I. 1. Az emberi mikrobiota és annak kezelése – Klinikai keretek

Az emberi test mikrobiális ökoszisztéma, és amikor egyensúlya felborul, az FMT célja nem a kórokozó elpusztítása, hanem az egész közösség helyreállítása.

Egy új élet építése mikrobánként – miért jött létre ez a kézikönyv?

A tudományos szemlélet ma már az emberi testet olyan ökoszisztémaként értelmezi, ahol a mikrobák aktívan részt vesznek az emésztésben, az immunszabályozásban és számos anyagcsere-folyamatban, messze túlmutatva a gyomor-bélrendszeren. Ez a mikrobiális közösség rendkívül népes: csak az emberi bélben körülbelül 3,8×10¹³ bakteriumsejt él (a humán sejtekkel közel 1:1 arányban) — populációs szinten több mint 1000 faj képviseletében, egyén szinten egyidőben jellemzően 200–300 faj – együttes metagenomjuk mintegy 150-szer nagyobb, mint maga az emberi genom [1], [2]. Ez a közösség – a bélmikrobiota^[G] – nem passzív szemlélője az emberi egészség alakulásának, hanem aktív résztvevője olyan folyamatoknak, mint a rövid szénláncú zsírsavak termelése, az epesav-anyagcsere, az immunrendszer tanítása, a neuroaktív metabolitok szintézise és a kórokozókkal szembeni kolonizációs rezisztencia^[G].

Ma már felismerjük, hogy az emberi test egy szuperorganizmus: emberi sejtek és billió mikrobiális szervezet bonyolult, dinamikus kölcsönhatásban működő ökoszisztémája. Ennek a kényes egyensúlynak a felborulása – amelyet diszbiózisnak nevezünk – számos állapottal hozható összefüggésbe, mely nem korlátozódik a gyomor-bélrendszert érintő betegségekre: metabolikus szindróma, gyulladásos bélbetegség (Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás), autoimmun kórképek, hangulat- és viselkedészavarok és visszatérő fertőzésekre való fogékonyság [3], [4]. A terápiás következtetés egyértelmű: a felborult rendszer stabil, funkcionális állapotba való visszaállítása mérhető klinikai következményekkel jár.

Az útmutató klinikai célja a mikrobiota^[G]-helyreállítás támogatása diszbiózissal összefüggő állapotokban szenvedő betegeknél, fekális mikrobiota^[G]-transzplantáción és a hozzá elválaszthatatlanul kapcsolódó strukturált életmód-beavatkozásokon keresztül. Ez a kézikönyv biztosítja a tudományos hátteret, a ma még kezdetleges klinikai protokollokat és a gyakorlati eszközöket a folyamat minden szakaszához.

Fontos hangsúlyozni, hogy ez a kézikönyv nem reklámanyag, hanem praktikus klinikai és tudományos útmutató. A benne szereplő minden állítást szakmai lektorálású irodalom támaszt alá; a hivatkozások minden fejezet végén megtalálhatók. Az ajánlások bizonyítékerejük szerint osztályozottak, és egyértelműen elkülönítjük a megalapozott ajánlásokat a feltáruló vagy ma még nem teljes értékű bizonyítékokkal alátámasztott eljárásoktól, melyek azonban legalább ilyen fontosak. Ahol egyéni klinikai mérlegelés szükséges, az útmutató kifejezetten arra kéri az olvasót, hogy konzultáljon kezelőorvosával.

Diszbiózis – az ökológiai egyensúlyzavar, mely számos betegséggel összefügg

A felborult mikrobiota, amelyet diszbiózisnak nevezünk, önmagában nem betegség, hanem ökológiai egyensúlyzavar. Egy állapot. A diszbiózis a következőképpen nyilvánulhat meg:

• A mikrobiális diverzitás csökkent, ami rontja a szervezet rugalmasságát és az anyagcsere-redundanciát;
• Opportunista fajok (pl. Clostridioides difficile (korábban Clostridium difficile)) túlszaporodása;
• Funkcionális diszreguláció: a mikrobiális anyagcsere-kibocsátás kóros állapota, úgy is, ha a közösség összetétele a felszínen érintetlen.

