VII. 2. Referencias

La bibliografía completa del "Manual de la Microbiota" – las fuentes científicas originales que hay detrás de los números de referencia que aparecen en los capítulos.

¿Qué contiene la bibliografía?

Este apéndice reúne en un solo lugar la bibliografía completa del libro: todas las referencias científicas citadas en cualquier capítulo del volumen. Los números `[12]`, `[325]` y demás que aparecen en el texto remiten a las entradas enumeradas más abajo; la numeración es continua en todo el libro, de modo que un mismo número de referencia `[N]` siempre apunta a la misma fuente. La gran mayoría de las publicaciones listadas aparecieron en revistas revisadas por pares y también pueden localizarse en bases de datos indexadas (PubMed/NCBI, Crossref), procedentes de editoriales profesionales de prestigio.

¿Por qué hay un resumen bajo cada entrada?

Bajo cada referencia figura una sinopsis de 5–6 frases. No se trata del resumen oficial del artículo, sino de un breve resumen en lenguaje sencillo que presenta los antecedentes del estudio, el método empleado, el resultado principal y su relevancia clínica o práctica. Su finalidad es que el lector pueda decidir rápidamente si merece la pena leer la publicación completa y si encaja con su propia pregunta o con la situación del paciente. Los resúmenes le ayudan a orientarse incluso sin acceso directo al texto completo.

¿Cómo utilizarla?

Bajo cada entrada encontrará la línea "Citado en": al hacer clic en el número de capítulo que allí se muestra, volverá a la parte del libro donde se cita la fuente. Dentro de ese capítulo, al hacer clic en el marcador `[N]` el lector llega hasta aquí, a la bibliografía, de modo que puede moverse libremente en ambas direcciones. Al hacer clic en la referencia marcada como "Enlace" se abre la publicación en el sitio de la editorial o de NCBI, donde —si el artículo es de acceso libre (open access)— también puede leerse el texto completo.

E.1 Lista completa de referencias

La siguiente lista contiene todas las publicaciones científicas citadas en cualquier capítulo del libro, ordenadas por número de referencia. Bajo cada entrada figura un resumen breve y comprensible.

[7] van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med. 2013. · Link

Ensayo aleatorizado abierto en pacientes con infección recurrente por C. difficile que comparó la infusión duodenal de heces de donante (tras una vancomicina corta y lavado intestinal) con la vancomicina estándar de 14 días, con o sin lavado intestinal. La variable principal fue la resolución de la diarrea sin recaída a las 10 semanas. El ensayo se detuvo de forma anticipada tras el análisis intermedio: 13/16 pacientes (81%) del grupo de TMF lograron la resolución tras una única infusión, superando ampliamente a ambos grupos de vancomicina. Establece el TMF como superior a la monoterapia antibiótica para la ICD recurrente y aporta la evidencia fundacional para la traslación clínica del TMF.

[16] Sinha R, Abu-Ali G, Vogtmann E et al. Assessment of Variation in Microbial Community Amplicon Sequencing by the Microbiome Quality Control (MBQC) Project Consortium. Nature Biotechnology. 2017. · Link

El estudio basal del Microbiome Quality Control (MBQC) evaluó la variabilidad del perfilado taxonómico en 15 laboratorios y 9 protocolos bioinformáticos utilizando muestras ciegas de heces, quimiostato y comunidades artificiales. La variabilidad dependió sobre todo del tipo y origen de la biomuestra, seguido de la extracción de ADN, el entorno de manipulación de la muestra y el pipeline bioinformático. Los análisis de comunidades artificiales revelaron diferencias cuantitativas en la eficiencia de extracción y la clasificación bioinformática. Los hallazgos subrayan la necesidad de estandarización para permitir el metaanálisis de estudios de microbiota a escala poblacional.

[18] Gloor GB, Macklaim JM, Pawlowsky-Glahn V, Egozcue JJ. Microbiome datasets are compositional: and this is not optional. Front Microbiol. 2017. · Link

Los conjuntos de datos de microbiota generados mediante secuenciación de alto rendimiento de amplicones de ARNr 16S, metagenomas o metatranscriptomas son inherentemente composicionales porque el instrumento impone un total arbitrario. La revisión explica las distorsiones que surgen cuando los datos composicionales se analizan con métodos no composicionales y ofrece pautas para aplicar el análisis de datos composicionales a lo largo de los flujos de trabajo de estudios de microbiota. El marco composicional se presenta como esencial, no opcional, para una inferencia válida.

[19] Costea PI, Zeller G, Sunagawa S et al. Towards Standards for Human Fecal Sample Processing in Metagenomic Studies. Nature Biotechnology. 2017. · Link

Se evaluaron 21 protocolos representativos de extracción de ADN en muestras fecales idénticas, comparando los efectos de la preparación de librerías y el almacenamiento frente a la variación biológica intraindividual. La extracción de ADN tuvo el mayor efecto técnico sobre los resultados metagenómicos. Los protocolos se clasificaron según cantidad y calidad de ADN, y sesgos en la diversidad comunitaria y en la proporción Gram-positivo/Gram-negativo. Los autores recomiendan un método de extracción de ADN estandarizado y transferible, validado con una comunidad simulada de composición conocida, para estudios metagenómicos de heces humanas.

[21] McLaren MR, Willis AD, Callahan BJ. Consistent and Correctable Bias in Metagenomic Sequencing Experiments. eLife. 2019. · Link

Las mediciones de secuenciación de genes marcadores y metagenómica están sesgadas sistemáticamente hacia la detección de determinados taxones sobre otros, lo que hace que las abundancias taxonómicas generadas por distintos protocolos sean cuantitativamente incomparables y propensas a conclusiones biológicas espurias. Los autores proponen un modelo matemático del sesgo experimental basado en propiedades reales de los experimentos y lo validan con datos de ARNr 16S y metagenómica shotgun de comunidades bacterianas definidas. El modelo se ajusta mejor a los datos experimentales que marcos previos más complejos y ofrece una vía para corregir el sesgo.

[22] Sczyrba A, Hofmann P, Belmann P et al. Critical Assessment of Metagenome Interpretation -- A Benchmark of Metagenomics Software. Nature Methods. 2017. · Link

El desafío Critical Assessment of Metagenome Interpretation (CAMI) evaluó software de metagenómica utilizando conjuntos de datos realistas de alta complejidad procedentes de unos 700 microorganismos recién secuenciados y unos 600 virus y plásmidos novedosos. El ensamblaje y la agrupación (binning) funcionaron bien para especies representadas por genomas individuales, pero se degradaron sustancialmente ante cepas estrechamente relacionadas. El perfilado taxonómico y la agrupación fueron competentes en rangos taxonómicos altos, con una caída marcada por debajo del nivel de familia. Los ajustes de parámetros afectaron considerablemente al rendimiento, subrayando la importancia de la reproducibilidad. CAMI ofrece una hoja de ruta para la selección de software.

[28] Vétizou M, Pitt JM, Daillère R et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science. 2015. · Link

El efecto antitumoral del bloqueo de CTLA-4 depende de especies concretas de Bacteroides. En ratones y pacientes, las respuestas de linfocitos T frente a B. thetaiotaomicron o B. fragilis se correlacionaron con la eficacia del tratamiento. Los ratones tratados con antibióticos o libres de gérmenes no respondieron al anti-CTLA-4, y el defecto se revirtió mediante gavage con B. fragilis, inmunización con polisacáridos o transferencia de linfocitos T específicos de B. fragilis. El trasplante de microbiota fecal (TMF) de humanos a ratones confirmó que la terapia con CTLA-4 en pacientes con melanoma favorece el crecimiento de B. fragilis con actividad anticancerígena.

[36] Cammarota G, Ianiro G, Tilg H et al. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2017. · Link

Conferencia de consenso europea que desarrolló recomendaciones basadas en la evidencia sobre el TMF para la práctica clínica, con la colaboración de 28 expertos de 10 países organizados en grupos de trabajo. Las declaraciones se generaron mediante revisión basada en la evidencia, se evaluaron electrónicamente a través de un proceso Delphi y se finalizaron en una sesión de consenso plenaria. Las recomendaciones abarcan indicaciones del TMF, selección de donantes, preparación del material fecal, manejo clínico, vía de administración fecal y requisitos mínimos para establecer un centro de TMF. Constituye el marco europeo de estandarización para una administración segura y regulada del TMF.

[59] Thaiss CA, Zeevi D, Levy M et al. Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis. Cell. 2014. · Link

Estudio mecanístico en ratones y humanos que demuestra que la microbiota intestinal presenta oscilaciones diurnas impulsadas por los ritmos de alimentación, generando perfiles composicionales y funcionales específicos según la hora del día. La alteración de los componentes del reloj molecular del huésped o el jet lag causaron oscilaciones aberrantes de la microbiota y disbiosis a través de una ritmicidad alimentaria alterada. La disbiosis inducida por jet lag en ambas especies promovió intolerancia a la glucosa y obesidad, transferibles mediante TMF a receptores libres de gérmenes. Identifica la corregulación circadiana microbiota-huésped como un mecanismo de enfermedad metabólica.

[60] Benedict C, Vogel H, Jonas W et al. Gut microbiota and glucometabolic alterations in response to recurrent partial sleep deprivation in normal-weight young individuals. Mol Metab. 2016. · Link

Estudio cruzado aleatorizado intrasujeto en 9 varones de peso normal que comparó dos noches de privación parcial de sueño (02:45-07:00) con dos noches de sueño normal (22:30-07:00) bajo condiciones estandarizadas de comida y ejercicio en laboratorio. Se recogieron muestras fecales y se realizó una prueba de tolerancia oral a la glucosa. El estudio evaluó si la privación de sueño a corto plazo altera la composición y la función metabólica de la microbiota intestinal, aportando evidencia humana temprana que vincula la restricción del sueño con cambios agudos de la microbiota y resistencia a la insulina.

[62] Clarke SF, Murphy EF, O'Sullivan O et al. Exercise and associated dietary extremes impact on gut microbial diversity. Gut. 2014. · Link

Estudio transversal mediante amplicones de ARNr 16S que comparó la composición de la microbiota intestinal en jugadores profesionales de rugby frente a grupos control equiparados por tamaño físico, edad y sexo. Los deportistas mostraron mayor diversidad microbiana y una estructura comunitaria distinta, vinculada tanto al ejercicio extremo como a las diferencias dietéticas acompañantes. Aporta evidencia temprana de que el ejercicio de élite y la dieta configuran conjuntamente la microbiota intestinal, respaldando investigaciones posteriores sobre la tríada ejercicio-dieta-microbioma en la salud metabólica e inmunitaria.

[93] Goldenberg JZ, Yap C, Lytvyn L et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2017. · Link

Revisión sistemática de probióticos para la prevención primaria de la diarrea asociada a Clostridium difficile en adultos que reciben antibióticos. La revisión evalúa la eficacia y la seguridad frente al contexto de las guías clínicas que no respaldan la profilaxis con probióticos pese a la evidencia probiótica de alta calidad. La síntesis respalda la profilaxis probiótica como eficaz y segura en adultos hospitalizados con antibióticos seleccionados de forma adecuada.

[106] Wastyk HC, Fragiadakis GK, Perelman D et al. Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status. Cell. 2021. · Link

Ensayo prospectivo aleatorizado de 17 semanas (n=18/grupo) en adultos sanos que comparó dietas ricas en fibra frente a dietas ricas en alimentos fermentados, con perfilado multiómico de microbioma e inmunidad del huésped. La dieta rica en fibra aumentó las CAZymas degradadoras de glicanos codificadas por el microbioma pese a mantener estable la diversidad. La dieta rica en alimentos fermentados aumentó la diversidad del microbioma y redujo múltiples marcadores inflamatorios. Los hallazgos demuestran efectos microbioma-inmunidad específicos de la dieta y respaldan los alimentos fermentados como un modulador potente, promotor de la diversidad, del eje intestino-inmunidad.

