Comment fonctionne votre microbiote

Votre microbiote agit sur vous par cinq mécanismes – barrière intestinale, acides gras à chaîne courte, axe intestin-cerveau, modulation immunitaire et métabolisme des médicaments – et c'est leur compréhension qui donne tout leur sens aux leviers du mode de vie.

Vous savez, depuis le chapitre 1, que le répertoire de gènes de votre microbiome intestinal est 100–1000× plus vaste que le génome humain. Mais que font réellement ces gènes ? Comment une communauté microbienne invisible s'adresse-t-elle au reste de votre corps ?

Pour comprendre précisément pourquoi les conseils de mode de vie des chapitres 4 à 7 agissent comme ils le font, il est utile de descendre d'un niveau. Ce n'est pas un manuel de médecine – l'objectif est de vous donner une vue opérationnelle des principaux mécanismes, suffisante pour asseoir vos propres décisions sur des bases solides.

Il existe cinq surfaces de contact entre votre microbiote et votre corps : la barrière intestinale, les acides gras à chaîne courte, l'axe intestin-cerveau, la modulation immunitaire et le métabolisme des xénobiotiques. La suite de ce chapitre les parcourt une à une, puis montre sur un exemple concret du quotidien (une cure d'antibiotiques) comment ils s'imbriquent les uns dans les autres.

1. La barrière intestinale – deux couches qui séparent deux mondes

La surface interne de votre intestin représente environ 30 m² – une aire de la taille d'un court de tennis, repliée dans votre abdomen. Elle sépare le contenu intestinal (aliments, microbes, antigènes, toxines) de vos vaisseaux sanguins et du reste de votre corps. La barrière n'est pas un mur – c'est plutôt un filtre sélectif qui décide de ce qui passe et de ce qui ne passe pas. Deux structures assurent cette fonction de filtrage.

La couche de mucus du côlon est à deux étages. Vers l'intérieur se trouve une couche lâche colonisée par les bactéries – c'est là que vivent vos microbes intestinaux. Vers l'extérieur se trouve une couche plus dense et plus stérile, qui repose directement sur les cellules épithéliales et est pour ainsi dire dépourvue de microbes. Les deux couches sont produites en continu par les cellules épithéliales, avec la mucine-2 (MUC2) comme principal matériau de construction. Lorsque votre alimentation est pauvre en fibres, les microbes ne reçoivent pas assez de substrat glucidique – et ils se mettent alors à consommer votre propre mucus, amincissant d'autant la couche protectrice. Earle et al. 2015 Cell Host & Microbe l'ont filmé directement chez la souris. [612]

Les jonctions serrées sont les structures protéiques situées entre les cellules épithéliales (claudines, occludines, ZO-1^[G]). Mécaniquement, ce sont des « coutures » qui maintiennent les cellules ensemble et empêchent le contenu intestinal de fuir entre les cellules vers la circulation sanguine.

Lorsque cette barrière est altérée (« intestin perméable » – perméabilité intestinale accrue^[G]), des produits bactériens – en particulier le LPS^[G], lipopolysaccharide – atteignent la circulation sanguine et déclenchent une inflammation systémique de bas grade. Ce mécanisme apparaît dans plusieurs affections et du chapitre 3 (IBD, syndrome métabolique, NAFLD, dépression).

2. Les acides gras à chaîne courte – quand les microbes répondent à vos fibres

C'est le mécanisme qui relie le plus directement ce que vous mangez à ce qui se passe dans votre corps.

Lorsque vous mangez des fibres, votre intestin grêle ne peut pas les digérer – ce sont des glucides pour lesquels nous n'avons pas d'enzymes. Les fibres arrivent presque inchangées dans le côlon, où vos bactéries intestinales les fermentent^[G:scfa_fr] : elles les décomposent et produisent trois acides gras à chaîne courte (SCFA). Ce ne sont pas des déchets – c'est la monnaie avec laquelle les microbes communiquent avec votre corps.

Le butyrate^[G] (composé à quatre carbones) est peut-être le plus frappant : c'est la principale source d'énergie des cellules épithéliales du côlon – devant le glucose. La muqueuse colique fonctionne pour l'essentiel avec des métabolites bactériens. Le butyrate est également anti-inflammatoire et induit les cellules Treg évoquées à la section 4. Faecalibacterium prausnitzii^[G], Roseburia et Eubacterium rectale sont les principaux producteurs de butyrate – précisément les espèces dont la proportion diminue typiquement chez les patients atteints d'IBD.

Le propionate (composé à trois carbones) gagne principalement le foie par la circulation porte et influence le métabolisme du glucose ainsi que la gestion des lipides. L'acétate (composé à deux carbones) est présent en plus grande quantité – il sert de source d'énergie au tissu musculaire, au cerveau et à d'autres organes, et active directement le système du nerf vague.

Un adulte produit environ 500–600 mmol de SCFA par jour – ce qui fournit de l'énergie, abaisse l'inflammation, module la sensibilité à l'insuline et envoie des signaux immunitaires via les récepteurs aux SCFA présents sur les cellules immunitaires. Lorsque le chapitre 4 souligne l'importance des fibres, c'en est la raison mécanistique : fibres → fermentation microbienne → SCFA → effets tissulaires.

