II. 3. Hol számít a mikrobióta, és mennyit tudunk biztosan

Ez a fejezet evidencia-térképen rendszerezi a betegségeket aszerint, mennyire bizonyított a mikrobióta szerepe — a kezelésként már bevált esetektől a puszta korrelációig és a hipotézisekig.

A mikrobiotáról/mikrobiomról szóló híradásokban gyakran egy lapon szerepel az, amit klinikailag a mindennapokban már használunk (mint az FMT-t visszatérő C. difficile fertőzésben), és az, amitől reményeink szerint új perspektíva nyílik (mint az autizmus vagy a Parkinson-kór mikrobióta-mediált kezelése). Ennek részben az is oka, hogy az orvostudomány sok esetben eléri a lehetőségei határát és ilyenkor a beteg és az orvos is hajlandó mindent bevetni az állapotváltozás érdekében. Ez a könyv azonban objektíven kívánja bemutatni a tudomány jelenlegi állapotát, így ebben a fejezetben igyekszünk a kettőt szétválasztani.

A célunk nem az, hogy „izgalmas" tényeket biztosítsunk az olvasónak, hanem hogy minden betegségről pontosan tudható legyen: bizonyított-e, hogy a mikrobióta megváltozása okozza vagy tartja fenn az elváltozást, vagy a megváltozott mikrobiális állapot inkább következmény (tünetekkel járó kísérőjelenség), esetleg csak korrelál vele — azaz párhuzamos folyamatokról van szó. Ez a különbség dönti el, érdemes-e ma a mikrobiótád felé fordulnod — és ha igen, mit várhatsz reálisan a kezeléstől.

Evidencia-szintek

Egy betegség adott szintre sorolása nem jelenti azt, hogy a mikrobiota manipuláció hatása jelentéktelen lenne — csak azt mutatja, hogy jelenlegi tudásunk alapján bizonyíthatóan a mikrobióta felé fordulva milyen változás indukálható.

Bizonyított ok-okozati — itt a mikrobióta a kezelés

Ezekben a kórképekben a mikrobióta-irányú beavatkozás (FMT, törzs-specifikus probiotikum) randomizált klinikai vizsgálatokban kimutatott hatékonyságú, és klinikai gyakorlatban használt. Ha valaki ilyet diagnosztizál nálad, a mikrobiom nem ezoterikus extra — hanem a terápia része lehet.

Visszatérő Clostridioides difficile fertőzés

A Clostridioides difficile (régen Clostridium difficile) egy spóraképző baktérium, amely tipikusan antibiotikum-kúra után szaporodik el a vastagbélben, súlyos hasmenést és bélfalgyulladást (colitist) okozva. Az első epizódot általában antibiotikummal (vankomicin, fidaxomicin) kezelik, de a betegek 20–25%-ánál visszatér a fertőzés.

A visszatérő esetekben a fekális mikrobióta-transzplantáció (FMT^[G]) >85–90%-os sikerrátát ér el már az első alkalmazáskor, ami lényegesen magasabb eredményességet mutat a szokásos antibiotikum-stratégiával szemben. [7] Az FMT mechanizmusa egyszerű: az egészséges donor mikrobiota visszafoglalja az ökoszisztémát, és kiszorítja a C. difficile-t. Zárójeles megjegyzés csupán, hogy didaktikai szempontok miatt önmagában kérdéses egy antibiotikum okozta, baktérium-egyensúly eltolódásával járó kórképet antibiotikummal kezelni.

2022–2023 óta két FDA-engedélyezett, mikrobióta-alapú készítmény vált elérhetővé az Egyesült Államokban: a Rebyota (rektálisan beadott szuszpenzió, 2022. november) és a Vowst (orális spóra-kapszula, SER-109, 2023. április). [402] Európában az FMT a visszatérő C. difficile fertőzésben évek óta bevett klinikai gyakorlat, de a kereskedelmi készítmények elérhetősége országonként változik.

Antibiotikum-asszociált hasmenés (AAD)

Az antibiotikum-kúrák 5–35%-a okoz hasmenést — a C. difficile csak ennek súlyos megnyilvánulása, sok eset enyhébb diszbiózis-eredetű. Bizonyos probiotikus^[G] törzsek randomizált vizsgálatokban szignifikánsan csökkentik az AAD kockázatát, teljes helyreállítást azonban nem biztosítanak.

A Saccharomyces boulardii CNCM I-745 és a Lactobacillus rhamnosus GG a két legjobban dokumentált törzs: metaanalízisek mindkettő esetén 40–60%-os relatív kockázatcsökkenést mutatnak. [93]

Pouchitis colitis ulcerosa-beteg ileoanális pouch (IPAA) után

Colitis ulcerosa-betegeknél, akiknek vastagbél-eltávolítás és ileoanális pouch-kialakítás történt, a pouch gyulladása (pouchitis) gyakori — a betegek ~50%-át érinti az első 10 évben. A VSL#3 (jelenleg De Simone-formula néven is forgalmazott) magas dózisú, multi-strain probiotikum-keverék — randomizált vizsgálatokban szignifikánsan csökkenti a pouchitis-fellángolásokat és fenntartja a remissziót. [504]

Csecsemőkori nekrotizáló enterocolitis (NEC) prevenció

A koraszülöttek életveszélyes bélbetegsége. Több mint 60 RCT és nagyméretű kohorsz mutatja, hogy a probiotikum-szupplementáció (kombinált Bifidobacterium + Lactobacillus törzsek) csökkenti a NEC-előfordulást és a halálozást. [505] Ez az evidencia a leghatározottabbak között van bármely probiotikum-indikációban — bár a magyar nemzeti irányelv és a kórházi protokollok eltérőek.