[122] Costantini L, Molinari R, Farinon B, Merendino N. Impact of Omega-3 Fatty Acids on the Gut Microbiota. Int J Mol Sci. 2017. · Link

Los hábitos dietéticos a largo plazo configuran una microbiota intestinal específica del huésped, pero los efectos de las grasas dietéticas están menos caracterizados que los de los carbohidratos. Los escasos estudios en adultos humanos con suplementación de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 muestran cambios consistentes: disminución de Faecalibacterium, aumento de Bacteroidetes y de Lachnospiraceae productoras de butirato. Dado que la disbiosis de estos taxones ocurre en la enfermedad inflamatoria intestinal, los omega-3 podrían ejercer un efecto beneficioso al restaurar la composición microbiana y aumentar la producción de ácidos grasos de cadena corta antiinflamatorios.

[141] David LA, Maurice CF, Carmody RN et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014. · Link

El consumo a corto plazo de dietas compuestas íntegramente por productos de origen animal frente a vegetal produjo cambios drásticos y reproducibles en la estructura de la comunidad microbiana intestinal humana, que superaron las diferencias interindividuales. La dieta de origen animal aumentó los microbios tolerantes a las sales biliares (Alistipes, Bilophila, Bacteroides) y redujo los Firmicutes fermentadores de polisacáridos vegetales (Roseburia, E. rectale, R. bromii), reflejando patrones de herbívoro frente a carnívoro. Bilophila wadsworthia proliferó con la dieta de origen animal, vinculando mecánicamente la grasa dietética, los ácidos biliares y el crecimiento de microbios capaces de desencadenar enfermedad inflamatoria intestinal.

[154] Suez J, Korem T, Zeevi D et al. Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature. 2014. · Link

Los edulcorantes artificiales no calóricos (NAS) indujeron intolerancia a la glucosa en ratones y humanos mediante cambios composicionales y funcionales en la microbiota intestinal. El tratamiento antibiótico eliminó los efectos metabólicos perjudiciales, y los ratones libres de gérmenes que recibieron trasplantes fecales de ratones expuestos a NAS (o microbiota incubada con NAS) desarrollaron intolerancia a la glucosa. Las vías metabólicas microbianas alteradas por los NAS se vincularon a la susceptibilidad a enfermedad metabólica, demostrándose disbiosis e intolerancia a la glucosa similares en sujetos humanos sanos. Los hallazgos exigen reevaluar el uso extendido de los NAS.

[159] Chassaing B, Koren O, Goodrich JK et al. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature. 2015. · Link

En ratones de tipo salvaje, concentraciones relativamente bajas de dos emulsionantes ubicuos —carboximetilcelulosa (CMC) y polisorbato-80 (P80)— indujeron inflamación de bajo grado y obesidad/síndrome metabólico, además de promover colitis franca en ratones predispuestos a padecerla. Se alteraron la barrera mucosa protectora y la composición de la microbiota. Los hallazgos implican a los emulsionantes dietéticos, componentes ubicuos de los alimentos procesados, en el aumento de la enfermedad inflamatoria intestinal y los trastornos metabólicos observado desde mediados del siglo XX.

[161] Desai MS, Seekatz AM, Koropatkin NM et al. A dietary fiber-deprived gut microbiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility. Cell. 2016. · Link

En ratones gnotobióticos colonizados con una microbiota intestinal humana sintética, la deficiencia dietética crónica o intermitente de fibra hizo que la microbiota utilizara las glicoproteínas mucosas secretadas por el huésped como fuente de nutrientes, erosionando la barrera mucosa colónica. La combinación de privación de fibra y una microbiota erosionadora del moco permitió un mayor acceso epitelial y una colitis letal por el patógeno mucoso Citrobacter rodentium. Los hallazgos vinculan la dieta, el microbioma y la disfunción de la barrera intestinal, e identifican la fibra dietética como un factor protector clave de la barrera, explotable para estrategias terapéuticas.

[162] Suez J, Cohen Y, Valdés-Mas R et al. Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance. Cell. 2022. · Link

Ensayo controlado aleatorizado en 120 adultos sanos que recibieron sacarina, sucralosa, aspartamo o estevia (en dosis por debajo de la ingesta diaria admisible) frente a un vehículo de glucosa o ningún suplemento durante 2 semanas. Los cuatro edulcorantes no nutritivos alteraron de forma diferenciada el microbioma fecal/oral y el metaboloma plasmático; la sacarina y la sucralosa deterioraron significativamente las respuestas glucémicas. Ratones gnotobióticos colonizados con microbiomas de respondedores humanos extremos (altos y bajos) reprodujeron respuestas glucémicas específicas del donante, demostrando que los edulcorantes no nutritivos pueden inducir alteraciones glucémicas dependientes del microbioma y específicas de cada persona.

[172] Halmos EP, Power VA, Shepherd SJ, Gibson PR, Muir JG. A diet low in FODMAPs reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2014. · Link

Ensayo cruzado aleatorizado simple ciego en 30 pacientes con SII y 8 controles que comparó una dieta baja en FODMAP con un periodo de lavado (=21 días). Se proporcionó casi la totalidad de los alimentos. El grupo con dieta baja en FODMAP mostró una reducción significativamente mayor de los síntomas del SII, medidos mediante escalas visuales analógicas de 0-100 mm, respaldando la dieta baja en FODMAP como una intervención eficaz para el control sintomático del SII frente a una dieta occidental estándar.

[204] Allen JM, Mailing LJ, Niemiro GM et al. Exercise alters gut microbiota composition and function in lean and obese humans. Med Sci Sports Exerc. 2018. · Link

Este ensayo de entrenamiento de resistencia de 6 semanas en 32 adultos previamente sedentarios, delgados (n=18) y obesos (n=14), evaluó los cambios inducidos por el ejercicio en la composición, función y producción de metabolitos de la microbiota intestinal, seguido de un lavado sedentario de 6 semanas. El entrenamiento progresó de 30 a 60 minutos al 60-75% de la reserva de frecuencia cardiaca, tres días por semana. El análisis de betadiversidad mostró que las alteraciones de la microbiota inducidas por el ejercicio dependían del estado de obesidad. Los hallazgos indican que el entrenamiento de resistencia remodela la microbiota intestinal de forma dependiente del fenotipo del huésped, con efectos parcialmente reversibles al volver a la inactividad.

[213] Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012. · Link

Esta revisión sintetiza la evidencia de que la microbiota intestinal influye en la función cerebral y el comportamiento a través de vías neurales, endocrinas e inmunitarias. Los animales libres de gérmenes y los modelos de infección por patógenos, probióticos o antibióticos implican a las bacterias intestinales en la regulación de la ansiedad, el estado de ánimo, la cognición y el dolor. El eje microbiota-intestino-cerebro emerge como una diana abordable para el desarrollo de nuevas terapias frente a trastornos complejos del sistema nervioso central. Los autores reclaman estudios traslacionales que establezcan vínculos causales en humanos.

[218] Dethlefsen L, Relman DA. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc Natl Acad Sci USA. 2011. · Link

Este estudio longitudinal examinó la microbiota del intestino distal de tres individuos durante 10 meses, abarcando dos ciclos de ciprofloxacino, analizando 1,7 millones de secuencias de ARNr 16S procedentes de 52-56 muestras por sujeto. La variación interindividual predominó; las comunidades basales dentro de cada sujeto fueron estables durante meses. El ciprofloxacino redujo profundamente la diversidad y alteró la composición en un plazo de 3-4 días desde el inicio, con una recuperación incompleta y específica de cada individuo. Los hallazgos caracterizan la resiliencia de la microbiota intestinal y la disrupción duradera causada por la exposición repetida a fluoroquinolonas.

[222] Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015. · Link

Utilizando 784 metagenomas intestinales humanos, este estudio diferenció las firmas del microbioma asociadas a la diabetes tipo 2 (DT2) de los efectos de los fármacos antidiabéticos, mostrando que la medicación antidiabética, en particular la metformina, confunde las asociaciones previas entre disbiosis y DT2. Los autores aportan evidencia de una mediación microbiana de los efectos terapéuticos de la metformina a través de la producción de ácidos grasos de cadena corta, y de mecanismos mediados por la microbiota detrás de sus efectos secundarios gastrointestinales conocidos, incluyendo un aumento relativo de especies de Escherichia. Los hallazgos subrayan que el estado de tratamiento debe controlarse al caracterizar microbiomas asociados a enfermedad.

[229] Maier L, Pruteanu M, Kuhn M et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature. 2018. · Link

Este cribado in vitro evaluó más de 1000 fármacos comercializados frente a 40 cepas bacterianas intestinales representativas y encontró que el 24% de los fármacos dirigidos a humanos, en todas las clases terapéuticas, inhibía al menos una cepa. Los antipsicóticos estaban sobrerrepresentados en este grupo. Los efectos de los fármacos sobre las bacterias intestinales se correlacionaron con efectos secundarios de tipo antibiótico en humanos y coincidieron con datos de cohortes existentes. La susceptibilidad a antibióticos y a fármacos dirigidos a humanos se correlacionó entre especies, indicando mecanismos de resistencia compartidos verificados para varios fármacos. Los hallazgos suscitan preocupación por que los no-antibióticos puedan promover resistencia a antibióticos.

[234] Routy B, Le Chatelier E, Derosa L et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018. · Link

Este estudio traslacional mostró que la resistencia primaria a los inhibidores del punto de control inmunitario PD-1/PD-L1 (ICI) en cáncer avanzado puede atribuirse a una composición anómala del microbioma intestinal, y que los antibióticos reducen el beneficio clínico de los ICI. El TMF de respondedores a ICI en ratones libres de gérmenes o tratados con antibióticos restauró la eficacia del bloqueo de PD-1; el TMF de no respondedores no lo hizo. La metagenómica fecal correlacionó la respuesta a ICI con la abundancia de Akkermansia muciniphila. La administración oral de A. muciniphila tras un TMF de no respondedor restauró la eficacia de PD-1 mediante el reclutamiento de linfocitos T CD4+ CCR9+CXCR3+ dependiente de IL-12. Los hallazgos establecen la modulación del microbioma como coadyuvante de la inmunoterapia oncológica.

[238] Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci USA. 2010. · Link

Este estudio utilizó pirosecuenciación multiplexada de ARNr 16S para caracterizar las comunidades bacterianas de 10 díadas madre-recién nacido (4 partos vaginales, 6 cesáreas), muestreando la piel, la boca y la vagina de las madres antes del parto, y la piel, la boca, el aspirado nasofaríngeo y el meconio neonatales dentro de las primeras 24 horas. El modo de parto determinó fuertemente el establecimiento de la microbiota neonatal en todos los hábitats corporales: los lactantes nacidos por vía vaginal albergaban comunidades similares a la microbiota vaginal materna, mientras que los nacidos por cesárea se asemejaban a la piel materna. Los hallazgos documentan la influencia fundacional del modo de parto sobre el microbioma humano inicial.

[300] Goodrich JK, Waters JL, Poole AC et al. Human genetics shape the gut microbiome. Cell. 2014. · Link

Este estudio comparó la microbiota de más de 1000 muestras fecales de la población TwinsUK, incluidos 416 pares de gemelos, para evaluar los efectos genéticos del huésped sobre el microbioma intestinal. Muchos taxones microbianos mostraron una abundancia heredable, destacando la familia Christensenellaceae, que formó una red de coocurrencia con otras bacterias heredables y arqueas metanogénicas. Christensenellaceae y sus asociados estaban enriquecidos en individuos con índice de masa corporal bajo. Los hallazgos aportan evidencia a escala poblacional de que la genética del huésped configura el microbioma intestinal e interactúa con él para influir en el fenotipo metabólico.