3. L'axe intestin-cerveau – d'où vient la sensation de « nœud à l'estomac »

Vous connaissez cette sensation d'estomac « noué » avant une présentation importante ou une conversation difficile ? Ce n'est pas une métaphore – c'est un véritable signal nerveux, et il emprunte précisément l'axe intestin-cerveau. Votre intestin et votre cerveau communiquent par trois canaux, et votre microbiote a voix au chapitre dans les trois.

Le premier canal est le nerf vague^[G] (nerf crânien X) – une véritable autoroute allant de l'intestin au tronc cérébral et retour. Depuis l'intestin, des signaux afférents (étirement mécanique, changement chimique, métabolites microbiens) montent vers le tronc cérébral et l'hypothalamus ; depuis le cerveau, des signaux efférents (tonus parasympathique) régulent la motricité intestinale, la sécrétion glandulaire et l'inflammation locale. La conversation intestin-cerveau est donc bidirectionnelle.

Le deuxième canal passe par les neurotransmetteurs. Environ 90% de la sérotonine^[G] de votre corps est produite dans l'intestin par les cellules entérochromaffines – et le microbiote régule indirectement cette production. Le GABA^[G] (neurotransmetteur apaisant), la dopamine et la noradrénaline ont eux aussi une origine partiellement bactérienne intestinale. Le devenir du tryptophane^[G] – précurseur de la sérotonine – dépend spécifiquement du microbiome : il peut être dégradé en kynurénine (marqueur d'inflammation), en sérotonine (régulateur de l'humeur) ou en indoles (renforçateurs de la barrière intestinale), selon les microbes qui s'en chargent.

Le troisième canal est celui des cytokines et des signaux immunitaires. Lorsqu'une inflammation est en cours dans l'intestin, l'IL-6, le TNF-α et d'autres signaux atteignent le cerveau par la circulation sanguine et par les récepteurs vagaux. C'est le mécanisme du comportement de maladie : cette sensation de fatigue, de lenteur et d'humeur basse pendant une grippe – avant même l'apparition des symptômes respiratoires. La même voie transporte les signaux inflammatoires chroniques venus de l'intestin, ce qui explique que dépression et « brouillard mental » coexistent chez de nombreux patients atteints d'IBD et d'IBS.

4. La modulation immunitaire – le microbiome comme professeur du système immunitaire

Votre système immunitaire doit prendre chaque jour des millions de décisions du type « ami ou ennemi ? ». S'il réagit trop, c'est l'auto-immunité. Pas assez, c'est l'infection. Votre microbiome instruit cette machinerie décisionnelle dès la naissance.

Le décor : environ 70% de vos cellules immunitaires vivent dans le tissu lymphoïde associé à l'intestin (GALT) – plaques de Peyer de l'intestin grêle, lamina propria et ganglions lymphatiques mésentériques. Ces cellules immunitaires rencontrent quotidiennement des antigènes microbiens et apprennent à distinguer : laisser cette bactérie tranquille, ou l'attaquer.

Un mécanisme d'apprentissage concret est l'induction des lymphocytes T régulateurs (Treg). Les Treg sont les « freins » de la réponse immunitaire – ils préviennent l'inflammation excessive et l'auto-immunité. Les études classiques d'Atarashi et al. 2011 et 2013 dans Nature ont montré qu'une communauté soigneusement choisie de 17 espèces de Clostridia suffit à normaliser les taux de Treg chez la souris. [615] Les microbes le font en partie par l'intermédiaire du butyrate évoqué à la section 2.

Les cellules Th17 tirent dans la direction opposée : elles se spécialisent dans la réponse antimicrobienne, mais leur activité excessive alimente l'inflammation et l'auto-immunité. Le microbiote maintient au quotidien l'équilibre Treg–Th17. La rupture de cet équilibre – par exemple après des cures d'antibiotiques chez le nourrisson – est le substrat supposé de la prédisposition allergique et auto-immune à l'âge adulte (voir chapitre 8).

Les IgA sécrétoires (sIgA) constituent la première ligne de défense de la muqueuse intestinale, et le microbiote stimule directement les lymphocytes B pour qu'ils en produisent. La mise en place de la tolérance antigénique du nourrisson (qu'est-ce qui est « ami », qu'est-ce qui est « ennemi ») se câble elle aussi durant cette période – et vous accompagne toute votre vie.

5. Le métabolisme des xénobiotiques – pourquoi la metformine n'agit pas de la même façon chez deux patients

C'est peut-être le mécanisme le plus surprenant : votre microbiote intestinal produit des milliers d'enzymes qui ne digèrent pas seulement les aliments – elles modifient aussi les médicaments, les substances chimiques et les toxines. Ce qui signifie que le même comprimé, à la même dose, agit à des degrés différents selon les personnes, parce que ces deux personnes n'ont pas le même microbiome intestinal.