Erős asszociáció + mechanizmus — a mikrobióta egyértelműen szerepel, de kezelése önmagában nem elég

Itt a mikrobiota-eltérés konzisztens és a mechanisztikus szerep tudományosan meggyőző. A betegség kezelése ugyanakkor jelenleg nem a mikrobióta manipulációján keresztül történik — az életmód és a hagyományos terápia mellett a mikrobiota-modulálás egy egyre erősödő kiegészítő eszköz.

Gyulladásos bélbetegségek (IBD): Crohn-betegség és colitis ulcerosa

Mind a Crohn-betegség, mind a colitis ulcerosa^[G] esetében a betegek bélmikrobiomja eltér az egészségesekétől: csökkent diverzitás, csökkent gyulladáscsökkentő baktériumok (pl. Faecalibacterium prausnitzii^[G]), megnövekedett gyulladáskeltő fajok (Enterobacteriaceae, AIEC E. coli), valamint megváltozott mikrobiális anyagcsere-profil. [506] A mikrobiom-eltérés nem csak következmény: ikrekkel végzett vizsgálatok mutatják, hogy a tünetmentes ikrek mikrobiomja már eltér, mielőtt a betegség kialakul a másik testvérnél.

A klinikai kép azonban árnyaltabb az FMT-hez képest. Colitis ulcerosa-ban négy nagy RCT mutatott szignifikáns előnyt FMT-vel a placeboval szemben — de a hatás kisebb (NNT ≈ 5–8), és a remisszió nem mindig tartós. [507] Crohn-betegségben az FMT jelenleg kísérleti beavatkozásnak minősül.

Irritábilis bél szindróma (IBS)

Az IBS^[G] nem egyetlen betegség, hanem egy tünetcsoport meghatározása, amely D (hasmenés-domináns), C (székrekedés-domináns) és M (kevert) altípusokkal bír. A mikrobiom-szerep szubtípusonként eltér: IBS-D-ben gyakori a SIBO (vékonybél bakteriális overgrowth), IBS-C-ben pedig a metán-termelő archaeák túlsúlya.

Probiotikum-vizsgálatok IBS-ben vegyesek, de a szubtípus- és törzs-specifikus választás javítja az eredményességet. IBS-D-re a Bifidobacterium infantis 35624 randomizált vizsgálatokban szignifikáns javulást mutatott; puffadás-dominálta képnél a Lactobacillus plantarum 299v dokumentált. A másik karunk az étrend: az alacsony-FODMAP-diéta dietetikus felügyelete mellett evidencia-alapú — a reintrodukciós fázis különösen fontos, mert a tartós szigorú elimináció maga is mikrobiális diverzitás-vesztést okoz.

Coeliákia

A glutén-mediált autoimmun bélbetegség mikrobiota-lenyomata megmarad gluténmentes diéta mellett is — vagyis a mikrobióta-eltérés nem pusztán az aktív gyulladás következménye. [510] Klinikai jelentőség: egyes coeliákia-betegeknél a tünetek a gluténmentesség ellenére fennmaradnak („refrakter coeliákia"), és itt vizsgálják a mikrobiota-modulálás szerepét.

Colorectalis carcinoma (CRC)

Két mikrobiális szereplő különösen meggyőző. A Fusobacterium nucleatum^[G] — normál körülmények között szájüregi baktérium — a vastagbél tumorszövetében dúsul fel, ahol gyulladást serkent és segít a daganatnak elkerülni az immunrendszer figyelmét. Az enterotoxigén Bacteroides fragilis (ETBF) más mechanizmussal hat: a fragilizin (BFT, B. fragilis-toxin) közvetlenül DNS-károsodást okoz a bélhámsejtekben. Mindkét baktérium szerepe mechanisztikusan részletesen feltárt humán és állatmodellben. [511]

A klinikai következmény kettős: egyrészt a mikrobiota-lenyomat alapú szűrés (széklet-DNS teszt + 16S panel) ígéretes, de még nem rutin. Másrészt a prevenció felé a leghasználhatóbb karok továbbra is a rost-bevitel és a feldolgozott hús korlátozása — vagyis a 4. fejezet életmód karjai a klasszikus orvosi szűréssel együtt.

Onkológiai immunterápia válasz

A checkpoint-inhibitor (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) terápiák hatékonyságát egyértelműen befolyásolja a beteg bélmikrobiotája: az Akkermansia muciniphila^[G], a Faecalibacterium prausnitzii és bizonyos Bifidobacterium fajok nagyobb aránya magasabb válaszrátával jár. [234] Ez a felfedezés melanóma, NSCLC és vesedaganat terén már a klinikai onkológiai gondolkodás része.

Két RCT (Davar 2021, Baruch 2021 Science) FMT-vel sikeresen visszanyerte a checkpoint-rezisztens melanómás betegek válaszadó-státuszát — vagyis a mikrobiota-modulálás itt nem csak prognosztikus, hanem terápiásan is befolyásolható tényező. [513]

Asszociáció, kauzalitás nyitott — vagy ok, vagy következmény, vagy közös harmadik faktor

Itt is konzisztens humán kohorszadatok mutatják, hogy a mikrobiota-összetétel a betegekben eltér az egészségesektől. A kauzalitás iránya azonban tisztázatlan, és a mikrobióta-alapú beavatkozások humán vizsgálatai vegyes eredményt adnak. A kép arra utal: a mikrobióta fontos tényező, de a kórkép kialakulásában a környezeti tényezők (exposzóm) is biztosan szerepet játszanak.