[306] Mirzayi C, Renson A, Genomic Standards Consortium et al. Reporting Guidelines for Human Microbiome Research: The STORMS Checklist. Nature Medicine. 2021. · Link

Este consenso metodológico de investigadores multidisciplinares en microbiota adaptó las guías de reporte de la epidemiología observacional y genética a la herramienta Strengthening The Organization and Reporting of Microbiome Studies (STORMS). STORMS es una lista de verificación de 17 ítems organizada en seis secciones que coinciden con la estructura habitual de publicación, con elementos nuevos para los análisis de laboratorio, bioinformáticos y estadísticos propios de los estudios de microbiota independientes de cultivo. Los hallazgos aportan un marco estandarizado de reporte que facilita la redacción de manuscritos, la revisión por pares, la comprensión del lector y el análisis comparativo de estudios de microbiota.

[381] Househam AM, Peterson CT, Mills PJ, Chopra D. The effects of stress and meditation on the immune system, human microbiota, and epigenetics. Adv Mind Body Med. 2017. · Link

Esta revisión de Househam, Peterson, Mills y Chopra publicada en 2017 en Advances in Mind-Body Medicine examina los efectos del estrés y la meditación sobre el sistema inmunitario, la microbiota humana y la epigenética. Los autores sintetizan evidencia de que el estrés psicológico crónico activa la liberación de cortisol del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, la desregulación autonómica y la producción de citocinas proinflamatorias, con cambios disbióticos documentados en la microbiota intestinal (disminución de Lactobacillus y Bifidobacterium, aumento de patobiontes). Por el contrario, las prácticas de meditación —mindfulness, yoga, meditación trascendental— muestran efectos sobre la longitud de los telómeros, la metilación del ADN, la expresión de genes inflamatorios y la composición de la microbiota. La revisión respalda un marco de eje intestino-cerebro-inmunidad-mente y motiva ensayos de intervenciones mente-cuerpo para la disfunción del microbioma asociada al estrés.

[382] Zeb F, Wu X, Chen L et al. Effect of time-restricted feeding on metabolic risk and circadian rhythm associated with gut microbiome in healthy males. Br J Nutr. 2020. · Link

Este estudio examinó los efectos de la alimentación con restricción horaria (TRF, time-restricted feeding) sobre marcadores metabólicos, el ritmo circadiano y la microbiota intestinal en varones adultos sanos. Los sujetos se asignaron a grupos TRF (n=56) o no-TRF (n=24) durante un ensayo de 25 días. Se extrajo sangre antes y después de la TRF (grupo TRF) o una única vez a los 25 días (no-TRF). Se midieron los perfiles lipídico y hepático séricos; la PCR en tiempo real evaluó la expresión de genes circadianos e inflamatorios. La TRF mejoró el perfil lipídico sérico y los marcadores hepáticos, moduló la expresión de genes circadianos e inflamatorios en una dirección compatible con beneficio metabólico, y produjo cambios de ritmo vinculados a la microbiota intestinal. Los hallazgos respaldan la TRF como estrategia no farmacológica que alinea la ventana de ingesta con la biología circadiana para reducir el riesgo metabólico.

[402] Feuerstadt P, Louie TJ, Lashner B et al. SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection. New England Journal of Medicine. 2022. · Link

Este ECA de fase III (ECOSPOR III) evaluó SER-109, una terapia oral de microbioma compuesta por esporas purificadas de Firmicutes, en adultos con ≥3 episodios de ICD (incluido el episodio agudo calificante). Tras el tratamiento antibiótico estándar, los pacientes recibieron SER-109 o placebo (4 cápsulas diarias durante 3 días). El diagnóstico requería confirmación de toxina en la entrada al ensayo, con estratificación por edad y antibiótico. La variable principal de eficacia fue la reducción del riesgo de recurrencia de ICD a las 8 semanas. SER-109 logró superioridad significativa frente a placebo en la respuesta clínica sostenida. Los análisis también documentaron injerto del microbioma y cambios en metabolitos microbianos consistentes con el mecanismo de la formulación de esporas. El ensayo respaldó la aprobación por la FDA de SER-109 (Vowst) como la primera terapia oral de microbioma para la ICD recurrente.

[476] Marotz CA, Sanders JG, Zuniga C et al. Improving Saliva Shotgun Metagenomics by Chemical Host DNA Depletion. Microbiome. 2018. · Link

Para permitir la secuenciación metagenómica shotgun de muestras orales dominadas por ADN del huésped, se compararon tres kits comerciales de depleción de ADN del huésped, la filtración por tamaño y un nuevo método de lisis osmótica más monoazida de propidio (lyPMA) en saliva humana. lyPMA fue el método más eficiente, reduciendo las lecturas alineadas al huésped del 89,29 ± 0,03% en muestras no tratadas al 8,53 ± 0,10%. Además, las muestras tratadas con lyPMA mostraron el menor sesgo taxonómico frente a los controles no tratados. Se recomienda el método para el enriquecimiento de ADN microbiano en muestras orales ricas en ADN del huésped destinadas a estudios metagenómicos.

[504] Gionchetti P, Rizzello F, Helwig U et al. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2003. · [DOI](https://doi.org/10.1016/S0016-5085(03)

El artículo de Gionchetti y colaboradores publicado en 2003 en Gastroenterology es el ensayo doble ciego, controlado con placebo, de referencia sobre el probiótico VSL#3 para la profilaxis de la reservoritis tras la anastomosis ileoanal con reservorio (IPAA) en la colitis ulcerosa. Cuarenta pacientes con CU post-IPAA se aleatorizaron durante un año a VSL#3 (una mezcla de cuatro cepas de Lactobacillus, tres de Bifidobacterium y Streptococcus thermophilus) o placebo. La reservoritis se presentó en el 10% del grupo VSL#3 frente al 40% con placebo (p<0,05), con una calidad de vida significativamente mejor con el probiótico. El ensayo estableció el VSL#3 como evidencia de grado A para la prevención de la reservoritis en las guías ECCO y AGA.

[505] Bin-Nun A, Bromiker R, Wilschanski M et al. Oral probiotics prevent necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates. J Pediatr. 2005. · Link

Los neonatos ≤1500 g se aleatorizaron a recibir suplementación diaria de la alimentación con una mezcla probiótica (Bifidobacterium infantis, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium bifidus; 10^9 UFC/día) o ningún suplemento. El peso al nacer, la edad gestacional y el tiempo hasta la alimentación completa no difirieron entre los 72 lactantes del grupo de estudio y los 73 controles. La incidencia de enterocolitis necrotizante (ECN) se redujo significativamente en el grupo probiótico (4% frente a 16,4%; p=0,03), y la gravedad de la ECN según los criterios de Bell fue menor (2,3 ± 0,5 frente a 1,3 ± 0,5; p=0,005). Los probióticos profilácticos reducen tanto la incidencia como la gravedad de la ECN en lactantes de muy bajo peso al nacer.

[506] Sokol H, Pigneur B, Watterlot L et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc Natl Acad Sci USA. 2008. · Link

Se perfiló la microbiota asociada a la mucosa en pacientes con enfermedad de Crohn (EC) en la resección quirúrgica y 6 meses después mediante FISH. Una reducción de Faecalibacterium prausnitzii —un miembro importante de los Firmicutes— se asoció a mayor riesgo de recurrencia ileal postoperatoria de la EC; una menor F. prausnitzii en la mucosa ileal resecada también se correlacionó con la recurrencia endoscópica a los 6 meses. Experimentos in vitro e in vivo (colitis inducida por TNBS) demostraron efectos antiinflamatorios de F. prausnitzii. Esta especie es un biomarcador potencial del riesgo de recurrencia postoperatoria y un candidato terapéutico en la EC.

[507] Costello SP, Hughes PA, Waters O et al. Effect of fecal microbiota transplantation on 8-week remission in patients with ulcerative colitis: a randomized clinical trial. JAMA. 2019. · Link

Un ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego en tres centros australianos incluyó a 73 adultos con colitis ulcerosa leve a moderada. Los pacientes recibieron TMF combinado de donantes preparado en condiciones anaeróbicas (n=38) o TMF autólogo (n=35) mediante colonoscopia seguida de 2 enemas en 7 días, con seguimiento a 12 meses. Se planteó la hipótesis de que el procesamiento anaeróbico de las heces mejoraría la viabilidad microbiana y permitiría la eficacia con una terapia de TMF más corta y menos intensiva. El ensayo respalda el TMF preparado de forma anaeróbica y de corta duración como terapia de inducción eficaz en la CU activa.

[508] Camilleri, M. Diagnosis and treatment of irritable bowel syndrome: a review. JAMA. 2021. · Link

El síndrome del intestino irritable (SII) afecta al 7-16% de la población de EE. UU., predominantemente mujeres y adultos jóvenes, con costos anuales directos superiores a 1000 millones de dólares. El diagnóstico ha sido tradicionalmente sintomático. Los estudios de validación de los criterios de consenso basados en síntomas favorecen una identificación más sencilla de los síntomas cardinales (dolor abdominal, disfunción intestinal, distensión) y la exclusión de síntomas de alarma (pérdida de peso involuntaria, sangrado rectal, cambio reciente del hábito intestinal). La precisión diagnóstica mejora con una historia clínica adicional, la exploración física, incluido el tacto rectal, y pruebas de cribado básicas (hemoglobina, proteína C reactiva) para excluir enfermedad orgánica.

[510] Verdu EF, Galipeau HJ, Jabri B. Novel players in coeliac disease pathogenesis: role of the gut microbiota. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015. · Link

Varios estudios indican una composición y función alteradas de la microbiota intestinal en la enfermedad celíaca, alteraciones que pueden preceder al inicio de la enfermedad o persistir con una dieta sin gluten. La microbiota podría promover o atenuar la inmunopatología asociada a la celiaquía. La revisión resume la evidencia actual que vincula la genética del huésped, los factores ambientales y la microbiota intestinal en la patogenia de la enfermedad, y destaca la importancia de los modelos animales (mediante tecnología gnotobiótica) y de los estudios clínicos a largo plazo para definir relaciones causa-efecto y evaluar la modulación de la microbiota como estrategia terapéutica o preventiva.

[511] Kostic AD, Chun E, Robertson L et al. Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment. Cell Host Microbe. 2013. · Link

Las especies de Fusobacterium estaban enriquecidas en adenomas colónicos humanos respecto al tejido circundante, y en heces de pacientes con adenoma o carcinoma colorrectal frente a sujetos sanos. En el modelo murino ApcMin/+, F. nucleatum aumentó la multiplicidad tumoral y reclutó selectivamente células mieloides infiltrantes del tumor, promoviendo la progresión tumoral. Los tumores de ratones expuestos a F. nucleatum compartieron una firma proinflamatoria con carcinomas colorrectales humanos Fusobacterium-positivos. A diferencia de otras bacterias vinculadas al CCR, F. nucleatum no exacerbó la colitis ni la carcinogénesis asociada a inflamación, sugiriendo un mecanismo distinto, impulsado por células mieloides.

[513] Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021. · Link

Un ensayo clínico evaluó el TMF de donantes respondedores combinado con anti-PD-1 en pacientes con melanoma refractario a PD-1. La combinación fue bien tolerada, aportó beneficio clínico en 6 de 15 pacientes e indujo una perturbación rápida y duradera de la microbiota. Los respondedores mostraron mayor abundancia de taxones previamente vinculados a la respuesta a anti-PD-1, mayor activación de linfocitos T CD8+ y menor cantidad de células mieloides que expresan IL-8. Firmas proteómicas y metabolómicas distintivas, junto con análisis de redes transreino, confirmaron la regulación de estos cambios inmunitarios por el microbioma intestinal. El TMF puede superar la resistencia al bloqueo de PD-1 en el melanoma.