Quelques exemples classiques : l'efficacité de la digoxine (médicament cardiaque) est réduite par une souche particulière d'Eggerthella lenta, qui l'inactive avant son absorption. La lévodopa (médicament antiparkinsonien) est dans le même cas : certaines espèces d'Helicobacter pylori et de Lactobacillus la métabolisent avant qu'elle ne puisse atteindre le cerveau. La metformine (DT2) : une partie de son efficacité clinique passe directement par des modifications du microbiome (voir chapitre 7 pour le détail). La sulfasalazine (IBD) est une prodrogue : une azoréductase microbienne intestinale la clive en sa forme active, le 5-ASA – autrement dit, un microbiome appauvri par les antibiotiques réduit du même coup l'efficacité de la sulfasalazine.

Cette interaction médicament–microbiote est l'une des principales raisons pour lesquelles un même médicament, à une même dose, peut donner des réponses différentes en pratique clinique – et pour lesquelles même une FMT de composition et de dose données peut susciter des réponses différentes.

Comment les mécanismes jouent ensemble – un exemple travaillé

Les cinq mécanismes n'agissent pas isolément. Dans une seule situation du quotidien – une cure d'antibiotiques – les cinq sont touchés en même temps, ce qui explique précisément pourquoi la récupération après antibiotiques est plus difficile qu'il n'y paraît.

Supposons que vous commenciez une cure d'amoxicilline de 7 jours pour une angine bactérienne. Voici ce qui se produit :

1. L'antibiotique ne tue pas seulement sa cible – votre microbiome intestinal subit une perte de diversité de 20–40% (mécanisme 1, barrière intestinale).
2. Les espèces productrices de SCFA (F. prausnitzii, Roseburia) déclinent ; les cellules épithéliales coliques perdent l'énergie du butyrate (mécanisme 2).
3. La barrière intestinale s'amincit et la translocation de LPS augmente légèrement (mécanisme 1, à nouveau).
4. Le LPS sérique et les signaux inflammatoires d'origine intestinale vous donnent une sensation de fatigue – modification de l'humeur d'origine intestinale (mécanisme 3).
5. Votre système immunitaire devient plus sensible au cours des semaines qui suivent – infections secondaires plus fréquentes (mécanisme 4).
6. Si vous prenez un autre médicament en même temps (par exemple un contraceptif oral), son métabolisme se modifie lui aussi (mécanisme 5).

Voilà pourquoi la « récupération après antibiotiques » ne va pas de soi (voir chapitre 7 pour le protocole détaillé). Les cinq mécanismes sont touchés, et une récupération complète 4 à 6 semaines plus tard est l'exception plutôt que la règle – certaines espèces restent absentes pendant des mois, et après un traitement antibiotique dans l'enfance, beaucoup d'entre elles pour la vie entière.

Comment utiliser ce chapitre

Ce chapitre est mécanistique – les actions concrètes de mode de vie se trouvent aux chapitres 4 à 7. Mais trois choses méritent déjà d'être envisagées :

1. Si le message sur les SCFA a fait mouche, votre point d'intervention le plus direct est l'apport en fibres. Augmentez votre apport en fibres de +5 g par semaine à partir de la liste d'aliments de la VII.3 (Référence alimentaire), que le chapitre 4 détaille.
2. Si l'axe intestin-cerveau vous intéresse (en particulier si vous remarquez chez vous des variations d'humeur ou des symptômes de type IBS), veiller à la gestion du stress et à la régularité du sommeil (chapitre 5) peut vous apporter un bénéfice direct.
3. Si vous prenez un traitement pour une maladie chronique, demandez à votre médecin traitant si un effet sur le microbiote est connu pour ce médicament précis. Le chapitre 7 traite en détail des classes les plus courantes (IPP, AINS, metformine, antipsychotiques, agents hormonaux, chimiothérapie).

La suite

Le chapitre 3 – la nouveauté centrale du livre – est la carte des preuves, qui vous indique dans quelles maladies il vaut la peine de se tourner vers le microbiote ou de le moduler (FMT), et ce que vous pouvez raisonnablement en attendre. À partir de là, le livre se ramifie : les chapitres 4 à 7 traitent du mode de vie, les chapitres 8 et 9 des différentes étapes de la vie, les chapitres 10 et 11 du diagnostic et de la thérapie, et le chapitre 12 vous donne le guide d'action.

Références

[161] Desai MS, Seekatz AM, Koropatkin NM et al. A dietary fiber-deprived gut microbiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility. Cell. 2016. Link

[213] Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012. Link

[229] Maier L, Pruteanu M, Kuhn M et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature. 2018. Link

[612] Earle KA, Billings G, Sigal M et al. Quantitative imaging of gut microbiota spatial organization. Cell Host Microbe. 2015. Link

[613] Smith PM, Howitt MR, Panikov N et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science. 2013. Link

[615] Atarashi K, Tanoue T, Oshima K et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature. 2013. Link

[617] Lindell AE, Zimmermann-Kogadeeva M, Patil KR. Multimodal interactions of drugs, natural compounds and pollutants with the gut microbiota. Nat Rev Microbiol. 2022. Link