Elhízás, metabolikus szindróma, 2-es típusú cukorbetegség

Az „elhízott vs. sovány mikrobióta" paradigma (magas Firmicutes/Bacteroidetes arány = elhízás) a korai kohorsz-tanulmányok alapján vonzó volt — de később több vizsgálatban sem sikerült reprodukálni. [514] A jelenlegi konszenzus: a mikrobiota-összetétel az elhízás és az életmód (étrend, mozgás) közvetítője, nem önálló oka.

Humán FMT-vizsgálatok inzulinérzékenységre vegyesek: Vrieze et al. 2012 sovány donortól származó FMT-vel javította a metabolikus szindrómában szenvedő férfiak inzulinérzékenységét — de a hatás nem volt tartós és a független intézmények által megismételt kísérlet gyengébb eredményt hozott. [515] T2DM-ben a metformin-mediált mikrobiota-eltérés (lásd 7. fejezet) inkább a gyógyszer mellékhatásának egy része, mint a betegség oki tényezője.

NAFLD / MASLD (nem alkoholos zsírmáj)

A bél-máj tengely működése jól dokumentált: az LPS^[G] (endotoxin) bélbarrier-szivárgással bekerül a portális keringésbe és Kupffer-sejteket aktivál. Több tanulmány mutatja a mikrobiota eltolódását NAFLD-ben — de a leghatékonyabb beavatkozásnak jelenleg az életmód-jellegűek (testsúlycsökkentés, rost-növelés) tekinthetőek. [516]

Allergia, atópiás dermatitis, asztma

A „higiéniás hipotézis" árnyaltabb változata, a biodiverzitás hipotézis azt mondja, hogy a csecsemőkori környezeti és bél-mikrobiális diverzitás csökkenése hozzájárul a Th2-mediált immunreakciók előretöréséhez. [517] Csecsemőkori antibiotikum-expozíció (különösen 0–24 hónap között) és császármetszéssel született gyerekek emelkedett allergia-/asztma-kockázata konzisztens evidencia.

Probiotikum-prevenciós vizsgálatok atópiás dermatitisre vegyesek; bizonyos magas-kockázatú esetekben (terhesség alatt és csecsemőknek) egyes szakmai testületek mérlegelhetőnek tartják, de általános prevencióként az evidencia nem elég erős a rutinszerű ajánláshoz.

Akne, rosacea

A bőr-mikrobiota (különösen a Cutibacterium acnes törzs-diverzitása) és a bél-mikrobiota szerepe aknében aktívan kutatott, de jelenleg a hagyományos dermatológiai terápiák (lokális retinoidok, izotretinoin) dominálnak. A rosacea és a SIBO közötti kapcsolat érdekes — kis terjedelmű vizsgálatok a SIBO-eradikáció rosacea-javulását is mutatták. [518]

Hipotézis-szintű — érdekes, de még nem szabad terápiásan ígérni

Itt egyedi tanulmányok, állatmodellek és kis humán RCT-k mutatnak kapcsolatot. A mikrobióta-irányú terápia kísérleti. Ma az autizmus, a Parkinson-kór vagy a depresszió mikrobiota-alapú terápiája kizárólag olyan esetben támasztható alá, ha a rendelkezésre álló protokollok a további állapotromlást nem képesek megállítani vagy a beteg életminősége gyors ütemben romlik. Ezen kórképek esetében nincsenek meggyőző humán vizsgálatok.

Autizmus spektrum zavar (ASD)

Kang et al. 2017 és 2019 — Arizonai csoport mikrobióta-transzfer terápiával (MTT^[G]) javulást figyelt meg 18 ASD-s gyermek GI-tüneteiben és viselkedési skáláin, 2 év követés után is. [519] Ez a vizsgálat nem placebokontrollált és kis mintaszámú, ezért nem áll a kauzalitás biztos talaján — de figyelemreméltó, és nagyobb, randomizált vizsgálatok is folyamatban vannak. Gyermekek esetén a terápia akkor tűnik ígéretesnek, ha az anamnézisben koraszülés/császármetszés, korai (0-24 hónap) illetve anyai AB terápia szerepel és a beteg dokumentált gasztroenterális tünetektől szenved. Ezen esetekben hosszantartó FMT terápiát követően bizonyos viselkedési skálákon javulást figyeltek meg. Nincs ugyanakkor validált biomarker, validált betegkiválasztási stratégia, és reprodukált RCT-evidencia sem.

Parkinson-kór

A komoly viták kereszttüzében álló Braak-hipotézis szerint a Parkinson-kór alfa-szinuklein-aggregátumai a bélben kezdődnek és a vagus^[G]-idegen keresztül érik el az agyat. Mikrobiota-eltérések Parkinson-betegeknél konzisztensek (csökkent Prevotella, megnövekedett Enterobacteriaceae). [520] FMT-vizsgálatok jelenleg I. fázisú szinten vannak — terápiáról még nem beszélhetünk.

Depresszió és szorongás (pszichobiotikumok)

Egyes probiotikus törzsekkel végzett kis RCT-k (Lactobacillus helveticus R0052, Bifidobacterium longum R0175) mutattak szignifikáns hangulati hatást — de a metaanalízisek eredménye heterogén és a hatás kicsi. [521] A bél-agy mechanizmusok (vagus, triptofán^[G]-metabolizmus, SCFA-receptorok) logikusnak tűnnek. Az FMT kezelés nem helyettesíti a klinikai depresszió-kezelését.