[514] Walters WA, Xu Z, Knight R. Meta-analyses of human gut microbes associated with obesity and IBD. FEBS Lett. 2014. · Link

Se identificó una firma de microbiota consistente en la EII a través de múltiples cohortes, que permitió clasificar con alta precisión a sujetos con EII frente a sin EII cuando los datos de ARNr 16S se reanalizaron con un pipeline común. En cambio, aunque los individuos pudieron clasificarse como delgados u obesos con precisión significativa dentro de cada cohorte —coherente con la transferencia experimental del fenotipo—, las firmas de obesidad no fueron consistentes entre estudios, incluso con un análisis armonizado. Los resultados indican que las correlaciones microbio-condición con tamaños de efecto menores (obesidad) requieren estrategias de cohorte y análisis distintas de las de mayor efecto (EII).

[515] Vrieze A, Van Nood E, Holleman F et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology. 2012. · Link

Varones receptores con síndrome metabólico se aleatorizaron a infusión intestinal alta de microbiota alogénica (de donante delgado) o autóloga. Seis semanas después de la infusión de donante delgado, la sensibilidad a la insulina aumentó (tasa mediana de desaparición de glucosa: 26,2 → 45,3 μmol/kg/min; p<0,05), con un aumento paralelo de la microbiota intestinal productora de butirato. Este estudio de prueba de concepto respalda el desarrollo de la microbiota intestinal como agente terapéutico para mejorar la sensibilidad a la insulina en humanos.

[516] Aron-Wisnewsky J, Vigliotti C, Witjes J et al. Gut microbiota and human NAFLD: disentangling microbial signatures from metabolic disorders. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020. · Link

La disbiosis de la microbiota intestinal se reporta reiteradamente en la obesidad y la diabetes tipo 2, ambas fuertemente vinculadas a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA). Los estudios en animales sugieren un posible papel causal de la microbiota intestinal en la EHGNA. Los estudios en humanos han empezado a identificar firmas del microbioma que distinguen a individuos sanos de aquellos con EHGNA, esteatohepatitis no alcohólica o cirrosis, aunque no siempre se controlan los factores de confusión metabólicos. Lesiones heterogéneas, variabilidad demográfica y métodos de secuenciación/diagnóstico diferentes podrían explicar los hallazgos discordantes, indicando la necesidad de futuros estudios estandarizados y bien controlados.

[517] Stiemsma LT, Reynolds LA, Turvey SE, Finlay BB. The hygiene hypothesis: current perspectives and future therapies. ImmunoTargets Ther. 2015. · Link

Los países desarrollados han experimentado un aumento sostenido de trastornos atópicos y de desregulación inmunitaria desde la década de 1980, paralelo a una disminución de las enfermedades infecciosas. La 'hipótesis de la higiene' original (Strachan, 1989) se ha ampliado en la última década hacia las hipótesis de la 'microflora' y de los 'viejos amigos', que vinculan la microbiota comensal y los helmintos parásitos con el desarrollo inmunitario normal. La evidencia actual respalda el potencial de manipular la microbiota intestinal para tratar o prevenir la enfermedad atópica, la EII y la diabetes tipo 1, y subraya la coevolución de la inmunidad humana con sus socios microbianos y parasitarios.

[518] Parodi A, Paolino S, Greco A et al. Small intestinal bacterial overgrowth in rosacea: clinical effectiveness of its eradication. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008. · Link

En 113 pacientes ambulatorios consecutivos con rosácea (31 hombres / 82 mujeres; edad media 52 ± 15 años) y 60 controles sanos equiparados por sexo y edad, se evaluó el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO) mediante pruebas de aliento con lactulosa y glucosa. Los pacientes con SIBO positivo se aleatorizaron a rifaximina 1200 mg/día durante 10 días o placebo; un subgrupo SIBO-negativo también recibió rifaximina. La erradicación se evaluó 1 mes después de la terapia. El ensayo respalda una asociación clínicamente relevante entre el SIBO y la rosácea, así como la eficacia de la erradicación del SIBO mediada por rifaximina para mejorar los síntomas de la rosácea.

[519] Kang DW, Adams JB, Coleman DM et al. Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism symptoms and gut microbiota. Sci Rep. 2019. · Link

Seguimiento abierto a 2 años de un ensayo de Terapia de Transferencia de Microbiota (MTT) con 18 participantes —que combina antibióticos, limpieza intestinal, supresor de ácido gástrico y TMF— en niños con trastorno del espectro autista. La mayoría de las mejoras gastrointestinales se mantuvieron, y los síntomas relacionados con el autismo mejoraron aún más después de finalizado el tratamiento. Los cambios clave de la microbiota (aumento significativo de la diversidad bacteriana y de la abundancia relativa de Bifidobacterium y Prevotella) persistieron en el seguimiento. Los hallazgos respaldan la seguridad y los beneficios duraderos de la MTT basada en TMF en el TEA.

[520] Sampson TR, Debelius JW, Thron T et al. Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson's disease. Cell. 2016. · Link

En ratones que sobreexpresan alfa-sinucleína como modelo de enfermedad de Parkinson, la microbiota intestinal resultó necesaria para los déficits motores, la activación microglial y la patología de la alfa-sinucleína. El tratamiento antibiótico mejoró, y la recolonización microbiana promovió, la fisiopatología en animales adultos, indicando que la señalización intestino-cerebro posnatal modula la enfermedad. La administración oral de metabolitos microbianos específicos a ratones libres de gérmenes promovió neuroinflamación y síntomas motores. Los hallazgos establecen un vínculo funcional entre las bacterias intestinales y las sinucleinopatías, y sugieren la microbiota como diana terapéutica en la enfermedad de Parkinson.

[521] Liu RT, Walsh RFL, Sheehan AE. Prebiotics and probiotics for depression and anxiety: a systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. Neurosci Biobehav Rev. 2019. · Link

Un metaanálisis de efectos aleatorios de 34 ensayos clínicos controlados evaluó los efectos de prebióticos y probióticos sobre la depresión y la ansiedad. Los prebióticos no difirieron del placebo en depresión (d=-0,08; p=0,51) ni en ansiedad (d=0,12; p=0,11). Los probióticos produjeron efectos pequeños pero significativos en depresión (d=-0,24; p<0,01) y ansiedad (d=-0,10; p=0,03). El tipo de muestra moduló el efecto probiótico sobre la depresión, con un efecto mayor en muestras clínicas/médicas (d=-0,45; p<0,001) que en muestras comunitarias; un análisis preliminar restringido a muestras psiquiátricas arrojó un efecto de moderado a grande (d=-0,73; p<0,001).

[522] Dominy SS, Lynch C, Ermini F et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer's disease brains: evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci Adv. 2019. · Link

Se identificó Porphyromonas gingivalis, el patógeno clave de la periodontitis crónica, y sus proteasas gingipaínas tóxicas en cerebros con enfermedad de Alzheimer (EA), con niveles de gingipaínas correlacionados con la patología de tau y ubiquitina. La infección oral por P. gingivalis en ratones colonizó el cerebro y aumentó la producción de Aβ1-42. Las gingipaínas resultaron neurotóxicas in vitro e in vivo, dañando la proteína tau. Los inhibidores de molécula pequeña de las gingipaínas redujeron la carga cerebral de P. gingivalis, bloquearon la producción de Aβ1-42, atenuaron la neuroinflamación y rescataron neuronas hipocampales, respaldando la inhibición de gingipaínas como estrategia terapéutica en la EA.

[523] Scher JU, Sczesnak A, Longman RS et al. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. eLife. 2013. · Link

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica impulsada por factores genéticos y ambientales. Los autores realizaron secuenciación 16S en 114 muestras fecales (pacientes con AR y controles) más secuenciación shotgun en un subconjunto de 44. Prevotella copri se correlacionó fuertemente con la enfermedad en la AR de inicio reciente sin tratar (NORA); el aumento de la abundancia de Prevotella se correlacionó con una reducción de Bacteroides y la pérdida de microbios presuntamente beneficiosos. Genes exclusivos de Prevotella también se correlacionaron con la enfermedad. Los hallazgos vinculan la expansión de P. copri con la patogenia temprana de la AR y sugieren biomarcadores y dianas terapéuticas basados en la microbiota.

En un modelo de enfermedad renal crónica (ERC) en rata (dieta con adenina al 0,7% durante 2 semanas), se evaluó el carbón activado oral AST-120 (4 g/kg/día durante 2 semanas) por su hipotética capacidad de adsorber urea y amoníaco derivado de la urea, mitigando así la disrupción de la barrera epitelial intestinal y la inflamación sistémica inducidas por la ERC. La ERC deteriora la función de la barrera intestinal, permitiendo el paso sistémico de productos nocivos. El estudio respalda el AST-120 como estrategia terapéutica para preservar las uniones estrechas epiteliales y reducir la inflamación sistémica en la ERC mediante la modificación del entorno químico intestinal.

[525] Pasini E, Aquilani R, Testa C et al. Pathogenic gut flora in patients with chronic heart failure. JACC Heart Fail. 2016. · Link

60 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ICC) estables y bien nutridos (NYHA I-II n=30; NYHA III-IV n=30) más 20 controles sanos equiparados se sometieron a cultivo de heces para bacterias y hongos (Candida), evaluación de la permeabilidad intestinal (prueba de azúcar con celobiosa), medición ecocardiográfica de la presión de aurícula derecha (PAD) y determinación de PCR. El estudio correlaciona la flora intestinal patógena y la permeabilidad intestinal con la gravedad de la enfermedad, la congestión venosa y la inflamación en la ICC, respaldando la hipótesis de que la translocación de la flora intestinal contribuye a la inflamación sistémica en la ICC.

[526] Anand S, Mande SS. Diet, microbiota and gut-lung connection. Front Microbiol. 2018. · Link

La microbiota intestinal influye en la homeostasis metabólica e inmunitaria. La dieta es un determinante principal de su composición y de los metabolitos que produce, los cuales modulan la inmunidad gastrointestinal e impactan en órganos distales como el pulmón y el cerebro. La microaspiración de bacterias intestinales y la migración de células inmunitarias sensibilizadas a través de la linfa o la sangre también podrían configurar respuestas inmunitarias específicas de órgano. La disbiosis se ha implicado en enfermedades pulmonares, incluidas alergia, asma y fibrosis quística, respaldando un eje intestino-pulmón como diana terapéutica en enfermedad respiratoria.

[541] Knight R, Vrbanac A, Taylor BC et al. Best practices for analysing microbiomes. Nat Rev Microbiol. 2018. · Link

Revisión de mejores prácticas para el diseño de estudios de microbiota, la elección de tecnología molecular, el análisis de datos y la integración multiómica. Los autores recomiendan las variantes de secuencia exactas (ASV) frente a los análisis basados en OTU; discuten métodos para combinar datos metagenómicos y metabolómicos; y abordan el análisis de datos composicionales, área en la que el progreso ha sido especialmente rápido. Las preocupaciones clásicas sobre el diseño experimental y la reproducibilidad de la investigación siguen siendo cruciales. Tenerlas presentes permite obtener conocimientos más profundos de los conjuntos de datos de microbiota en contextos humanos y ambientales.