A diszbiózis és ezen állapotok között az okozati irány nem mindig egyértelmű; sok esetben kölcsönösen erősítik egymást: a felborult baktérium-mátrix fokozza a gyulladást és az anyagcsere-diszfunkciót, ami tovább destabilizálja a mikrobiotát is [5]. Ennek a körnek a megszakítása – ökológiai helyreállítás útján, nem csupán a tünetek csillapításával – az FMT és az ebben az útmutatóban leírt életmódbeli beavatkozások terápiás alapvetése.

Érdemes bevezetni az ezzel ellentétes fogalmat is: az eubiózist. Ebben a kiegyensúlyozott állapotban a bél életközössége magas fajdiverzitást, funkcionális anyagcsere-aktivitást és kolonizációs rezisztenciát tart fenn – azt a képességet, hogy kompetitív^[G] kizárással és metabolit-közvetített szuppresszióval megakadályozza a kórokozók megtelepedését. Az eubiózis (kiegyensúlyozott bélmikrobiota-állapot, magas diverzitással és funkcionális stabilitással) nem egy rögzített végpont vagy egy meghatározott összetétel; olyan dinamikus funkcionális állapot, amelyet az egyén mikrobiotája különböző módon érhet el, beleértve a genetikai hátteret, az étkezési szokásokat és a környezetben lezajló történéseket is [6]. Az útmutatóban leírt beavatkozások célja a megfelelő feltételek megteremtése, amelyek között az eubiózis újra kialakulhat és fenntartható marad.

Ebben az összefüggésben az antibiotikum-terápia, mint fertőzést kezelő metódus alkalmazása paradoxonná válik: a kórokozókat elpusztítja, miközben ezzel párhuzamosan tovább károsítja a kolonizációs rezisztencia^[G] ökológiai infrastruktúráját. Ez a paradoxon a legélesebben a visszatérő C. difficile-fertőzés esetén mutatkozik meg, ahol minden antibiotikum-kúra elnyomja a kórokozót, miközben eltávolítja azokat a kompetitív mikrobiális populációkat is, amelyek megakadályoznák annak visszatérését – olyan ismétlési ciklust teremtve, amelyet antibiotikumokkal önmagukban sok esetben már nem lehet megtörni [7]. Az FMT közvetlenül erre a paradoxonra kínál megoldást: az ökológiai közösség újratelepítésével, nem csupán a kórokozó célzásával.

FMT – ökológiai helyreállítás, nem csupán egy beavatkozás

Az FMT-készítmények – köztük fázisspecifikus preparátumok kórházi indukciós, CDI-kezelési, kompatibilitásvizsgálati és konszolidációs célra – arra szolgálnak, hogy változatos, megfelelő szűrésen átesett donorok mikrobiális közösségét juttassák be a befogadó bélrendszerébe. Az FMT terápiás hatása azonban nem korlátozódik a bakteriális rekolonizációra. A transzplantátum metabolitokat, bakteriofágokat, immunmoduláló vegyületeket és a fajok közötti funkcionális ökológiai kapcsolatokat is magában hordoz, amelyek a közösség ellenállóképesség-tulajdonságait adják. Ezt a rendszert nevezzük mikrobióta-mátrixnak. Ez a komplexitás magyarázza, miért hatékonyabb az FMT a probiotikus kiegészítésnél súlyos diszbiózisban: nem izolált törzseket, hanem kialakult kompetitív és anyagcsere-dinamikájú, integrált közösséget juttat a befogadóba [7], [8].

A sikeres transzplantáció azonban nem csupán a mikrobák bejuttatásáról szól. Célkitűzés az is, hogy megteremtsük és fenntartsuk azokat a kedvező ökológiai feltételeket, amelyek között a beérkező közösség meg tud telepedni, versenyképes marad és integrálódni tud. Ez a kezelési protokollok alaplogikája: az FMT-beavatkozás kompatibilitás-felmérés, indukció, konszolidáció és fokozatos kivezetés fázisaira épülő strukturált keretbe ágyazódik, amelyek mindegyike az ökológiai helyreállítás különböző aspektusait optimalizálja. Ezt a protokollt az útmutató III. fejezete részletesen leírja.

