Cómo funciona su microbiota

Su microbiota actúa sobre usted a través de cinco mecanismos —barrera intestinal, ácidos grasos de cadena corta, eje intestino-cerebro, modulación inmunitaria y metabolismo de los fármacos— y entenderlos es lo que da sentido a las palancas del estilo de vida.

Por el capítulo 1 ya sabe que el repertorio génico de su microbioma intestinal es entre 100 y 1000 veces mayor que el genoma humano. Pero ¿qué hacen realmente esos genes? ¿Cómo habla una comunidad microbiana invisible con el resto de su cuerpo?

Para entender con precisión por qué los consejos sobre estilo de vida de los capítulos 4 a 7 funcionan como lo hacen, conviene bajar un nivel más. Este no es un libro de texto de medicina: el objetivo es ofrecerle una visión operativa de los principales mecanismos, suficiente para asentar sus propias decisiones sobre bases sólidas.

Existen cinco superficies de conexión entre su microbiota y su cuerpo: la barrera intestinal, los ácidos grasos de cadena corta, el eje intestino-cerebro, la modulación inmunitaria y el metabolismo de xenobióticos. El resto de este capítulo recorre cada una de ellas por turno y después muestra, con un ejemplo cotidiano concreto (un ciclo de antibióticos), cómo se enganchan entre sí.

1. La barrera intestinal: dos capas que separan dos mundos

La superficie interna de su intestino mide unos 30 m², un área del tamaño de una pista de tenis plegada dentro de su abdomen. Separa el contenido intestinal (alimentos, microbios, antígenos, toxinas) de sus vasos sanguíneos y del resto de su cuerpo. La barrera no es un muro: se parece más a un filtro selectivo que decide qué pasa y qué no. De esa función de filtrado se encargan dos estructuras.

La capa de moco del colon tiene dos niveles. Del lado interior hay una capa laxa colonizada por bacterias: es donde viven sus microbios intestinales. Del lado exterior hay una capa más compacta y más estéril que se apoya directamente sobre las células epiteliales, prácticamente libre de microbios. Ambas capas son producidas de forma continua por las células epiteliales, con la mucina-2 (MUC2) como principal elemento constructivo. Cuando su alimentación es pobre en fibra, los microbios no reciben suficiente sustrato de hidratos de carbono y empiezan a consumir su propio moco, lo que adelgaza allí la capa protectora. Earle et al. 2015 Cell Host & Microbe filmaron este proceso directamente en ratones. [612]

Las uniones estrechas son las estructuras proteicas situadas entre las células epiteliales (claudinas, ocludinas, ZO-1^[G]). Mecánicamente son las "costuras" que mantienen unidas a las células e impiden que el contenido intestinal se filtre entre ellas hacia el torrente sanguíneo.

Cuando esta barrera se ve comprometida ("intestino permeable", permeabilidad intestinal aumentada^[G]), los productos bacterianos —en especial el LPS^[G], el lipopolisacárido— alcanzan el torrente sanguíneo y desencadenan una inflamación sistémica de bajo grado. Este mecanismo aparece en varias afecciones y del capítulo 3 (IBD, síndrome metabólico, NAFLD, depresión).

2. Los ácidos grasos de cadena corta: cuando los microbios responden a su fibra

Este mecanismo es el que conecta de forma más directa lo que come con lo que ocurre en su cuerpo.

Cuando come fibra, su intestino delgado no puede digerirla: se trata de hidratos de carbono para los que no tenemos enzimas. La fibra llega prácticamente inalterada al colon, donde sus bacterias intestinales la fermentan^[G:scfa_es]: la descomponen y producen tres ácidos grasos de cadena corta (SCFA). No son desechos: son la moneda con la que los microbios se comunican con su cuerpo.

El butirato^[G] (un compuesto de cuatro carbonos) es quizá el más llamativo: es la fuente principal de energía de las células epiteliales del colon, por delante de la glucosa. El revestimiento del colon funciona esencialmente con metabolitos bacterianos. El butirato es además antiinflamatorio e induce las células Treg de las que se habla en el apartado 4. Faecalibacterium prausnitzii^[G], Roseburia y Eubacterium rectale son los principales productores de butirato, justamente las especies cuya proporción suele descender en los pacientes con IBD.

El propionato (un compuesto de tres carbonos) se dirige sobre todo al hígado por la circulación portal e influye en el metabolismo de la glucosa y en el manejo de los lípidos. El acetato (un compuesto de dos carbonos) es el que se encuentra en mayor cantidad: sirve como fuente de energía para el tejido muscular, el cerebro y otros órganos, y activa directamente el sistema del nervio vago.

Un adulto produce en torno a 500–600 mmol de SCFA al día, lo que aporta energía, reduce la inflamación, modula la sensibilidad a la insulina y envía señales inmunitarias a través de los receptores de SCFA de las células inmunitarias. Cuando el capítulo 4 subraya la importancia de la fibra, esta es la razón mecanicista: fibra → fermentación microbiana → SCFA → efectos tisulares.