[542] McDonald D, Hyde E, Debelius JW et al. American Gut: an Open Platform for Citizen Science Microbiome Research. mSystems. 2018. · Link

El American Gut Project comparó más de 10 000 muestras fecales de ciencia ciudadana de EE. UU., Reino Unido y Australia con muestras ambientales, utilizando los protocolos estandarizados del Earth Microbiome Project. Los microbiomas fecales humanos mostraron una betadiversidad inesperadamente amplia en comparación con las muestras ambientales. La integración de datos abiertos permitió descubrir nuevas moléculas y asociaciones metabolómicas no dirigidas con una ingesta vegetal diversa (un predictor más fuerte que variables categóricas reduccionistas como el veganismo). El trabajo demuestra la viabilidad de las muestras de microbiota autorrecolectadas y enviadas por correo para reproducir asociaciones conocidas y revelar otras nuevas, incluidos vínculos con enfermedad psiquiátrica y perturbaciones individuales como la cirugía.

[543] Allaband C, McDonald D, Vázquez-Baeza Y et al. Microbiome 101: Studying, Analyzing, and Interpreting Gut Microbiome Data for Clinicians. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019. · Link

Revisión de orientación clínica sobre el contenido del microbioma, la variabilidad inter e intrasujeto, las consideraciones de diseño de estudio y los factores de confusión, y los métodos de laboratorio y computacionales para interpretar la microbiota, sus productos génicos y metabolitos. Se destacan errores comunes entre clínicos: la idea equivocada de que el microbioma de un individuo es estable; que la dieta induce cambios rápidos de magnitud grande respecto a las diferencias interindividuales; que todas las personas comparten un microbioma fecal central; y que todos los pipelines de laboratorio/computacionales producen resultados equivalentes. Comprender los límites actuales y el potencial futuro es esencial para la traslación a la práctica clínica habitual.

[545] Walsham NE, Sherwood RA. Fecal calprotectin in inflammatory bowel disease. Clin Exp Gastroenterol. 2016. · Link

La EII y el SII comparten muchos síntomas clínicos, por lo que un diagnóstico preciso es esencial, ya que la terapia de la EII evoluciona rápidamente mientras que el SII se maneja en gran medida de forma sintomática. La evaluación clínica combinada con imagen y endoscopia ha sido durante mucho tiempo el pilar diagnóstico. En la última década, los biomarcadores fecales de inflamación gastrointestinal —principalmente la calprotectina, una proteína citosólica de los neutrófilos— han pasado a formar parte de la práctica habitual. La calprotectina permite una evaluación objetiva de la actividad de la enfermedad y de la respuesta al tratamiento en los cursos crónicos remitentes-recurrentes de la EII (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).

[546] Scheffler L, Crane A, Heyne H et al. Widely Used Commercial ELISA Does Not Detect Precursor of Haptoglobin2, but Recognizes Properdin as a Potential Second Member of the Zonulin Family. Front Endocrinol. 2018. · Link

Los autores demuestran que el ELISA comercial de zonulina de uso extendido no mide la pre-haptoglobina-2 (la zonulina 'verdadera'): la espectrometría de masas identificó el complemento C3 y la properdina (factor P del complemento) como las proteínas reconocidas por el kit, no la pre-HP2, lo que socava la validez de los datos de zonulina obtenidos con este ensayo como marcador de barrera.

[547] Rezaie A, Buresi M, Lembo A et al. Hydrogen and methane-based breath testing in gastrointestinal disorders: The North American Consensus. Am J Gastroenterol. 2017. · Link

Se enviaron preguntas de encuesta previas a la reunión en cinco dominios (indicaciones, preparación, realización, interpretación, vacíos de conocimiento) a 17 clínicos-investigadores; 10 asistieron a una reunión presencial. Con un enfoque basado en la evidencia, se finalizaron 28 declaraciones que el grupo de trabajo votó de forma anónima. Se alcanzó consenso en 26 declaraciones que abarcan los cinco dominios. Estas guías buscan estandarizar las indicaciones, la metodología y la interpretación de las pruebas de aliento para los síndromes de malabsorción de carbohidratos y el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO).

[548] Eisenhofer R, Minich JJ, Marotz C, Cooper A, Knight R, Weyrich LS. Contamination in Low Microbial Biomass Microbiome Studies: Issues and Recommendations. Trends Microbiol. 2019. · Link

La secuenciación de nueva generación en la investigación de microbiota permite estudios comunitarios de alta sensibilidad, pero también detecta con eficacia el ADN contaminante y la contaminación cruzada, especialmente en muestras de baja biomasa. Los autores revisan las fuentes y el impacto de la contaminación e identifican medidas clave para mitigarla. Proponen una lista de criterios mínimos, 'RIDE', para mejorar la validez de futuros estudios de baja biomasa microbiana, que abarca controles de reactivos e instrumentos, seguimiento interno de la contaminación, series de dilución de ADN y controles positivos experimentales.

[549] Karstens L, Asquith M, Davin S et al. Controlling for Contaminants in Low-Biomass 16S rRNA Gene Sequencing Experiments. mSystems. 2019. · Link

Mismo conjunto de datos que la ref-471: una serie de dilución de comunidad simulada evaluó cuatro métodos computacionales de descontaminación (filtrado por controles negativos, filtrado por abundancia, Decontam, SourceTracker). La proporción de ADN contaminante aumentó al disminuir la biomasa, alcanzando el 80,1% en la muestra más diluida. Este análisis comparativo orienta la elección de pipelines bioinformáticos de eliminación de contaminación, particularmente para muestras de baja biomasa microbiana donde los métodos in silico tienen límites inherentes.

[558] Kennedy KM, de Goffau MC, Perez-Muñoz ME et al. Questioning the fetal microbiome illustrates pitfalls of low-biomass microbial studies. Nature. 2023. · Link

Los autores evalúan estudios recientes que afirman la colonización microbiana de fetos humanos y del entorno intrauterino desde las perspectivas de la biología reproductiva, la ecología microbiana, la bioinformática, la inmunología, la microbiología clínica y la gnotobiología. Concluyen que las señales microbianas detectadas son probablemente el resultado de contaminación durante el muestreo, la extracción de ADN o la secuenciación. La existencia de poblaciones microbianas vivas y en replicación en tejido fetal sano es incompatible con los principios establecidos de inmunología, microbiología clínica y obtención de mamíferos libres de gérmenes. El microbioma fetal sirve como ejemplo cautelar de las trampas de la secuenciación de baja biomasa y de la necesidad de un enfoque transdisciplinar.

[559] Drossman DA, Hasler WL. Rome IV — Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain Interaction. Gastroenterology. 2016. · Link

El artículo de Drossman y Hasler publicado en 2016 en Gastroenterology presenta Roma IV, la revisión mayor de los criterios diagnósticos de Roma para los trastornos gastrointestinales funcionales, ahora reformulados como 'trastornos de la interacción intestino-cerebro'. El nuevo marco integra conceptos biopsicosociales, del eje microbiota-intestino-cerebro y de hipersensibilidad visceral, sustituyendo la antigua etiqueta 'funcional' por una terminología consciente del mecanismo subyacente. El artículo describe las actualizaciones de los criterios diagnósticos del SII, la dispepsia funcional, el estreñimiento/diarrea funcional, el dolor abdominal y otros trastornos, con umbrales de frecuencia de síntomas y definiciones de subtipos revisados. Roma IV es la referencia operativa para el diagnóstico de los trastornos gastrointestinales funcionales/DIIC en todo el mundo, ampliamente citada en la práctica clínica, la investigación y la literatura sobre microbiota y SII.

[560] Thomas RL, Jiang L, Adams JS et al. Vitamin D Metabolites and the Gut Microbiome in Older Men. Nat Commun. 2020. · Link

Análisis transversal de 567 varones mayores: niveles más altos de 1,25(OH)2D activa se asociaron con mayor abundancia de bacterias productoras de butirato (incluida Faecalibacterium) y mayor diversidad microbiana. No se determinó la dirección causal, pero la asociación positiva está respaldada por los datos humanos.

[561] Hill C, Guarner F, Reid G et al. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014. · Link

Un panel de expertos de la ISAPP reunido en octubre de 2013 revisó el campo de los probióticos 13 años después de la definición original de la FAO/OMS. El panel confirmó que la definición de la FAO/OMS —'microorganismos vivos que, administrados en cantidades adecuadas, confieren un beneficio para la salud del huésped'— sigue siendo pertinente y suficientemente amplia para acomodar las aplicaciones actuales y previstas. Se aclararon las incoherencias entre el informe de la Consulta de Expertos FAO/OMS y las directrices FAO/OMS a la luz de los avances científicos y de uso. La declaración de consenso promueve un uso más preciso del término 'probiótico' para ayudar a clínicos y consumidores a diferenciar los productos del mercado.

[562] Su GL, Ko CW, Bercik P et al. AGA Clinical Practice Guidelines on the Role of Probiotics in the Management of Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology. 2020. · Link

El artículo de Su, Ko, Bercik y colaboradores publicado en 2020 en Gastroenterology presenta las Guías de Práctica Clínica de la American Gastroenterological Association (AGA) sobre el papel de los probióticos en el manejo de los trastornos gastrointestinales. El panel de expertos revisó la evidencia en reservoritis, infección por Clostridioides difficile, diarrea asociada a antibióticos, SII, EII, gastroenteritis infecciosa aguda (en adultos y niños) y enterocolitis necrotizante. La guía recomienda de forma condicional los probióticos para indicaciones seleccionadas (profilaxis de la reservoritis: VSL#3; prevención de la enterocolitis necrotizante: combinaciones de Lactobacillus + Bifidobacterium), y recomienda en contra de los probióticos para el SII, la inducción/mantenimiento en la EII y la gastroenteritis infecciosa aguda en adultos por evidencia insuficiente. La guía es la referencia operativa de la AGA para el uso basado en la evidencia de probióticos en trastornos gastrointestinales.

[563] Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017. · Link

Un panel de expertos de la ISAPP reunido en diciembre de 2016 revisó y actualizó la definición de prebiótico. En línea con el concepto original, la definición actualizada establece que un prebiótico es 'un sustrato que es utilizado selectivamente por microorganismos del huésped y que confiere un beneficio para la salud'. La definición ampliada admite sustratos no glucídicos, aplicaciones más allá del tracto gastrointestinal y su uso en diversas categorías no alimentarias; se mantiene el requisito de mecanismos selectivos mediados por la microbiota. Se exigen efectos beneficiosos documentados para la salud, y la definición se aplica tanto a prebióticos humanos como animales.

[564] Salminen S, Collado MC, Endo A et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021. · Link

Un panel de la ISAPP en 2019 revisó el término 'postbiótico', cada vez más utilizado pero definido de forma inconsistente. Definieron un postbiótico como 'una preparación de microorganismos inanimados y/o sus componentes que confiere un beneficio para la salud del huésped'. Los postbióticos eficaces deben contener células microbianas inactivadas o componentes celulares, con o sin metabolitos, que contribuyan al beneficio de salud observado. El panel discutió la evidencia existente sobre los efectos de los postbióticos en la salud, los mecanismos de acción propuestos, los niveles de evidencia requeridos, las consideraciones de seguridad y las implicaciones para las partes interesadas.

[565] Wilson BC, Vatanen T, Cutfield WS, O'Sullivan JM. The Super-Donor Phenomenon in Fecal Microbiota Transplantation. Front Cell Infect Microbiol. 2019. · Link

El TMF es muy eficaz para la infección recurrente por Clostridium difficile, pero su eficacia en enfermedades crónicas asociadas a disbiosis ha sido modesta y variable. Múltiples estudios sugieren que el resultado del TMF depende de la diversidad y composición microbiana de las heces del donante, dando lugar al concepto de 'superdonantes' de TMF. La revisión explora las especies clave como predictoras del éxito del TMF y discute cómo la genética del huésped y la dieta podrían influir en el injerto y su mantenimiento, aportando un marco para una bacterioterapia más dirigida y estratificada por donante.

