X. 1. Higiéniai hipotézis – Miért árthat a túlzott tisztaság

A korai mikrobiális sokféleség edzi az immunrendszert: nem a higiénia, hanem a túlzott tisztaság hiányozhat a kiegyensúlyozott immunfejlődéshez — a cél az egyensúly, nem a sterilitás.

Miért lehet káros a mikrobiotára a „túl tiszta” környezet

A higiénia-hipotézis szerint a túlzott tisztaság és a korai életkorban csökkent mikrobiális expozíció hozzájárulhat az immunrendszer működési zavaraihoz, az allergiák és egyes krónikus gyulladásos betegségek kialakulásához [256].

A higiénia-hipotézist David Strachan epidemiológus formálisan egy 1989-ben a British Medical Journal-ban megjelent tanulmányban vetette fel. Strachan megfigyelte, hogy a szénanátha prevalenciája fordítottan arányos a családmérettel: a több testvérrel rendelkező gyermekeknél alacsonyabb volt az atópiás betegségek aránya, és azt javasolta, hogy a gyermekek között korai életkorban átterjedt fertőzések immunológiai védelmet nyújtottak a késői allergiás szenzitizáció ellen. [257] A hipotézist ezt követően kiterjesztették és finomították. A fontosabb revízió a németországi és svájci vidéki tanyasi gyermekeket vizsgáló tanulmányokból érkezett – a GABRIELA és PARSIFAL vizsgálatok –, amelyek megmutatták, hogy a hagyományos farmokon, tanyasi állatokkal, nyers tejjel és talajjal rendszeresen érintkezve felnövő gyermekeknél drámaian alacsonyabb volt az asztma és atópia aránya a nem-tanyai körülmények között felnövő gyermekekhez képest, genetikai háttértől függetlenül. A védelem a mikrobiális expozíció diverzitásával korrelált, nem specifikus kórokozók jelenlétével. [258] A mechanisztikus magyarázat a "fertőzés megedzi az immunitást" fogalomtól a "sokszínű mikrobiális expozíció alakítja az immunszabályozást" irányába tolódott el. A bélmikrobiota^[G] central szerepet játszik ebben: a csíramentes állatok kibővített Th2-kompartmenttel rendelkező hiperaktív immunrendszert fejlesztenek ki – az allergiával összefüggő immunfenotípust –, ami normalizálódik, ha sokféle kommenzális szervezettel kolonizálják őket. [256]

A mindennapi orvosi gyakorlatban sok szülő aggódik a lakásban jelen lévő kórokozók miatt. A modern higiénia – a tiszta ivóvíz, a védőoltások és a biztonságos élelmiszer – továbbra is alapvető fontosságú. A kutatások ugyanakkor azt mutatják, hogy a korai életkorban történő, nem kórokozó környezeti mikrobákkal való természetes találkozás összefügg az immunrendszer kiegyensúlyozottabb működésével, különösen az allergiás betegségek tekintetében [259].

A higiénia-hipotézist akkor fogalmazták meg, amikor az orvosok észrevették, hogy nagyobb családokban vagy mezőgazdasági környezetben nevelkedő gyermekeknél ritkábban jelentkezik szénanátha és asztma. A későbbi kutatások ezt a gondolatot tovább finomították, és megszületett a biodiverzitás- vagy „régi barátok” hipotézis, amely szerint bizonyos környezeti mikrobákkal való találkozás segíti az immunrendszer toleranciájának kialakulását. A legerősebb bizonyíték az allergiák esetében áll rendelkezésre; az autoimmun betegségekkel való kapcsolat kevésbé egyértelmű [257].

A csecsemőkori bélmikrobiota kialakulása fontos része ennek a folyamatnak. A szülés módja, a szoptatás, a gondozókkal való kontaktus és a környezeti hatások mind befolyásolják az immunsejtek érését. A korai antibiotikum-használat, a császármetszés, a korlátozott étrendi változatosság vagy a túlzottan steril környezet módosíthatja ezt a fejlődést, bár a genetikai és környezeti tényezők egyaránt jelentősek.

Fontos elkerülni a félreértéseket. A hipotézis nem azt jelenti, hogy a fertőzések hasznosak, vagy hogy a higiéniát el kell hagyni. A tiszta ivóvíz, az oltások és a fertőzésmegelőzés életmentőek. A kérdés nem a higiénia megszüntetése, hanem a hétköznapi, ártalmatlan környezeti mikrobákkal való természetes találkozás csökkenése a modern életmódban.

A vidéki és városi populációk összehasonlítása jól mutatja a helyzet összetettségét. Egyes hagyományos állattartó gazdaságokban élő gyermekeknél ritkábbak az allergiák, valószínűleg az állatokhoz kötődő mikrobákkal való ismételt találkozás miatt. Ugyanakkor nem minden vidéki környezet védő hatású, és a társadalmi, étrendi és genetikai különbségek is szerepet játszanak.

