Acetaminophen, topische Anwendung, Physiotherapie) – gemeinsam mit Ihrer behandelnden Ärztin oder Ihrem behandelnden Arzt.
4. Beginn einer neuen Medikation: Fragen Sie die verordnende Person oder die Apothekerin bzw. den Apotheker nach Mikrobiom- und gastrointestinalen Nebenwirkungen und nach der Möglichkeit einer schrittweisen Einführung.
5. Mehrere Dauermedikamente: eine jährliche Deprescribing-Überprüfung in der Apotheke – besonders bei älteren Menschen.

Wie es weitergeht

Kapitel 8 befasst sich mit den Lebensphasen – Ihr Mikrobiom ist im Säuglingsalter, im Erwachsenenalter und im hohen Alter nicht dasselbe. Die altersspezifischen Muster zu kennen, hilft bei Mikrobiomfragen zu Ihnen selbst und zu Ihren Angehörigen.

Literatur

[28] Vétizou M, Pitt JM, Daillère R et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science. 2015. Link

[122] Costantini L, Molinari R, Farinon B, Merendino N. Impact of Omega-3 Fatty Acids on the Gut Microbiota. Int J Mol Sci. 2017. Link

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[229] Maier L, Pruteanu M, Kuhn M et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature. 2018. Link

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[2715] Eng J, Kleinman WA, Singh L, Singh G, Raufman JP. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Journal of Biological Chemistry. 1992. Link

[2716] Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine. 2021. Link

[2717] (experimental study, high-fat diet-induced obese mice). Effects of semaglutide on metabolism and gut microbiota in high-fat diet-induced obese mice. Frontiers in Pharmacology. 2025. Link