Alzheimer-kór

A Porphyromonas gingivalist (egy szájüregi patogén) Alzheimer-betegek agyában detektálták, mely felveti az „orális mikrobióta → agy" útvonalat. [522] Korai hipotézis, terápiás transzláció előtt.

Reumás artritis, lupus, sclerosis multiplex

Több autoimmun betegségben mikrobiota-eltéréseket azonosítottak. A Prevotella copri megnövekedett aránya újonnan aktiválódott reumás artritis-ben az egyik legfontosabb lelet (Scher et al. 2013). [523] A mikrobiota terápia ezekben minden esetben kísérleti.

Külön kategória — a mikrobióta változása egyértelműen következmény

Ezekben az állapotokban a mikrobiota változása nem oki tényező, hanem a betegség, gyógyszer vagy szervi funkciózavar eredménye. A modulálás itt nem az alapbetegséget gyógyítja — de a következményeit (toxin-akkumuláció, gyulladás-mediátorok) befolyásolhatja, a tüneteket enyhítheti, és ez klinikailag releváns.

Krónikus vesebetegség (CKD)

Az uremiás toxinok (TMAO, indoxil-szulfát, p-krezil-szulfát) nem közvetlenül a vesében képződnek — ezek bél-mikrobiális eredetűek, és a vese-elégtelenség progresszióját gyorsítják. [524] Prebiotikum- és probiotikum-vizsgálatok CKD-ben az uremiás terhelést csökkenthetik (rost-növelés a TMAO-prekurzorok metabolizmusát befolyásolja), de a vesefunkciót önmagukban nem állítják helyre. Klinikailag a táplálkozási konzultáció (nefrológiai dietetikus) marad az elsődleges kar.

Krónikus szívelégtelenség

A bélbarrier-szivárgás, az LPS-transzlokáció és a Kupffer-sejt-aktiváció a szívelégtelenség kachexiájához és gyulladásos hátteréhez járul hozzá. [525] Az FMT itt is kiegészítő beavatkozás — a fő terápia (ACE-gátló, béta-blokkoló, diuretikum) változatlan prioritást élvez.

COPD

A bél-tüdő tengely az utóbbi évek kutatási területe. COPD-betegekben a bélmikrobióta eltérése konzisztens, de a kauzalitás iránya itt is a tüdő → bél (szisztémás gyulladás → diszbiózis), nem fordítva. [526]

Mit tehetsz holnap?

A profilodtól függ, milyen lépést érdemes elsőként megtenned. Az alábbi négy út a leggyakoribb:

1. Diagnózisom van (IBD, IBS, T2DM, CRC-rizikó stb.): olvasd el a saját betegségcsoportod fenti szakaszát, majd a 7. fejezetet (gyógyszer-mikrobiota interakciók), a 11. fejezetet (terápiás eszköztár), és a VII.5 (Mikor fordulj orvoshoz) fejezetet.
2. Tünetekkel élek (puffadás, hasmenés-székrekedés, IBS-szerű): kezdd a 3. fejezet IBS-szakaszával, majd a 4. fejezetet (FODMAP, rost), és mérlegeld a 10. fejezetben leírt diagnosztikai lépéseket (kalprotektin, SIBO-légzésteszt).
3. Antibiotikum-kúra után vagyok: ugorj a 7. fejezetre (regenerációs protokoll) és olvasd el a 11. fejezetet (probiotikum-tábla AAD-re).
4. Egészséges vagyok, optimalizálni akarok: a 4. és 5. fejezet ad konkrét javaslatokat. A jelen fejezetet pedig referenciaként tartsd szem előtt — ha egyszer megjelenik egy új tünet vagy diagnózis a környezetedben, tudni fogod, hol nézd meg az evidencia-szintet.

Mi következik

A következő rész (4–7. fejezet) az életmód-modulátorokkal foglalkozik: táplálkozás, alvás-mozgás-stressz, környezet és gyógyszerek. Minden fejezet visszahivatkozik a fenti táblára: ha tudod, hol állsz az evidencia-térképen, könnyebben megérted, melyik életmód módosítástól mit várhatsz reálisan — és melyik az, amit egy adott betegségben még a kezelőorvosoddal is érdemes előtte átbeszélni.

Hivatkozások

[7] van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med. 2013. Link

Nyílt elrendezésű randomizált vizsgálat visszatérő C. difficile-fertőzésben, amely duodenális donor-széklet infúziót (rövid vankomicin + bélmosás után) hasonlított össze 14 napos standard vankomicinnel, bélmosással vagy anélkül. Az elsődleges végpont a 10. hétre elért hasmenés-megszűnés volt visszaesés nélkül. A vizsgálatot köztes elemzésnél leállították: az FMT-karon 16 betegből 13 (81\%) érte el a megoldást egyetlen infúzió után, lényegesen meghaladva mindkét vankomicin-kart. A vizsgálat megalapozza az FMT antibiotikum-monoterápiával szembeni fölényét visszatérő CDI-ben, és mérföldkő-bizonyítékot szolgáltat a klinikai bevezetéshez.