3. El eje intestino-cerebro: de dónde viene la sensación de "nudo en el estómago"

¿Conoce esa sensación de que el estómago "se le hace un nudo" antes de una presentación importante o de una conversación difícil? No es una metáfora: es una señal nerviosa real y viaja precisamente por el eje intestino-cerebro. Su intestino y su cerebro se comunican a través de tres canales, y su microbiota tiene voz en los tres.

El primer canal es el nervio vago^[G] (par craneal X), una autopista real que va desde el intestino hasta el tronco encefálico y de vuelta. Desde el intestino, las señales aferentes (distensión mecánica, cambio químico, metabolitos microbianos) ascienden al tronco encefálico y al hipotálamo; desde el cerebro, las señales eferentes (tono parasimpático) regulan la motilidad intestinal, la secreción glandular y la inflamación local. La conversación intestino-cerebro es, por tanto, bidireccional.

El segundo canal pasa por los neurotransmisores. Alrededor del 90 % de la serotonina^[G] de su cuerpo se produce en el intestino, en las células enterocromafines, y la microbiota regula indirectamente esa producción. El GABA^[G] (neurotransmisor calmante), la dopamina y la noradrenalina tienen también un origen parcialmente bacteriano intestinal. El destino del triptófano^[G] —el precursor de la serotonina— depende específicamente del microbioma: puede degradarse a quinurenina (marcador de inflamación), a serotonina (regulador del estado de ánimo) o a indoles (que refuerzan la barrera intestinal), según qué microbios hagan el trabajo.

El tercer canal son las citocinas y las señales inmunitarias. Cuando hay inflamación en curso en el intestino, la IL-6, el TNF-α y otras señales llegan al cerebro por el torrente sanguíneo y por los receptores vagales. Este es el mecanismo del comportamiento de enfermedad: cuando durante la gripe se siente cansado, aletargado y con el ánimo bajo, incluso antes de que aparezcan los síntomas respiratorios. Esa misma vía transporta las señales inflamatorias crónicas procedentes del intestino, lo que explica por qué la depresión y la "niebla mental" coinciden en muchos pacientes con IBD e IBS.

4. Modulación inmunitaria: el microbioma como maestro del sistema inmunitario

Su sistema inmunitario tiene que tomar millones de decisiones del tipo "¿amigo o enemigo?" cada día. Si reacciona en exceso, aparece la autoinmunidad. Si reacciona por defecto, aparece la infección. Su microbioma enseña a esta maquinaria de decisión desde el momento del nacimiento.

El escenario: alrededor del 70 % de sus células inmunitarias reside en el tejido linfoide asociado al intestino (GALT): las placas de Peyer del intestino delgado, la lámina propia y los ganglios linfáticos mesentéricos. Estas células inmunitarias se encuentran a diario con antígenos microbianos y aprenden a distinguir: a esta bacteria hay que dejarla en paz, o hay que atacarla.

Un mecanismo docente concreto es la inducción de linfocitos T reguladores (Treg). Los Treg son el "freno" de la respuesta inmunitaria: impiden la inflamación excesiva y la autoinmunidad. Los estudios clásicos de Atarashi et al. de 2011 y 2013 en Nature mostraron que una comunidad cuidadosamente elegida de 17 especies de Clostridia basta para normalizar los niveles de Treg en ratones. [615] Los microbios lo consiguen en parte a través del butirato del que se habla en el apartado 2.

Las células Th17 tiran en sentido contrario: están especializadas en la respuesta antimicrobiana, pero su actividad excesiva impulsa la inflamación y la autoinmunidad. La microbiota mantiene a diario el equilibrio Treg-Th17. La alteración de ese equilibrio —por ejemplo, tras ciclos de antibióticos en la infancia— es el sustrato hipotético de la predisposición alérgica y autoinmune en la edad adulta (véase el capítulo 8).

La IgA secretora (sIgA) es la primera línea de defensa de la mucosa intestinal, y la microbiota estimula directamente a los linfocitos B para que la produzcan. La configuración de la tolerancia antigénica del lactante (qué es "amigo" y qué es "enemigo") también queda cableada durante este periodo, y le acompaña de por vida.

5. Metabolismo de xenobióticos: por qué la metformina actúa de forma distinta en dos pacientes

Este es quizá el mecanismo más sorprendente: su microbiota intestinal produce miles de enzimas que no solo digieren los alimentos, sino que también modifican fármacos, sustancias químicas y toxinas. Lo que significa que el mismo comprimido a la misma dosis actúa en distinto grado en personas diferentes, porque esas dos personas no tienen el mismo microbioma intestinal.