Az FMT bizonyítékbázisa a visszatérő C. difficile-fertőzés esetén a legszilárdabb, ahol 81–94%-os gyógyulási arányokat dokumentáltak (egy adag 81%, ismételt adag után 94%) több randomizált, kontrollált vizsgálatban [7], [9]. Krónikus, CDI-n kívüli állapotokban – köztük gyulladásos bélbetegség, metabolikus szindróma és funkcionális gyomor-bélrendszeri zavarok esetén – a bizonyítékok változatosabbak, a kezelési protokoll pedig ennek megfelelően összetettebb, hosszabb konszolidációt és gondos kompatibilitás-felmérést igényel. A III. fejezet ezeknek a protokollkülönbségeknek a tudományos alapjait is részletezi.

Az expozóm – a környezet, amely meghatározza az FMT sikerét

A kapszulákon túl a mikrobiota megtelepedésének sikerét leginkább a beteg maga határozza meg – pontosabban az expozómja. Az expozóm^[G] az egyén egész élete során tapasztalt összes környezeti hatás összessége: étrend, fizikai aktivitás, alvás, stressz, gyógyszerek, vegyszer-expozíciók és szociális környezet [10], [11]. Mindezek a tényezők táplálhatják vagy megzavarhatják mikrobiális ökoszisztémáját. Például:

• Az antibiotikumok elpusztítják a kórokozókat, de egyidejűleg megbontják a kommenzális mikrobiális közösség strukturális és funkcionális integritását is, megszüntetve a kolonizációs rezisztenciát a célkórokozóval együtt.
• A feldolgozott élelmiszerek és élelmiszer-adalékanyagok diszbiózist elősegítő hatásúak, míg az élelmi rostok biztosítják azt a fermentálható szubsztrátot, amely fenntartja a nyálkahártya-egészség és az immunszabályozás szempontjából kulcsfontosságú SCFA-termelő taxonokat.
• A krónikus stressz és az elégtelen alvás közvetlenül befolyásolja a bél-agy tengelyt: kortizol-közvetített motilitásváltozásokon, hámpermeabilitás-növekedésen és az étrend, valamint a fizikai aktivitás viselkedési változásain keresztül módosítja a mikrobiális összetételt.

Az FMT-vel összefüggésben az expozómnak konkrét és mérhető klinikai szerepe van: meghatározza azokat az ökológiai feltételeket, amelyekbe a donorközösség bevezetésre kerül, és amelyek között versenyeznie és megtelepednie kell. Az a külső hatás, amely támogatja a beérkező közösséget – megfelelő élelmi rost, rendszeres alvás, mérsékelt fizikai aktivitás, kontrollált stressz, minimális szükségtelen antibiotikum-expozíció – jelentősen növeli a tartós FMT-engraftment valószínűségét. Az az expozóm, amely a beérkező közösség ellen dolgozik, a diszbiózis létrejöttét elősegítő fajok újraéledését és ökológiai regressziót elősegítő feltételeket teremt.

Klinikai szempontból az étrend, az alvás, a stressz és a gyógyszerterhelés fokozatos korrekciója megbízhatóbban támogatja a mikrobiális rugalmasságot, mint a hirtelen vagy szélsőséges beavatkozások. A nulladik fázis kompatibilitás-felmérésének végén kitöltött Expozóm-felmérő kérdőív (D•E•M•I kérdőív, amelyet a III.2. fejezet ismertet) az a strukturált klinikai eszköz, amellyel a kezelőorvos feltérképezi az egyes betegek egyéni expozóm-profilját az indukció előtt, azonosítva azokat az akadályokat és segítő tényezőket, amelyek kezelésével optimalizálhatók az FMT feltételei. Az útmutató FMT-protokoll egyes szakaszait bemutató fejezetei részletesen ismertetik a főbb expozóm-domaineket, a bizonyítékerő szerint osztályozott konkrét ajánlásokkal együtt.

Hogyan használja ezt a kézikönyvet – Az FMT-helyreállítási program felépítése

Ez az útmutató a beteg klinikai útját követi, az FMT megkezdése előtti időszaktól a helyreállított ökoszisztéma hosszú távú fenntartásáig. Nem egyszerre, elejétől kell végigolvasani; ez egy referenciadokumentum, amelyet a kezelés előrehaladtával, fejezetről fejezetre kell beépíteni. Az alábbi táblázat összefoglalja az útmutató felépítését és kapcsolatát a klinikai protokollfázisokkal.