[93] Goldenberg JZ, Yap C, Lytvyn L et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2017. Link

Szisztematikus áttekintés az antibiotikumot kapó felnőtteknél a Clostridium difficile-asszociált hasmenés elsődleges megelőzésére alkalmazott probiotikumokról. Az áttekintés értékeli a hatékonyságot és biztonságosságot azzal a háttérrel, hogy az irányelvek a magas színvonalú probiotikus bizonyítékok ellenére nem javasolják a probiotikus profilaxist. A szintézis támogatja a probiotikus profilaxist mint hatékony és biztonságos beavatkozást megfelelően kiválasztott, antibiotikumon lévő, kórházi felnőtteknél.

[172] Halmos EP, Power VA, Shepherd SJ, Gibson PR, Muir JG. A diet low in FODMAPs reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2014. Link

Randomizált, egyszeresen vak, keresztezett vizsgálat 30 IBS-betegen és 8 kontrollon összehasonlított egy alacsony FODMAP-tartalmú étrendet (<0,5 g/étkezés) egy tipikus ausztrál étrenddel 21-21 napon át (>=21 napos kimosási idővel). Csaknem minden ételt biztosítottak. Az alacsony FODMAP-os kar szignifikánsan nagyobb IBS-tünetcsökkenést eredményezett 0-100 mm-es vizuális analóg skálán mérve, alátámasztva az alacsony FODMAP étrendet mint a tünetkontroll hatékony beavatkozását IBS-ben a standard nyugati étrendhez képest.

[234] Routy B, Le Chatelier E, Derosa L et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018. Link

A transzlációs vizsgálat azt mutatta ki, hogy a PD-1/PD-L1 immun-ellenőrzőpont-gátlókkal (ICI) szembeni primer rezisztencia előrehaladott daganatokban kóros bélmikrobiom-összetételhez köthető, és az antibiotikumok csökkentik az ICI klinikai előnyét. Az ICI-respondereitől származó FMT germ-free vagy antibiotikummal kezelt egerekben helyreállította a PD-1-blokád hatékonyságát; a nem reagálóké nem. A széklet-metagenomika az ICI-választ Akkermansia muciniphila feldúsulással hozta összefüggésbe. Orális A. muciniphila a nem reagálók FMT-je után IL-12-függő CCR9+CXCR3+CD4+ T-sejt-toborzással helyreállította a PD-1 hatékonyságát. A mikrobiom-moduláció adjuváns onkoimmunterápiás célpont.

[402] Feuerstadt P, Louie TJ, Lashner B et al. SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection. New England Journal of Medicine. 2022. Link

Ez a 3. fázisú randomizált klinikai vizsgálat (ECOSPOR III) az SER-109-et — tisztított Firmicutes-spórákból álló orális mikrobiom-terápiát — tesztelte legalább 3 CDI-epizódot (a kvalifikáló epizódot is beleértve) átélt felnőttekben. Standard antibiotikum-kezelés után a betegek SER-109-et vagy placebót kaptak (napi 4 kapszula 3 napon át). Belépéskor toxin-tesztelés kellett, és kor, valamint antibiotikum szerint rétegeztek. A primer hatékonysági végpont a 8 hetes CDI-relapszus csökkent kockázata volt. Az SER-109 szignifikáns előnyt mutatott placebóval szemben a tartós klinikai válasz tekintetében. Az elemzések dokumentálták a mikrobiom-beültetést és a spórás formulációval összhangban álló mikrobiális metabolit-eltolódásokat. A vizsgálat alátámasztotta az SER-109 (Vowst) FDA-engedélyét mint az első orális mikrobiom-terápia rekurrens CDI-re.

[504] Gionchetti P, Rizzello F, Helwig U et al. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2003. Link

Gionchetti és munkatársai 2003-as Gastroenterology-cikke mérföldkő kettős-vak, placebokontrollált vizsgálat a VSL#3 probiotikum pouchitis-prevencióra colitis ulcerosa után végzett ileal pouch-anal anastomosis (IPAA) műtétben. 40 IPAA utáni CU-s beteget randomizáltak VSL#3-ra (négy Lactobacillus-, három Bifidobacterium- és Streptococcus thermophilus-törzset tartalmazó keverék) vagy placebóra egy évre. Pouchitis a VSL#3-csoport 10%-ánál, a placebóé 40%-ánál (p<0,05) jelentkezett. Az életminőség szignifikánsan jobb volt a probiotikum-csoportban. A vizsgálat A-szintű bizonyítékként pozicionálta a VSL#3-at pouchitis-megelőzésre az ECCO- és AGA-irányelvekben. A probiotikum klinikai hatékonyság alapreferenciája IBD-szövődményekben.

[505] Bin-Nun A, Bromiker R, Wilschanski M et al. Oral probiotics prevent necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates. J Pediatr. 2005. Link

≤1500 g súlyú újszülötteket randomizáltak vagy napi probiotikus táplálék-kiegészítésre (Bifidobacterium infantis, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium bifidus; 10^9 CFU/nap), vagy nem kaptak kiegészítést. A születési súly, gesztációs kor és teljes táplálás eléréséig eltelt idő nem különbözött a 72 vizsgálati és 73 kontroll-újszülött között. A nekrotizáló enterocolitis (NEC) gyakorisága szignifikánsan csökkent a probiotikus csoportban (4% vs. 16,4%; p=0,03), és a Bell-kritériumok szerinti súlyosság alacsonyabb volt (2,3 ± 0,5 vs. 1,3 ± 0,5; p=0,005). A profilaktikus probiotikum csökkenti a NEC előfordulását és súlyosságát nagyon kis súlyú újszülötteknél.