[588] Ahmed S, Spence JD. Mediterranean diet, the gut microbiome and meditation: a systematic review. Nutrients. 2022. · Link

La dieta y la actividad física configuran ambas la microbiota intestinal con consecuencias relevantes para la salud. La revisión resume el conocimiento actual sobre cómo las dietas occidental, cetogénica, vegana, sin gluten y mediterránea, así como las modalidades de ejercicio intensivo, de resistencia y aeróbico, modifican la composición y función de la microbiota. Numerosos factores —sexo, edad, estilo de vida, tratamientos farmacológicos— también influyen en la microbiota, vinculándola con enfermedades y trastornos inmunitarios. Las interacciones dieta-microbiota y ejercicio-microbiota emergen como palancas accionables para la prevención y el manejo de enfermedades cardiovasculares, neuroendocrinas, respiratorias y musculoesqueléticas.

[592] Mutlu EA, Comba IY, Cho T et al. Inhalational exposure to particulate matter air pollution alters the composition of the gut microbiome. Environ Pollut. 2018. · Link

Ratones C57BL/6 se expusieron a material particulado (PM) ambiental concentrado o a aire filtrado durante 8 h/día, 5 días/semana, durante 3 semanas por inhalación. Tras la exposición se recogieron tejidos del tracto gastrointestinal y heces, y se analizó la microbiota intestinal. El modelo aborda cómo el PM —depositado directamente o transportado indirectamente mediante el aclaramiento mucociliar y la deglución de saliva/moco— altera el epitelio gastrointestinal y la microbiota. Los hallazgos vinculan la contaminación del aire inhalada con cambios en la microbiota intestinal, respaldando un eje vía aérea-intestino como mecanismo por el cual el PM ambiental podría contribuir a la enfermedad gastrointestinal.

[593] Duan H, Yu L, Tian F et al. Gut microbiota: A target for heavy metal toxicity and a probiotic protective strategy. Sci Total Environ. 2020. · Link

La exposición a metales pesados (MP) podría contribuir a la progresión de enfermedades metabólicas a través de la perturbación de la microbiota intestinal. La revisión describe la relación bidireccional: los MP alteran la composición y función de la microbiota intestinal, mientras que las bacterias intestinales afectan la captación y el metabolismo de los MP mediante efectos de barrera física, modulación del pH y el equilibrio oxidativo, y expresión alterada de enzimas de desintoxicación y transportadores de metales. La microbiota intestinal también influye en la integridad de la barrera intestinal, afectando indirectamente a la absorción de MP. Se revisan estrategias probióticas —mejorar el secuestro intestinal de MP, desintoxicarlos, modular la expresión de transportadores de metales y mantener la función de barrera— como enfoques protectores frente a la disbiosis inducida por MP.

[599] Bokulich NA, Chung J, Battaglia T et al. Antibiotics, birth mode, and diet shape microbiome maturation during early life. Sci Transl Med. 2016. · Link

Se perfiló el desarrollo microbiano en 43 lactantes estadounidenses durante los primeros dos años de vida. Las exposiciones tempranas —uso de antibióticos, cesárea y alimentación con fórmula— se asociaron con un establecimiento alterado de las bacterias maternas, un desarrollo retrasado del microbioma y una alfadiversidad modificada. Estos hallazgos ilustran la complejidad de la maduración temprana del microbioma y su sensibilidad a perturbaciones comunes durante la ventana neonatal crítica, relevante para el riesgo inmunitario y metabólico a largo plazo.

[600] Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A et al. Proton pump inhibitors affect the gut microbiome. Gut. 2016. · Link

El uso de IBP y la composición de la microbiota intestinal se evaluaron mediante secuenciación 16S en 1815 individuos de tres cohortes. Se compararon usuarios frente a no usuarios de IBP por cohorte y se realizó un metaanálisis. Los IBP se encuentran entre los 10 fármacos más utilizados en el mundo y se han asociado con riesgo de infección entérica, particularmente por Clostridium difficile. El estudio confirma que el uso de IBP altera la composición del microbioma intestinal en direcciones que podrían deteriorar la resistencia a la colonización, aportando una base mecanicista para la asociación epidemiológica entre los IBP y la infección entérica.

[601] Targownik LE, Fisher DA, Saini SD. AGA Clinical Practice Update on De-Prescribing of Proton Pump Inhibitors: Expert Review. Gastroenterology. 2022. · Link

Una actualización clínica ofrece declaraciones de mejores prácticas para la desprescripción de IBP en pacientes ambulatorios. Los IBP se encuentran entre los medicamentos más prescritos y se usan cada vez más para indicaciones de beneficio incierto, contribuyendo a la polifarmacia y a la carga económica. El uso de IBP se ha asociado cada vez más con eventos adversos relacionados con IBP (PAAE, por sus siglas en inglés). La guía promueve estrategias estructuradas de desprescripción para reducir la carga de pastillas, los costos reales y los riesgos teóricos, garantizando que los pacientes con indicaciones apropiadas continúen la terapia.

[605] Plottel CS, Blaser MJ. Microbiome and malignancy. Cell Host Microbe. 2011. · Link

No se ha explicado por qué solo algunos individuos expuestos a carcinógenos o genéticamente predispuestos desarrollan cáncer. Más allá de los factores clásicos, el microbioma humano —bacterias, arqueas, eucariotas y virus que colonizan al ser humano desde el nacimiento— ha emergido como un modulador. La revisión presenta principios y paradigmas de la malignidad relacionada con el microbioma a través de tres estudios de caso: efectos de la microbiota sobre la neoplasia local y adyacente, el modelo del 'estroboloma' de efectos hormonales a distancia sobre cánceres hormonodependientes, e interacciones complejas entre el microbioma y un virus latente que conducen a malignidad.

[609] Berg G, Rybakova D, Fischer D et al. Microbiome definition re-visited: old concepts and new challenges. Microbiome. 2020. · Link

Un panel internacional de expertos del proyecto EU MicrobiomeSupport (aproximadamente 40 líderes, con el apoyo de más de 100 encuestados en línea) abordó la falta de una definición comúnmente aceptada del término 'microbioma'. El artículo propone una definición basada en la descripción compacta y exhaustiva ofrecida por Whipps et al. en 1988, complementada con nuevas recomendaciones que reflejan los últimos avances tecnológicos y de investigación. Se busca un consenso sobre mejores prácticas y un marco conceptual más claro para armonizar la investigación sobre microbiota entre disciplinas.

[610] Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol. 2016. · Link

Los valores reportados para el recuento de células en el cuerpo varían en órdenes de magnitud y rara vez están respaldados por mediciones. Integrando información actualizada, los autores estiman el recuento bacteriano total en un 'hombre de referencia' de 70 kg en 3,8·10^13. Estiman 3,0·10^13 células humanas, con el linaje hematopoyético dominando el recuento (alrededor del 90%). Se revisa la ampliamente citada proporción de 10:1 entre bacterias y células humanas: los números de células bacterianas y humanas son del mismo orden de magnitud, con una masa bacteriana total de unos 0,2 kg.

[612] Earle KA, Billings G, Sigal M et al. Quantitative imaging of gut microbiota spatial organization. Cell Host Microbe. 2015. · Link

Los autores presentan BacSpace, un paquete de software flexible, junto con un pipeline de imagenología para la cuantificación de alto rendimiento de la organización espacial de la microbiota intestinal en imágenes de inmunofluorescencia de cortes transversales fijados de intestino. Aplicado a ratones gnotobióticos y colonizados con microbiota humana, el pipeline mostró que la eliminación de carbohidratos accesibles a la microbiota (MAC) adelgaza el moco del colon distal, aumenta la proximidad microbiana al epitelio y eleva el marcador inflamatorio REG3β. Una dieta deficiente en MAC también altera la agrupación espacial monofilética. El enfoque se generaliza a otros contextos (invasión de Helicobacter pylori en glándulas gástricas de ratón), permitiendo estudios espaciofuncionales de la interacción huésped-microbiota.

[613] Smith PM, Howitt MR, Panikov N et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science. 2013. · Link

Los autores investigaron la regulación de los linfocitos T reguladores colónicos Foxp3+ (Treg), que controlan la inflamación intestinal. Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) producidos por la microbiota intestinal regularon el tamaño y la función del pool de Treg colónicos y protegieron frente a la colitis de forma dependiente de Ffar2 en ratones. Los hallazgos establecen una clase de metabolitos microbianos abundantes como mecanismo de coadaptación microbiota-inmunidad, favoreciendo la homeostasis colónica y aportando una base molecular para intervenciones basadas en AGCC en la enfermedad inflamatoria intestinal.

[615] Atarashi K, Tanoue T, Oshima K et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature. 2013. · Link

A partir de una muestra fecal humana sana, una estrategia de selección secuencial aisló 17 cepas bacterianas de la microbiota humana indígena que inducen fuertemente linfocitos T reguladores CD4+FOXP3+ (Treg) y mediadores antiinflamatorios (IL-10, ICOS) en ratones libres de gérmenes colonizados. La secuenciación del genoma mostró que las 17 cepas se encontraban dentro de los clústeres IV, XIVa y XVIII de Clostridia, que carecen de toxinas y factores de virulencia relevantes. El trabajo aporta un enfoque racional, de consorcio definido, para desarrollar probióticos inmunomoduladores frente a enfermedades alérgicas e inflamatorias.

[617] Lindell AE, Zimmermann-Kogadeeva M, Patil KR. Multimodal interactions of drugs, natural compounds and pollutants with the gut microbiota. Nat Rev Microbiol. 2022. · Link

La revisión resume los mecanismos de interacción entre las bacterias intestinales y los xenobióticos —antibióticos, fármacos dirigidos al huésped, compuestos naturales de los alimentos, aditivos alimentarios y contaminantes ambientales—. Más allá de la dieta, los fármacos de molécula pequeña y otros xenobióticos han emergido como efectores importantes de la composición y función de la microbiota intestinal, con consecuencias para el metabolismo de fármacos, la inmunomodulación y el riesgo de enfermedad. Comprender estas interacciones bidireccionales es esencial para la medicina personalizada y para evaluar las exposiciones ambientales.

[619] Mishra A, Lai GC, Yao LJ et al. Microbial exposure during early human development primes fetal immune cells. Cell. 2021. · Link

Se exploró la preparación inmunitaria fetal mediante el perfilado de señales microbianas en órganos fetales usando secuenciación de ARNr 16S. Se detectaron señales microbianas bajas pero consistentes en el intestino, la piel, la placenta y los pulmones fetales durante el segundo trimestre. Se aislaron varias bacterias vivas —incluidas Staphylococcus y Lactobacillus— que indujeron activación in vitro de linfocitos T de memoria en el ganglio linfático mesentérico fetal. La microscopía electrónica de barrido y la hibridación in situ de ARN visualizaron estructuras similares a bacterias y ARN eubacteriano dentro de la luz intestinal fetal de 14 semanas, respaldando la presencia selectiva de microbios vivos y un papel en la preparación inmunitaria previa al nacimiento. (La interpretación es controvertida; véanse las referencias 558 y 479.)

[623] Stewart CJ, Ajami NJ, O'Brien JL et al. Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study. Nature. 2018. · Link

Las muestras fecales longitudinales del estudio TEDDY (3-46 meses de edad) de 903 niños —12 005 muestras de ARNr 16S y 10 867 metagenómicas— definieron tres fases del desarrollo de la microbiota intestinal: de desarrollo (meses 3-14), de transición (meses 15-30) y estable (meses 31-46). La recepción de leche materna (exclusiva o parcial) fue el factor más significativo que influyó en la estructura del microbioma; la lactancia se asoció con mayores niveles de especies de Bifidobacterium (B. breve, B. bifidum), y el cese de la lactancia aceleró la maduración marcada por Firmicutes. Los hallazgos caracterizan la comunicación microbiota-inmunidad relevante para la autoinmunidad de los islotes y el desarrollo de la diabetes tipo 1.