1. táblázat – Az útmutató fejezetszerkezete és a klinikai protokoll-leképezés # A III.1–III.7. fejezetek tartalmazzák a teljes FMT-protokollt; az expozóm-fejezetek (IV–XIV) párhuzamosan alkalmazandók a kezelés teljes időtartama alatt

Négy elv irányítja az útmutató leghatékonyabb használatát:

• Kövesse a protokollban rögzített sorrendet! A III. fejezet (FMT-kezelési protokoll) alfejezeteit a felsorolt sorrendben olvassa el, ne ugorjon előre – az egyes szakaszok egymásra épülnek.
• A kezelést végző orvosok és a beteg között folyamatos egyeztetésre van szükség. Ez az útmutató a klinikai kezelés kiegészítője, nem helyettesítője. Ha az útmutató és a kezelőorvos utasításai között eltérés van, mindig a kezelőorvos utasításai az irányadóak. Az útmutató a klinikai döntések mögötti logika megértését szolgálja, nem a beteg önálló klinikai döntéseinek megalapozása céljából készült.
• Az Étel- és tünetnaplót az első naptól célszerű vezetni. Az FMT-protokoll fejezetei végig hivatkoznak az Étel- és tünetnaplóra, mely a kezelés minden fázisának elsődleges klinikai nyomon követési eszköze. Az első FMT-adag előtt célszerű a kitöltést elkezdeni, és azt következetesen minden nap ki kell tölteni. A napló minősége közvetlenül befolyásolja a beteg érdekében hozott klinikai döntések minőségét, de segíti a szubjektív megélés (a csak a beteg által érzékelhető manifesztáció - Mb) értékelését is.
• Életmódbeli változásokat csak fokozatosan szabad bevezetni. Az expozóm-fejezetek (IV–XIV. fejezet) több egyidejű intervenciós domainet írnak le. Nem szabad egyszerre mindent megváltoztatni, priorizálni kell azokat a módosításokat, amelyeket a kezelést végző klinikai csapata adott sorrendben javasol az egyéni expozóm-profil alapján. Minden új viselkedési mintát 14–21 napos integrációs ablakban kell alkalmazni és konszolidálni.

A további fejezetek referencia-anyagként szolgálnak. Úgy rendszereztük őket, hogy az aktuális helyzethez leginkább releváns témához navigálhasson az olvasó – legyen az étrendi kérdés, gyógyszerrel kapcsolatos aggodalom vagy megérteni kívánt környezeti tényező.

Záró gondolat – az egészség egy ökoszisztéma, nem egy csatatér

E kézikönyv kulcsüzenete egyszerű: az egészség nem a mikrobák hiánya, hanem a kiegyensúlyozott mikrobiális élet jelenléte. Az útmutató által megtestesített terápiás modell ökológiai, és nem eliminatív: ahelyett, hogy a kórokozók eltávolítását célozná meg, helyreállítja azt a kompetitív közösséget, amely lehetetlenné teszi a kórokozók megtelepedését, adott mikróbák kórokozóvá válását; ahelyett, hogy kizárólag farmakológiai szerekkel nyomja el a tüneteket, újjáépíti azt az ökológiai infrastruktúrát, amelyből a tünetmentesség tartósan fakadhat. Ez nem a hagyományos orvoslás elutasítása, hanem az emberi biológia ökológiai dimenzióra való kiterjesztése.

A diszbiózis nem egyetlen betegséggel függ össze – számos állapottal van kapcsolatban, bár a bizonyítékok erőssége és az ok-okozati összefüggések indikációnként jelentősen eltérnek. A mikrobiota-helyreállítás nem a káros elemek felszámolásáról szól, hanem arról, hogy visszaépítsük, ami hasznos. Az FMT-protokoll, az expozóm-beavatkozások és az életmód-útmutató mind ezt a célt szolgálják.

Ezzel az útmutatóval, az FMT-kezeléssel és a tudatos életmód-beavatkozásokkal nem csupán egy betegséget kezelünk. Egy ellenállóbb és sokszínűbb mikroba közösség kialakulásának feltételeit teremtjük meg. A következő fejezetek ennek a munkának az egyes lépéseit ismertetik.