[506] Sokol H, Pigneur B, Watterlot L et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc Natl Acad Sci USA. 2008. Link

A nyálkahártya-asszociált mikrobiótát Crohn-betegek (CD) műtéti reszekciója alatt és 6 hónappal később FISH-sel profilozták. A Faecalibacterium prausnitzii — a Firmicutes egyik fő tagja — csökkenése magasabb posztoperatív ileális CD-recidíva-rizikóval társult; a reszekált ileum-nyálkahártya alacsonyabb F. prausnitzii-szintje 6 hónapos endoszkópos recidívával is korrelált. In vitro és in vivo (TNBS-indukálta colitis) kísérletek bizonyították a F. prausnitzii gyulladáscsökkentő hatását. A faj potenciális biomarker a posztoperatív recidíva-rizikóra és terápiás jelölt CD-ben.

[507] Costello SP, Hughes PA, Waters O et al. Effect of fecal microbiota transplantation on 8-week remission in patients with ulcerative colitis: a randomized clinical trial. JAMA. 2019. Link

Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak vizsgálat három ausztrál centrumban 73 enyhe-mérsékelt aktivitású colitis ulcerosás felnőttet vont be. A betegek anaerob körülmények között elkészített, kevert donortól származó FMT-t (n=38) vagy autológ FMT-t (n=35) kaptak kolonoszkópián keresztül, majd két beöntést kaptak 7 nap alatt, 12 hónapos utánkövetéssel. Az anaerob széklet-feldolgozás célja a mikrobiális életképesség növelése volt, lehetővé téve hatékonyság elérését rövidebb, kevésbé intenzív FMT-vel. A vizsgálat alátámasztja az anaerob, rövid időtartamú FMT alkalmazását indukciós terápiaként aktív colitis ulcerosában.

[508] Camilleri, M. Diagnosis and treatment of irritable bowel syndrome: a review. JAMA. 2021. Link

Az irritábilis bél szindróma (IBS) az USA-ban a lakosság 7–16%-át érinti, leggyakrabban nőket és fiatalokat, és éves közvetlen költsége meghaladja az 1 milliárd USD-t. A diagnózis hagyományosan tünet-alapú. A konszenzusos tünet-alapú kritériumok validációja az alapvető tünetek (hasi fájdalom, székelési zavar, puffadás) egyszerűbb azonosítását és a riasztó tünetek (akaratlan súlyvesztés, rektális vérzés, közelmúltbeli székelési változás) kizárását támogatja. A diagnosztikai pontosságot javítja a részletes anamnézis, fizikális vizsgálat (digitális rektális vizsgálattal) és alap szűrővizsgálatok (hemoglobin, CRP) szervi betegség kizárására.

[510] Verdu EF, Galipeau HJ, Jabri B. Novel players in coeliac disease pathogenesis: role of the gut microbiota. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015. Link

Több vizsgálat is jelzi, hogy a bélmikrobióta összetétele és funkciója megváltozik coeliakiában — ezek a változások a betegség kialakulása előtt vagy gluténmentes diéta alatt is fennmaradhatnak. A mikrobióta elősegítheti vagy enyhítheti a coeliakia-asszociált immunopatológiát. Az áttekintés összefoglalja a gazda-genetika, környezeti tényezők és bélmikrobióta szerepét a betegség patogenezisében, és hangsúlyozza az állatmodellek (gnotobiotikus technológia) és hosszú távú klinikai vizsgálatok jelentőségét az ok-okozati összefüggések tisztázásában, valamint a mikrobióta-moduláció mint terápiás vagy preventív stratégia értékelésében.

[511] Kostic AD, Chun E, Robertson L et al. Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment. Cell Host Microbe. 2013. Link

Fusobacterium spp.-t humán kolon-adenomákban a környező szövethez képest dúsabban találtak, valamint kolorektális adenomás és karcinómás betegek székletében az egészségesekhez képest. ApcMin/+ egérmodellben a F. nucleatum növelte a tumorok számát és szelektíven toborzott tumor-infiltráló mieloid sejteket, elősegítve a tumorprogressziót. A F. nucleatum-mal kitett egerek tumorai gyulladásos génmintázatot mutattak, amely a humán Fusobacterium-pozitív kolorektális karcinómákkal megegyező. Más kolorektális rákhoz társított baktériumokkal ellentétben a F. nucleatum nem súlyosbította a colitist vagy a gyulladás-asszociált karcinogenezist, ami önálló, mieloid-meghajtotta mechanizmust jelez.

[513] Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021. Link

Egy klinikai vizsgálatban PD-1-refrakter melanomás betegeknél a reagáló-donor-eredetű FMT-t anti-PD-1-gyel kombinálták. A kombináció jól tolerált volt, 15 betegből 6-nak klinikai választ adott, és gyors, tartós mikrobiom-perturbációt indukált. A reagálóknál nőtt az anti-PD-1-választal korábban összefüggésbe hozott taxonok abundanciája, a CD8+ T-sejt-aktiváció és csökkent az IL-8-termelő mieloid sejtek aránya. Önálló proteomikai és metabolomikai mintázatok, valamint transzkingdom hálózati elemzések megerősítették, hogy a bélmikrobiom szabályozza ezeket az immunváltozásokat. Az FMT képes leküzdeni a PD-1-blokád-rezisztenciát melanomában.