Algunos ejemplos clásicos: la eficacia de la digoxina (fármaco cardiológico) se reduce por una cepa concreta de Eggerthella lenta, que la inactiva antes de su absorción. La levodopa (fármaco para el párkinson) es un caso similar: determinadas especies de Helicobacter pylori y de Lactobacillus la metabolizan antes de que pueda llegar al cerebro. La metformina (DM2): parte de su eficacia clínica actúa directamente a través de cambios en el microbioma (véanse los detalles en el capítulo 7). La sulfasalazina (IBD) es un profármaco: la azorreductasa microbiana intestinal la escinde para dar la forma activa 5-ASA, de modo que un microbioma reducido por antibióticos reduce al mismo tiempo la eficacia de la sulfasalazina.

Esta interacción fármaco-microbiota es una de las principales razones por las que el mismo fármaco a la misma dosis puede dar respuestas distintas en la práctica clínica, y por las que incluso un FMT de una composición y una dosis dadas puede provocar respuestas diferentes.

Cómo se combinan los mecanismos: un ejemplo desarrollado

Los cinco mecanismos no actúan de forma aislada. En una sola situación cotidiana —un ciclo de antibióticos— los cinco se resienten a la vez, y eso es precisamente lo que hace que la recuperación tras los antibióticos sea más difícil de lo que parece.

Supongamos que inicia un ciclo de 7 días de amoxicilina por una amigdalitis bacteriana. Esto es lo que ocurre:

1. El antibiótico no solo mata a la diana: su microbioma intestinal sufre una pérdida de diversidad del 20–40 % (mecanismo 1, barrera intestinal).
2. Las especies productoras de SCFA (F. prausnitzii, Roseburia) disminuyen; las células epiteliales del colon pierden la energía del butirato (mecanismo 2).
3. La barrera intestinal se adelgaza y la translocación de LPS aumenta ligeramente (de nuevo el mecanismo 1).
4. El LPS sérico y las señales inflamatorias de origen intestinal hacen que se sienta cansado: un cambio anímico de origen intestinal (mecanismo 3).
5. Su sistema inmunitario se vuelve más sensible durante las semanas siguientes: infecciones secundarias más frecuentes (mecanismo 4).
6. Si al mismo tiempo está tomando otro fármaco (por ejemplo, un anticonceptivo oral), su metabolismo también se altera (mecanismo 5).

Por eso la "recuperación tras los antibióticos" no es algo que se dé por sentado (véase el protocolo detallado en el capítulo 7). Los cinco mecanismos se resienten, y la recuperación completa 4–6 semanas después es la excepción más que la regla: algunas especies siguen ausentes durante meses y, tras un tratamiento antibiótico en la infancia, muchas de ellas durante toda la vida.

Cómo usar este capítulo

El capítulo es mecanicista; las acciones concretas sobre el estilo de vida están en los capítulos 4 a 7. Pero hay tres cosas que ya merece la pena pensar desde ahora:

1. Si el mensaje de los SCFA le ha calado, para usted la ingesta de fibra es el punto de intervención más directo. Aumente su ingesta de fibra en +5 g por semana a partir de la lista de alimentos de VII.3 (Guía de alimentos), que el capítulo 4 desarrolla en detalle.
2. Si le interesa el eje intestino-cerebro (sobre todo si observa en usted oscilaciones del ánimo o síntomas de tipo IBS), asegurar el manejo del estrés y la regularidad del sueño (capítulo 5) puede reportarle un beneficio directo.
3. Si toma medicación por una enfermedad crónica, pregunte a su médico responsable si se conoce algún efecto sobre la microbiota para ese fármaco concreto. El capítulo 7 aborda en detalle las clases más habituales (IBP, AINE, metformina, antipsicóticos, agentes hormonales, quimioterapia).

Qué viene ahora

El capítulo 3 —la novedad central del libro— es el mapa de evidencia, que le indica en qué enfermedades merece la pena volverse hacia la microbiota o modularla (FMT) y qué cabe esperar de forma realista. A partir de ahí el libro se ramifica: los capítulos 4 a 7 abordan el estilo de vida, los capítulos 8 y 9 las distintas etapas de la vida, los capítulos 10 y 11 el diagnóstico y la terapia, y el capítulo 12 le ofrece la guía de acción.

Referencias

[161] Desai MS, Seekatz AM, Koropatkin NM et al. A dietary fiber-deprived gut microbiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility. Cell. 2016. Link

[213] Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012. Link

[229] Maier L, Pruteanu M, Kuhn M et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature. 2018. Link

[612] Earle KA, Billings G, Sigal M et al. Quantitative imaging of gut microbiota spatial organization. Cell Host Microbe. 2015. Link

[613] Smith PM, Howitt MR, Panikov N et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science. 2013. Link

[615] Atarashi K, Tanoue T, Oshima K et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature. 2013. Link

[617] Lindell AE, Zimmermann-Kogadeeva M, Patil KR. Multimodal interactions of drugs, natural compounds and pollutants with the gut microbiota. Nat Rev Microbiol. 2022. Link