[624] von Hertzen L, Hanski I, Haahtela T. Natural immunity. Biodiversity loss and inflammatory diseases are two global megatrends that might be related. EMBO Rep. 2011. · Link

El comentario de von Hertzen, Hanski y Haahtela publicado en 2011 en EMBO Reports, 'Natural immunity. Biodiversity loss and inflammatory diseases are two global megatrends that might be related', sintetiza una perspectiva ecológico-inmunológica que vincula la disminución de la biodiversidad ambiental con la creciente carga de enfermedades inflamatorias y alérgicas. Los autores proponen que el menor contacto con microbios ambientales diversos —impulsado por la urbanización, entornos antisépticos, alimentos procesados y la pérdida de paisajes biodiversos— deteriora el entrenamiento de la tolerancia inmunitaria en la vida temprana, contribuyendo a la alergia, el asma, la EII y la enfermedad autoinmune. Vinculan la hipótesis de la higiene/'viejos amigos' con los datos globales de pérdida de biodiversidad y reclaman una política de salud ambiental que integre la exposición al microbioma como intervención de salud pública. El artículo es una referencia fundacional del marco biodiversidad-microbioma-salud.

[625] Fitzstevens JL, Smith KC, Hagadorn JI et al. Systematic review of the human milk microbiota. Nutr Clin Pract. 2017. · Link

Una revisión sistemática de PubMed (enero de 1964 a junio de 2015) caracterizó la microbiota de la leche humana. Doce estudios cumplieron los criterios de inclusión (madres sanas, en inglés, identificación de bacterias en leche humana mediante métodos independientes de cultivo, reporte de resultados a nivel de género). Los estudios variaron en geografía y en los métodos de recolección, almacenamiento y análisis de la leche. Los microbios de la leche humana parecen colonizar tempranamente el intestino del lactante y podrían influir en los resultados de salud infantil a corto y largo plazo; la heterogeneidad metodológica limita la comparación entre estudios y subraya la necesidad de protocolos estandarizados.

[626] Biagi E, Nylund L, Candela M et al. Through ageing, and beyond: gut microbiota and inflammatory status in seniors and centenarians. PLoS One. 2010. · Link

Se perfiló la microbiota intestinal de adultos jóvenes, ancianos y centenarios (>100 años) mediante HITChip y PCR cuantitativa de ARNr 16S. Los adultos jóvenes y los de 70 años presentaron microbiotas muy similares; los centenarios difirieron significativamente. Tras 100 años de simbiosis, la microbiota mostró una reorganización de Firmicutes y un enriquecimiento de anaerobios facultativos, incluidos patobiontes. La microbiota comprometida se asoció con el 'inflammaging' —marcadores inflamatorios elevados en sangre periférica—, explicado en parte por la marcada disminución de Faecalibacterium prausnitzii antiinflamatoria y especies afines en los centenarios.

[628] Rothschild D, Weissbrod O, Barkan E et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature. 2018. · Link

Los datos de genotipo y microbioma de 1046 individuos sanos de múltiples ascendencias demostraron que la composición del microbioma intestinal no se asocia significativamente con la ascendencia genética, y que la genética del huésped desempeña solo un papel menor. Por el contrario, individuos genéticamente no emparentados que comparten hogar tuvieron microbiomas significativamente similares. Más del 20% de la variabilidad interpersonal del microbioma se asoció con la dieta, los fármacos y las medidas antropométricas. Los datos de microbioma mejoraron significativamente la precisión predictiva de varios rasgos humanos (glucosa, medidas de obesidad) en comparación con modelos que usaban solo la genética del huésped y el entorno. Las intervenciones dirigidas al microbioma podrían ser aplicables en diversos contextos genéticos.

[629] Kurilshikov A, Medina-Gomez C, Bacigalupe R et al. Large-scale association analyses identify host factors influencing human gut microbiome composition. Nat Genet. 2021. · Link

El consorcio MiBioGen analizó genotipos de genoma completo y datos de microbioma fecal 16S de 18 340 individuos de 24 cohortes. La composición microbiana varió ampliamente entre cohortes (solo 9 de 410 géneros se detectaron en más del 95% de las muestras). Un estudio de asociación de genoma completo identificó 31 loci que afectan la composición del microbioma con p<5×10^-8. Un locus —el gen de la lactasa (LCT)— alcanzó significación a nivel de estudio (p=1,28×10^-20) y mostró una asociación dependiente de la edad con la abundancia de Bifidobacterium. Asociaciones sugestivas adicionales estuvieron enriquecidas para taxones de alta heredabilidad y genes expresados en el intestino/cerebro. La aleatorización mendeliana implicó una causalidad del microbioma en la colitis ulcerosa y la artritis reumatoide.

[630] Cortese R, Lu L, Yu Y et al. Epigenome-Microbiome crosstalk: a potential new paradigm influencing neonatal susceptibility to disease. Epigenetics. 2016. · Link

Se investigó la comunicación entre el epigenoma del intestino inmaduro y la colonización bacteriana inicial en etapas neonatales críticas, relevante para la enterocolitis necrotizante (ECN) en lactantes prematuros. La exposición de enterocitos inmaduros a bacterias probióticas y patógenas produjo más de 200 regiones de modificación diferencial del ADN, con patrones específicos según la exposición. Recíprocamente, un modelo murino de exposición prenatal a dexametasona mostró que los glucocorticoides antenatales alteran el epigenoma del huésped. Los hallazgos respaldan un modelo en el que la programación epigenética impulsada por microbios establece las propiedades inflamatorias y de barrera neonatales, predisponiendo a la ECN.

[631] Asnicar F, Berry SE, Valdes AM et al. Microbiome connections with host metabolism and habitual diet from 1,098 deeply phenotyped individuals. Nat Med. 2021. · Link

La secuenciación metagenómica profunda de 1203 microbiomas intestinales de 1098 individuos de PREDICT-1 (con dieta habitual detallada a largo plazo y cientos de marcadores cardiometabólicos en ayunas/posprandiales) reveló fuertes asociaciones de microbios con nutrientes, alimentos e índices dietéticos específicos, impulsadas especialmente por alimentos vegetales saludables. Los biomarcadores microbianos de obesidad fueron reproducibles en cohortes externas y se alinearon con metabolitos cardiovasculares circulantes en sangre. Algunos microbios (Prevotella copri, Blastocystis spp.) predijeron una glucemia posprandial favorable; la composición global predijo múltiples marcadores sanguíneos cardiometabólicos. Los microbios asociados a una dieta saludable coincidieron con marcadores de un metabolismo posprandial favorable, aportando un recurso escalable para estratificar microbiomas por nivel de salud.

[632] Berry SE, Valdes AM, Drew DA et al. Human postprandial responses to food and potential for precision nutrition. Nat Med. 2020. · Link

PREDICT-1 incluyó a n=1002 gemelos y adultos británicos no emparentados para evaluar las respuestas metabólicas posprandiales en clínica y en el domicilio. Comidas idénticas produjeron una gran variabilidad interindividual en las respuestas posprandiales de triglicéridos (CV 103%), glucosa (68%) e insulina (59%). Factores específicos de la persona, como el microbioma intestinal, contribuyeron con un 7,1% de la varianza en la lipemia posprandial frente a un 3,6% de los macronutrientes de la comida; para la glucemia posprandial, los macronutrientes contribuyeron más (15,4% frente a 6,0% del microbioma). Las variantes genéticas tuvieron un efecto modesto (9,5% glucosa, 0,8% triglicéridos, 0,2% péptido C). Una cohorte de EE. UU. (n=100) validó los hallazgos de forma independiente; un modelo de aprendizaje automático predijo las respuestas de triglicéridos (r=0,47) y glucémicas (r=0,77) a los alimentos.

[634] Schmitt FCF, Brenner T, Uhle F et al. Gut microbiome patterns correlate with higher postoperative complication rates after pancreatic surgery. BMC Microbiol. 2019. · Link

Estudio piloto clínico prospectivo en 32 pacientes sometidos a cirugía pancreática: se analizaron 116 muestras fecales mediante secuenciación de nueva generación de ARNr 16S. Se obtuvo una muestra basal preoperatoria (sin estrés quirúrgico/antibióticos) y al menos dos muestras postoperatorias dentro de los 10 días por paciente, con muestras adicionales ante complicaciones postoperatorias. El estudio buscó caracterizar los cambios del microbioma intestinal tras la cirugía pancreática y correlacionarlos con la evolución postoperatoria, explorando el papel del microbioma en las complicaciones postoperatorias, incluida la disfunción de barrera y la translocación bacteriana.

[636] Barton W, Penney NC, Cronin O et al. The microbiome of professional athletes differs from that of more sedentary subjects in composition and particularly at the functional metabolic level. Gut. 2018. · Link

El fenotipado metabólico y el análisis metagenómico funcional compararon jugadores profesionales internacionales de rugby union (n=40) con controles (n=46), correlacionando los resultados con el estilo de vida (por ejemplo, la dieta) y medidas clínicas (por ejemplo, creatina quinasa sérica). Los deportistas mostraron aumentos relativos en las vías metagenómicas (biosíntesis de aminoácidos y antibióticos, metabolismo de carbohidratos) y en metabolitos fecales (acetato, propionato, butirato) asociados a un mayor recambio muscular y salud. Las diferencias entre deportistas y controles sedentarios fueron mayores a nivel metagenómico y metabolómico que a nivel composicional, aportando una visión adicional al paradigma dieta-ejercicio-microbiota intestinal.

[638] Chaix A, Manoogian ENC, Melkani GC, Panda S. Time-Restricted Eating to Prevent and Manage Chronic Metabolic Diseases. Annu Rev Nutr. 2019. · Link

En prácticamente todas las células existen relojes moleculares que anticipan cambios diarios recurrentes y predecibles, como la disponibilidad rítmica de nutrientes, y adaptan las funciones celulares en consecuencia. Al mismo tiempo, las vías de detección de nutrientes pueden responder a un desequilibrio nutricional agudo y modular y orientar el metabolismo para que las células se adapten óptimamente a una disponibilidad decreciente o creciente de nutrientes. Los ritmos circadianos del organismo se coordinan mediante ritmos conductuales como los ciclos de actividad-reposo y alimentación-ayuno, orquestando temporalmente una secuencia de procesos fisiológicos para optimizar el metabolismo. La investigación básica en ritmos circadianos se ha centrado en gran medida en el funcionamiento del oscilador circadiano molecular autosostenido, mientras que la investigación en ciencias de la nutrición ha aportado conocimientos sobre las respuestas fisiológicas a la privación calórica o a macronutrientes específicos. La integración de ambos campos en nuevos conceptos accionables sobre el momento de la ingesta ha dado lugar a la práctica emergente de la alimentación con restricción horaria. En este paradigma, la ingesta calórica diaria se restringe a una ventana consistente de 8-12 horas.

[640] Park BJ, Tsunetsugu Y, Kasetani T et al. The physiological effects of Shinrin-yoku (taking in the forest atmosphere or forest bathing): evidence from field experiments in 24 forests across Japan. Environ Health Prev Med. 2010. · Link

Este artículo revisa investigaciones previas sobre los efectos fisiológicos del Shinrin-yoku (respirar la atmósfera del bosque o 'baño de bosque') y presenta nuevos resultados de experimentos de campo realizados en 24 bosques de todo Japón. El término Shinrin-yoku fue acuñado por el Ministerio de Agricultura, Silvicultura y Pesca de Japón en 1982, y puede definirse como entrar en contacto con la atmósfera del bosque y respirarla. Para clarificar los efectos fisiológicos del Shinrin-yoku, se realizaron experimentos de campo en 24 bosques de Japón. En cada experimento, 12 sujetos (280 en total; edad 21,7 ± 1,5 años) caminaron y contemplaron una zona de bosque o de ciudad. El primer día, seis sujetos fueron enviados a una zona de bosque y los demás a una zona urbana. El segundo día, cada grupo fue enviado a la otra zona como control cruzado.