[514] Walters WA, Xu Z, Knight R. Meta-analyses of human gut microbes associated with obesity and IBD. FEBS Lett. 2014. Link

Több kohorszt közös bioinformatikai pipeline-on át újra elemezve azonos IBD-mikrobióta-mintázat azonosítható, amely magas pontossággal osztályozza az IBD- és nem-IBD-egyéneket. Ezzel szemben az elhízás-jellegű minták nem voltak konzisztensek a vizsgálatok között, még harmonizált elemzéssel sem, bár az egyének sovány vs. elhízott osztályozása szignifikáns pontosságot ért el az egyes kohorszokon belül — összhangban a kísérleti fenotípus-átvitellel. Az eredmények szerint a kisebb effekt-méretű mikroba-állapot korrelációk (elhízás) más kohorsz- és elemzési stratégiát igényelnek, mint a nagyobbak (IBD).

[515] Vrieze A, Van Nood E, Holleman F et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology. 2012. Link

Metabolikus szindrómás férfi recipienseket randomizáltak vékonybélbe végzett allogén (sovány donor) vagy autológ bélmikrobióta-infúzióra. Hat héttel a sovány donor infúzió után az inzulin-szenzitivitás nőtt (medián glükóz-eltűnési ráta: 26,2 → 45,3 μmol/kg/perc; p<0,05), és párhuzamosan emelkedett a butirát-termelő bélmikrobiota. A proof-of-concept vizsgálat alátámasztja a bélmikrobióta mint inzulin-szenzitivitást javító terápiás ágens fejlesztését.

[516] Aron-Wisnewsky J, Vigliotti C, Witjes J et al. Gut microbiota and human NAFLD: disentangling microbial signatures from metabolic disorders. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020. Link

A bélmikrobióta-diszbiózis ismételten leírást nyer elhízásban és 2-es típusú diabéteszben, amelyek szorosan társulnak az alkoholmentes zsírmáj-betegséggel (NAFLD). Állatkísérletek alapján a bélmikrobiótának potenciális okozati szerepe van a NAFLD-ben. A humán vizsgálatok elkezdték azonosítani azokat a mikrobiom-mintázatokat, amelyek megkülönböztetik az egészséges egyéneket NAFLD-, NASH- vagy cirrózisos betegektől, de a metabolikus zavaró tényezőket nem mindig veszik figyelembe. A heterogén léziók, demográfiai változékonyság és eltérő szekvenálási/diagnosztikai módszerek magyarázhatják az eltérő eredményeket, ami standardizált, jól kontrollált jövőbeli vizsgálatokat tesz szükségessé.

[517] Stiemsma LT, Reynolds LA, Turvey SE, Finlay BB. The hygiene hypothesis: current perspectives and future therapies. ImmunoTargets Ther. 2015. Link

A fejlett országokban az atópiás és immun-diszregulációs betegségek az 1980-as évek óta folyamatosan gyakoribbá váltak, párhuzamosan a fertőző betegségek csökkenésével. Az eredeti „higiénia-hipotézist" (Strachan 1989) az elmúlt évtizedben „mikroflóra-" és „régi barátok-" hipotézisekké bővítették, amelyek a kommenzális mikrobiótát és parazita helminteket a normál immunfejlődéssel kapcsolják össze. A jelenlegi bizonyítékok alátámasztják, hogy a bélmikrobióta manipulálása atópiás betegség, IBD és 1-es típusú diabétesz kezelésére vagy megelőzésére alkalmas, és kiemelik az emberi immunrendszer és a mikrobiális/parazita partnerek koevolúcióját.

[518] Parodi A, Paolino S, Greco A et al. Small intestinal bacterial overgrowth in rosacea: clinical effectiveness of its eradication. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. Link

113 egymást követő rosaceás ambuláns betegen (31 férfi / 82 nő; átlagéletkor 52 ± 15 év) és 60 nemben és életkorban illesztett egészséges kontrollon laktulóz- és glükóz-kilégzési teszttel vizsgálták a vékonybél-baktérium-túlnövekedést (SIBO). A SIBO-pozitív betegeket randomizálták rifaximin 1200 mg/nap 10 napig vagy placebo karra; egy SIBO-negatív alcsoport is kapott rifaximint. Az eradikációt 1 hónappal a kezelés után értékelték. A vizsgálat alátámasztja a SIBO és rosacea klinikailag releváns társulását, valamint a rifaximin-eradikáció hatékonyságát a rosacea tüneteinek javításában.

[519] Kang DW, Adams JB, Coleman DM et al. Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism symptoms and gut microbiota. Sci Rep. 2019. Link

Egy 18 résztvevős Microbiota Transfer Therapy (MTT) — antibiotikum, bélmosás, gyomorsav-szuppresszor és FMT kombinációja — 2 éves nyílt utánkövetése autizmus spektrum zavaros (ASD) gyermekeknél. A gasztrointesztinális javulás nagy része fennmaradt, és az autizmushoz társuló tünetek a kezelés után tovább javultak. A kulcs mikrobióta-változások (szignifikánsan emelkedett baktérium-diverzitás, valamint magasabb Bifidobacterium- és Prevotella-arány) az utánkövetésig megmaradtak. Az eredmények alátámasztják az FMT-alapú MTT tartós biztonságosságát és előnyeit ASD-ben.

[520] Sampson TR, Debelius JW, Thron T et al. Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson's disease. Cell. 2016. Link

α-szinuklein-túltermelő Parkinson-egérmodellben a bélmikrobióta szükséges volt a motoros tünetek, mikroglia-aktiváció és α-szinuklein-patológia kialakulásához. Az antibiotikum-kezelés enyhítette, a mikrobiális re-kolonizáció pedig elősegítette a patofiziológiát felnőtt állatokban — vagyis a posztnatális bél-agy jelátvitel modulálja a betegséget. Specifikus mikrobiális metabolitok orális adása csíramentes egereknek neuroinflammációt és motoros tüneteket indukált. Az eredmények funkcionális kapcsolatot teremtenek a bélbaktériumok és szinukleinopátiák között, és a mikrobiota-célzott beavatkozást terápiás stratégiaként javasolják Parkinson-kórban.