Hivatkozások

[1] Sender R, Fuchs S, Milo R. Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans. Cell. 2016. Link

Sender, Fuchs és Milo újraszámolta a sokat idézett 10:1 baktérium–emberi sejt arányt. Frissített adatokkal egy 70 kg-os „referencia-emberre” kb. 3,8×10^13 baktériumot és kb. 3,0×10^13 emberi sejtet becsültek — vagyis az arány inkább 1:1, mint 10:1, és egyetlen székletürítés is az emberi sejtek javára billentheti. A cikk korrigálta a mikrobiom-tudomány évtizedes tévhitét.

[2] Qin J, Li R, Raes J et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. 2010. Link

124 európai egyén székletmintáiból végzett Illumina-alapú metagenomikai szekvenálás (576,7 Gb szekvencia) 3,3 millió nem-redundáns mikrobiális gén katalógusát eredményezte, amely körülbelül 150-szer nagyobb az emberi génkészletnél. A gének nagyrészt közösek voltak az egyének között, és több mint 99\%-uk bakteriális eredetű. A kohorsz becsült 1 000–1 150 prevalens baktériumfajt hordozott, egyénenként legalább 160 fajjal. A tanulmány meghatározza a minimális bélmetagenomot és a minimális bélbaktérium-genomot az összes egyénben jelenlévő funkciók alapján. Az eredmények alapvető referenciát adnak az emberi bélmikrobiota genetikai potenciáljához.

[3] Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Knight R, Gordon JI. The Human Microbiome Project. Nature. 2007. Link

Stratégiai keret, amely a Human Microbiome Project megközelítését vázolja az emberi genetikai és metabolikus táj mikrobiális komponenseinek jellemzésére. A kezdeményezés célja annak megállapítása, hogy a mikrobiota hogyan járul hozzá a normál fiziológiához és a betegségekre való hajlamhoz. Alapvető programadó dokumentum a nagyléptékű, populációszintű mikrobiomkutatáshoz.

[4] Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016. Link

Lynch és Pedersen átfogó New England Journal of Medicine összefoglalót adnak az emberi bélmikrobiom egészségben és betegségben betöltött szerepéről. Áttekintik a felnőtt mikrobióta összetételét, stabilitását, fő törzseit (Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria), valamint a gazda-genetika, táplálkozás, antibiotikumok és szülésmód hatását. Mechanizmusként a rövid szénláncú zsírsavak termelését, epesavmetabolizmust, immunnevelést és barrierfunkciót tárgyalják. A betegségasszociációkat IBD, obesitas, 2-es típusú diabétesz, atherosclerosis, allergia és C. difficile-fertőzés kapcsán mutatják be. A mikrobiomot étrenddel, pre/probiotikumokkal és FMT-vel modulálható terápiás célpontként pozicionálják.

[5] Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. The microbiome and innate immunity. Nature. 2016. Link

Mechanisztikus áttekintés arról, hogy a bélmikrobiom hogyan integrálja a környezeti bemeneteket (étrend) a genetikai és immunjelekkel, befolyásolva a gazdaszervezet metabolizmusát, immunitását és fertőzésválaszát. A gazda–mikrobiom határfelületén elhelyezkedő haematopoetikus és nem-haematopoetikus veleszületett immunsejtek érzékelik a mikroorganizmusokat és metabolitjaikat, és e jeleket fiziológiai válaszokká, valamint mikrobiális ökológia-szabályozássá fordítják. E veleszületett immun–mikrobiota kommunikáció zavara komplex betegségek patogenezisében szerepet játszik. Az áttekintés a mikrobiomot a gazdavédelem és homeosztázis központi jelzőcsomópontjaként mutatja be.

[6] Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature. 2012. Link

Konceptuális áttekintés, amely az emberi belet komplex ökológiai közösségként mutatja be: kollektív metabolikus tevékenységei és gazdaszervezet-interakciói befolyásolják a fiziológiát és a betegségekre való hajlamot. A bélmikrobiota rendkívül sokszínű, egyénenként eltér, és időben ingadozik, különösen betegség és korai fejlődés során. A szerzők szerint a hatékony mikrobiota-célzott terápiák tervezéséhez ökológiai keret szükséges, amely kezeli a diverzitást, stabilitást és reziliencit. Az áttekintés elméleti alapot ad a klinikai mikrobiom-moduláló stratégiákhoz.