[2614] Chassaing B, Compher C, Bonhomme B et al. Randomized Controlled-Feeding Study of Dietary Emulsifier Carboxymethylcellulose Reveals Detrimental Impacts on the Gut Microbiota and Metabolome. Gastroenterology. 2022. · Link

Ensayo controlado aleatorizado de alimentación controlada con 16 sujetos voluntarios humanos. Una dieta que contenía el emulsionante carboximetilcelulosa (CMC, E466) alteró la composición de la microbiota intestinal en un plazo de 11 días, disminuyó la diversidad microbiana y los niveles de metabolitos de fermentación, y dos participantes mostraron signos de invasión bacteriana de la capa de moco. Primera evidencia en humanos de que la CMC, a niveles de exposición diaria aprobados, tiene efectos microbiológicos perjudiciales.

[2615] Sutton EF, Beyl R, Early KS et al. Early Time-Restricted Feeding Improves Insulin Sensitivity, Blood Pressure, and Oxidative Stress Even without Weight Loss in Men with Prediabetes. Cell Metabolism. 2018. · Link

ECA cruzado con 8 varones con prediabetes: restringir las comidas a una ventana temprana de 6 horas (eTRF, 8:00-14:00) durante 5 semanas —con igualación energética— mejoró significativamente la sensibilidad a la insulina, la respuesta de las células beta, la presión arterial y el estrés oxidativo en comparación con una ventana de control de 12 horas. La pérdida de peso NO fue necesaria para estos cambios metabólicos favorables, lo que indica que el efecto surge del alineamiento circadiano.

[2616] Wilkinson MJ, Manoogian ENC, Zadourian A et al. Ten-Hour Time-Restricted Eating Reduces Weight, Blood Pressure, and Atherogenic Lipids in Patients with Metabolic Syndrome. Cell Metabolism. 2020. · Link

Ensayo de un solo grupo de 12 semanas con 19 pacientes con síndrome metabólico: una ventana diaria de alimentación de 10 horas (TRE) —sin otros cambios dietéticos o de actividad— redujo significativamente el peso corporal, la circunferencia de cintura, la presión arterial, el colesterol LDL y la HbA1c. La magnitud de las mejoras es clínicamente relevante, la intervención fue bien tolerada y se continuó voluntariamente tras el estudio. Confirma la TRE como un complemento seguro y eficaz en el manejo del síndrome metabólico.

[2617] {EFSA Panel on Dietetic Products Nutrition,, Allergies (NDA). Scientific Opinion on Dietary Reference Values for carbohydrates and dietary fibre. EFSA Journal. 2010. · Link

Opinión científica del Panel NDA de la EFSA sobre los valores de referencia dietéticos para carbohidratos y fibra dietética. Recomienda una ingesta de fibra de 25 g/día para una función intestinal adecuada y de 25-30 g/día para reducir el riesgo metabólico y cardiovascular en adultos. Valor de referencia europeo que sustenta las guías nacionales (DGE, NHS, MDOSZ).

[2620] Alderete TL, Jones RB, Chen Z et al. Exposure to traffic-related air pollution and the composition of the gut microbiota in overweight and obese adolescents. Environmental Research. 2018. · Link

Una cohorte de 43 adolescentes latinos con sobrepeso y obesidad examinó la relación entre la contaminación del aire (PM2.5 y NO₂) y la composición de la microbiota intestinal. Los participantes que vivían en vecindarios con mayor contaminación mostraron una diversidad microbiana reducida y un predominio elevado de la familia Coriobacteriaceae, que también se correlacionó con resistencia a la insulina. Uno de los primeros estudios en humanos que documenta la relación entre los niveles ambientales de material particulado y la microbiota intestinal.

[2713] Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. The Lancet. 1984. · Link

El artículo de Marshall y Warren publicado en 1984 en The Lancet identificó la bacteria curva más tarde denominada Helicobacter pylori en la mucosa gástrica de pacientes con gastritis y úlcera gástrica/duodenal, reforzado por el famoso autoexperimento de Marshall. Reescribió la patología ulcerosa, sustituyendo el paradigma previo de 'estrés y ácido' por un modelo infeccioso y posibilitando la terapia de erradicación antibiótica. El trabajo recibió el Premio Nobel de Medicina en 2005.

[2714] Alang N, Kelly CR. Weight Gain After Fecal Microbiota Transplantation. Open Forum Infectious Diseases. 2015. · Link

Caso clínico de una mujer previamente de peso normal, tratada con éxito mediante TMF por infección recurrente por Clostridioides difficile, que se volvió obesa a lo largo de 16 meses (IMC 26→33) tras recibir heces de una donante (familiar) con sobrepeso. El caso planteó la posibilidad de que el fenotipo metabólico de un donante sea parcialmente transferible al receptor a través de la microbiota. Un caso único no constituye prueba causal (podrían haber contribuido otros factores), pero subraya la importancia de la selección y el cribado de donantes.

Eng y colaboradores aislaron el péptido exendina-4 del veneno del monstruo de Gila (Heloderma suspectum). Es estructuralmente similar a la hormona incretina humana GLP-1, pero resiste la degradación rápida por la DPP-4, lo que le confiere una duración de acción mucho más prolongada. Este hallazgo fortuito se convirtió en la base de la clase de fármacos agonistas del receptor de GLP-1: una versión sintética de la exendina-4 (exenatida) se convirtió en el primer agonista de GLP-1 aprobado en 2005, abriendo el camino a la semaglutida y la tirzepatida actuales.

[2716] Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine. 2021. · Link

El ensayo de fase III STEP 1, aleatorizado y controlado con placebo (n=1961 adultos con sobrepeso/obesidad, sin diabetes), comparó semaglutida subcutánea semanal 2,4 mg con placebo, ambos junto con asesoramiento sobre estilo de vida, durante 68 semanas. El grupo de semaglutida logró una reducción media de peso de aproximadamente el 14,9% frente a aproximadamente el 2,4% con placebo. Los eventos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales (náuseas, diarrea), mayormente transitorios.

[2717] (experimental study, high-fat diet-induced obese mice). Effects of semaglutide on metabolism and gut microbiota in high-fat diet-induced obese mice. Frontiers in Pharmacology. 2025. · Link

Estudio en animales (ratones obesos inducidos por dieta alta en grasas) que indica que la semaglutida modifica favorablemente el metabolismo sérico y la composición de la microbiota intestinal, con parte de la mejora metabólica transferible mediante trasplante fecal. IMPORTANTE: esta es evidencia preclínica en modelo animal; la relevancia en humanos aún no está establecida, por lo que la afirmación debe tratarse como una hipótesis.

A partir de los elagitaninos de la granada y las nueces, la microbiota intestinal produce urolitinas; los individuos se clasifican en tres metabotipos según qué urolitinas pueden producir (UM-A, UM-B y no productores UM-0). El perfil productor está determinado por la composición de la microbiota y se correlaciona con marcadores de riesgo cardiometabólico, lo que significa que un mismo alimento puede tener efectos de salud diferentes según el individuo. Un ejemplo clave del concepto de 'subproducto microbiano' (postbiótico) y de la nutrición personalizada.

[2719] Setchell KDR, Clerici C. Equol: history, chemistry, and formation. The Journal of Nutrition. 2010. · Link

Revisión sobre el equol, un metabolito formado por bacterias intestinales a partir de la daidzeína, una isoflavona de la soja. Solo alrededor del 25-30% de la población son 'productores de equol', es decir, albergan las bacterias intestinales apropiadas, lo que podría explicar por qué los estudios sobre los efectos de la soja en la salud son contradictorios. El estatus de productor de equol es un metabotipo dependiente de la microbiota y un ejemplo temprano y bien documentado de nutrición personalizada.

[2720] Zeevi D, Korem T, Zmora N, et al. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses. Cell. 2015. · Link

En una cohorte de 800 personas, se midieron casi 47 000 respuestas glucémicas posprandiales mediante monitorización continua de glucosa. Las respuestas de los individuos al mismo alimento variaron sustancialmente, en parte predichas por la composición de la microbiota intestinal. Los autores construyeron un modelo personalizado de aprendizaje automático que superó el cálculo basado en nutrientes, y una intervención dietética personalizada de corta duración redujo las excursiones glucémicas. Un pilar del paradigma nutricional de que 'no existe una solución única para todos'.

[2897] González-Rodríguez LG, Perea Sánchez JM, Aranceta-Bartrina J et al. Intake and Dietary Food Sources of Fibre in Spain: Differences with Regard to the Prevalence of Excess Body Weight and Abdominal Obesity in Adults of the ANIBES Study. Nutrients. 2017. · Link

En la submuestra de adultos del estudio representativo español ANIBES, la ingesta media de fibra fue de 12,59 (DE 5,66) g/día, aproximadamente la mitad del valor de referencia de la EFSA de 25 g/día. Los hombres consumieron más que las mujeres en términos absolutos. La ingesta insuficiente de fibra se asoció con una mayor prevalencia de exceso de peso corporal y de obesidad abdominal. Referencia estándar sobre la brecha de ingesta de fibra en España.

E.2 Lecturas recomendadas para el lector no especializado

Las sugerencias de lectura que siguen están dirigidas a quienes desean situar en contexto el panorama que traza este libro: son obras narrativas y de divulgación científica, no artículos de revista. El criterio de selección es la fiabilidad científica: esta lista excluye los títulos que sustituyen la evidencia clínica por promesas de nivel publicitario. Ediciones fácilmente disponibles en papel o en formato electrónico.

Libros de divulgación científica

• Spector T. The Diet Myth. 2015 – sigue siendo una de las mejores panorámicas divulgativas
• Knight R. Follow Your Gut. 2015 (TED Books)
• Sonnenburg J, Sonnenburg E. The Good Gut. 2015
• Enders G. Gut: The Inside Story of Our Body's Most Underrated Organ. 2015

Sitios web fiables

• ISAPP (International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics): isappscience.org
• American Gut Project: humanfoodproject.com/americangut
• Guías globales de la WGO (World Gastroenterology Organisation): worldgastroenterology.org

Pódcasts

• Stanford Center for Continuing Medical Education podcasts
• American Gastroenterological Association podcasts

E.3 Lecturas recomendadas para profesionales clínicos

Recomendaciones para el lector clínico: revisiones sistemáticas, guías clínicas y documentos de consenso profesional que presentan la medicina del microbioma con una profundidad clínicamente relevante. La selección se centra en publicaciones de 2022–2025 (excluyendo las obras de referencia ya clásicas). Todas las entradas incluyen acceso vía PubMed/DOI.

Revisiones sistemáticas recientes

• Panorámicas anuales sobre el microbioma en Nat Rev Gastroenterol Hepatol
• Lancet Gastroenterology & Hepatology

Revistas clave

• Gut (BMJ)
• Gastroenterology (AGA)
• Cell Host & Microbe
• Microbiome (BMC)
• Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

Congresos y sociedades

• Reuniones anuales de la ISAPP
• DDW (Digestive Disease Week)
• UEG Week (United European Gastroenterology Week)
• Sociedades nacionales de gastroenterología
• Consorcios regionales del microbioma

Documentos de consenso como marco de referencia

• Documentos de consenso de la ISAPP sobre probióticos, prebióticos y postbióticos ( [170] [169] [213])
• Guías de ESCMID y ECCO sobre la IBD (enfermedad inflamatoria intestinal)
• Criterios de Roma IV para los trastornos funcionales intestinales