[521] Liu RT, Walsh RFL, Sheehan AE. Prebiotics and probiotics for depression and anxiety: a systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. Neurosci Biobehav Rev. 2019. Link

34 kontrollált klinikai vizsgálat random-effekt meta-analízise értékelte a pre- és probiotikumok hatását a depresszióra és szorongásra. A prebiotikumok nem különböztek a placebótól depresszió (d=-0,08; p=0,51) vagy szorongás (d=0,12; p=0,11) terén. A probiotikumok kicsi, de szignifikáns hatást mutattak depresszióban (d=-0,24; p<0,01) és szorongásban (d=-0,10; p=0,03). A mintatípus moderálta a probiotikus depresszió-hatást: klinikai/orvosi mintákban nagyobb (d=-0,45; p<0,001), mint közösségi mintákban; pszichiátriai mintákra korlátozott előzetes elemzés közepes-erős hatást adott (d=-0,73; p<0,001).

[522] Dominy SS, Lynch C, Ermini F et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer's disease brains: evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci Adv. 2019. Link

A Porphyromonas gingivalis — krónikus parodontitis kulcs-patogénje — és toxikus gingipain-proteázai Alzheimer-kóros (AD) agyban kimutathatók, a gingipain-szint tau- és ubikvitin-patológiával korrelál. Orális P. gingivalis-fertőzés egerekben kolonizálta az agyat és növelte az Aβ1-42 termelést. A gingipainek in vitro és in vivo neurotoxikusak, károsítják a taut. Kismolekulájú gingipain-inhibitorok csökkentették az agyi P. gingivalis-terhelést, gátolták az Aβ1-42 termelést, mérsékelték a neuroinflammációt és megmentették a hippocampális neuronokat — alátámasztva a gingipain-gátlást mint terápiás stratégiát AD-ben.

[523] Scher JU, Sczesnak A, Longman RS et al. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. eLife. 2013. Link

A rheumatoid arthritis (RA) szisztémás autoimmun betegség, amelyet genetikai és környezeti tényezők hajtanak. A szerzők 16S-szekvenálást végeztek 114 székletmintán (RA-betegek és kontrollok), kiegészítve 44 mintán shotgun szekvenálással. A Prevotella copri erős korrelációt mutatott az új-onsetű, kezeletlen RA-val (NORA); a növekvő Prevotella-abundancia csökkent Bacteroides-szel és néhány előnyösnek tartott mikroba elvesztésével társult. Egyedi Prevotella-gének is korreláltak a betegséggel. Az eredmények a P. copri terjeszkedését köthetik a korai RA patogeneziséhez, és mikrobiota-alapú biomarkereket és terápiás célpontokat sejtetnek.

[524] Vaziri ND, Yuan J, Khazaeli M et al. Disintegration of colonic epithelial tight junction in uremia. Am J Nephrol. 2013. Link

Patkány CKD-modellben (0,7% adenin-tartalmú táp 2 hétig) szájon át adagolt aktív szén-készítményt (AST-120; 4 g/kg/nap 2 hétig) teszteltek azon hipotézis alapján, hogy az ureát és ureából származó ammóniát adszorbeálja, és így mérsékli a CKD-indukálta bélepitél-barrier-károsodást és szisztémás gyulladást. A CKD rontja a bélbarrier-funkciót, ami toxikus termékek szisztémás bejutását teszi lehetővé. A vizsgálat alátámasztja az AST-120 alkalmazását a tight junction-ok megőrzésére és a szisztémás gyulladás csökkentésére CKD-ben, a bél kémiai környezetének módosításával.

[525] Pasini E, Aquilani R, Testa C et al. Pathogenic gut flora in patients with chronic heart failure. JACC Heart Fail. 2016. Link

60 stabil, jó tápláltsági állapotú krónikus szívelégtelen (CHF) betegnél (NYHA I–II n=30; NYHA III–IV n=30) és 20 illesztett egészséges kontrollon székletbaktérium- és gombatenyésztést (Candida), bélpermeabilitást (cellobióz-cukor teszt), echokardiográfiás jobb pitvari nyomást (RAP) és CRP-szintet mértek. A vizsgálat összefüggést mutat a patogén bélflóra és a bélpermeabilitás, a betegség súlyossága, vénás vérpangás és gyulladás között CHF-ben, alátámasztva, hogy a bélflóra-transzlokáció hozzájárul a szisztémás gyulladáshoz CHF-ben.

[526] Anand S, Mande SS. Diet, microbiota and gut-lung connection. Front Microbiol. 2018. Link

A bélmikrobióta befolyásolja a metabolikus és immun-homeosztázist. Az étrend a mikrobióta-összetétel és a termelt metabolitok kulcsmeghatározója; ezek modulálják a gasztrointesztinális immunitást és hatnak távoli szervekre, mint a tüdő és az agy. A bélbaktériumok mikroaspirációja és a szenzitizált immunsejtek nyirok-/vér-úti vándorlása szintén alakíthatja a szervspecifikus immunválaszt. A diszbiózis szerepet játszik tüdőbetegségekben — allergia, asztma, cisztás fibrózis — alátámasztva a bél-tüdő tengelyt mint terápiás célpontot légúti betegségekben.