[7] van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med. 2013. Link

Nyílt elrendezésű randomizált vizsgálat visszatérő C. difficile-fertőzésben, amely duodenális donor-széklet infúziót (rövid vankomicin + bélmosás után) hasonlított össze 14 napos standard vankomicinnel, bélmosással vagy anélkül. Az elsődleges végpont a 10. hétre elért hasmenés-megszűnés volt visszaesés nélkül. A vizsgálatot köztes elemzésnél leállították: az FMT-karon 16 betegből 13 (81\%) érte el a megoldást egyetlen infúzió után, lényegesen meghaladva mindkét vankomicin-kart. A vizsgálat megalapozza az FMT antibiotikum-monoterápiával szembeni fölényét visszatérő CDI-ben, és mérföldkő-bizonyítékot szolgáltat a klinikai bevezetéshez.

[8] Ianiro G, Punčochář M, Karcher N et al. Variability of strain engraftment and predictability of microbiome composition after fecal microbiota transplantation across different diseases. Nat Med. 2022. Link

226 donor–recipiens triász integrált shotgun metagenomikai meta-elemzése nyolc betegségtípusban, amely az FMT utáni mikrobiális megtelepedés dinamikáját vizsgálta. A magasabb donor-törzs megtelepedés szignifikánsan társult a klinikai sikerrel (P=0,017). A megtelepedés nagyobb volt többutas adagolásnál (kapszula + kolonoszkópia) és antibiotikummal kezelt fertőző betegségben szenvedő recipienseknél az antibiotikum-naív, nem-fertőző betegekhez képest. A Bacteroidetes és Actinobacteria (köztük a Bifidobaktériumok) jobban megtelepedtek, mint a legtöbb Firmicutes. Adathalmazok közötti gépi tanulási modell 0,77 AUROC értékkel jelezte előre az FMT utáni fajjelenlétet.

[9] Peery AF, Kelly CR, Kao D et al. AGA Clinical Practice Guideline on Fecal Microbiota-Based Therapies for Select Gastrointestinal Diseases. Gastroenterology. 2024. Link

Az AGA klinikai gyakorlati irányelve a GRADE-keretet alkalmazva foglalkozik a széklet-mikrobiota alapú terápiákkal (hagyományos FMT, fecal microbiota live-jslm, fecal microbiota spores live-brpk) felnőttekben visszatérő vagy súlyos-fulmináns Clostridioides difficile-fertőzésben, IBD/pouchitis és IBS esetén. A panel 7 ajánlást fogalmazott meg. Immunkompetens felnőtteknél visszatérő CDI-ben az AGA javasolja a széklet-mikrobiota alapú terápiák szelektív alkalmazását a standard antibiotikus kezelés után a további visszaesés megelőzésére. Az irányelv keretet biztosít az FDA-jóváhagyott készítmények és a hagyományos FMT integrálásához.

[10] Wild, C. P. Complementing the Genome with an 'Exposome': The Outstanding Challenge of Environmental Exposure Measurement in Molecular Epidemiology. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005. Link

Wild 2005-ös, Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention-ben megjelent kommentárja bevezeti az 'exposome' fogalmát a molekuláris epidemiológiában a genom-méréshez kiegészítőként. Érvelése szerint az élethosszig tartó környezeti hatások — étrend, életmód, fertőzések, szennyezők, endogén folyamatok — legalább annyira meghatározzák a betegségkockázatot, mint a genom, de szisztematikusan alulmértek. A cikk a teljes életutat lefedő, a high-throughput genomikához hasonló érzékenységű expozíció-mérési technológiákat sürget. Wild belső, specifikus-külső és általános-külső exposome-doméneket különít el. A koncepció azóta nagy kohorszvizsgálatokat és biomarker-alapú expozícióértékelést formált, beleértve a mikrobiom-kutatást is.

[11] Rappaport SM, Smith MT. Epidemiology. Environment and Disease Risks. Science. 2010. Link

Konceptuális állásfoglalás, amely szerint új epidemiológiai paradigmára van szükség annak felméréséhez, hogy a környezeti tényezőknek való élethosszig tartó kumulatív kitettség hogyan befolyásolja a krónikus betegségek kockázatát. Egyetlen expozícióra korlátozott vizsgálati terveken túlmutató, rendszerszintű expozóm-elemzést sürget.