Felnőttkorban a hatások kevésbé egyértelműek, mert az immunrendszer alapmintázatai korábban kialakulnak. Ennek ellenére az étrendi változatosság, a szabadtéri aktivitás és a természetes környezettel való kapcsolat mérsékelten befolyásolhatja a mikrobiota összetételét.

Fontos azt is megérteni, hogy a nagyobb mikrobiális diverzitás önmagában nem mindig jelent egészséget. A mikrobiális közösségek működése és egyensúlya fontosabb, mint a puszta fajszám. Egyes mikrobiális hatások károsak, mások semlegesek vagy hasznosak.

Összefoglalva: a higiénia-hipotézis a korai életkorban csökkent mikrobiális expozíció és az allergiák gyakoribb előfordulása közötti összefüggést írja le, nem a higiénia elutasítását. Az egészséghez egyszerre szükséges a kórokozóktól való védelem és a hétköznapi környezeti mikrobákkal való természetes találkozás.

Higiénia, mikrobiális expozíció és mindennapi élet

A klinikai tanácsadásban nem a higiénia csökkentése a cél, hanem a hatékony fertőzésmegelőzés és a természetes környezeti mikrobiális expozíció egyensúlya, különösen kisgyermekkorban;

A szabadtéri tevékenységek, a természettel való kapcsolat, valamint más gyermekekkel és állatokkal való interakció a kiegyensúlyozott életmód részeként merülnek fel, mivel ezek hozzájárulhatnak az immunrendszer normális fejlődéséhez;

Az antibakteriális szappanok és fertőtlenítők rutinszerű használata általában egészségügyi helyzetekre vagy valódi fertőzésveszély esetére korlátozódik, mert a mindennapi higiénia legtöbbször hagyományos szappannal és vízzel is biztosítható;

Az étrendi változatosság, a megfelelő rostbevitel és az indokolatlan antibiotikum-használat kerülése hangsúlyosabb, mert ezek bizonyítottabban befolyásolják a mikrobiota fejlődését;

A háziállatokkal való együttélés, a kertészkedés vagy a parkokban töltött idő támogató életmódelemként jöhet szóba, bár hatásuk egyénenként és környezetenként eltérő;

A családok számára fontos a biztonságos higiénia fenntartása – tiszta ételkészítés, étkezés előtti kézmosás, oltások –, miközben a normál lakókörnyezet felesleges sterilizálása kerülendő;

Újszülötteknél a természetes mikrobiális átadást segítő gyakorlatok, például a szoptatás és a bőr-bőr kontaktus, rutinszerűen javasoltak; egyéb módszerek csak orvosi felügyelet mellett alkalmazhatók;

Az iskolák, játszóterek és közösségi terek természetes társas és mikrobiális kapcsolatot biztosítanak, ami a normális fejlődés része;

Az antibiotikumok továbbra is nélkülözhetetlenek, de alkalmazásukat különösen csecsemőkorban gondosan mérlegeljük, mert befolyásolhatják a mikrobiota érését;

Összességében az életmódtervezés kulcsa az egyensúly: a fertőzések elleni védelem fenntartása mellett megengedni a hétköznapi környezeti mikrobákkal való természetes találkozást.

Mikrobiota-hatások

• A nagyon alacsony mikrobiális expozíció korai életkorban összefügghet a bél- és bőrmikrobiota fejlődésének megváltozásával, különösen csecsemőknél, bár az ok-okozati kapcsolat nehezen bizonyítható; [256]
• A korai tényezők – például császármetszés, rövid szoptatás, kevés testvérkontaktus, állatok hiánya vagy korai antibiotikum-használat – befolyásolhatják egyes baktériumcsoportok (Bacteroides, Bifidobacterium, Lactobacillus) kolonizációját; [258]
• A csökkent mikrobiális expozíció és az allergia vagy asztma közötti kapcsolat jól alátámasztott; az autoimmun betegségekkel való összefüggés kevésbé következetes;
• A háziállatokkal vagy természetes környezettel való kontaktus különbségeket mutat a bőr- és bélmikrobiota összetételében, de konkrét baktériumok növekedése egyénenként változó;
• Az antibakteriális termékek gyakori használata módosíthatja a bőrmikrobiota összetételét (például csökkentheti a Staphylococcus epidermidis diverzitását), ami helyi immunválaszokat befolyásolhat, de a bélre gyakorolt hatás közvetett;
• A környezeti mikroorganizmusok közé baktériumok, gombák, archeák és bakteriofág^[G]ok tartoznak; többségük nem telepszik meg tartósan, de átmeneti immunhatást gyakorolhat;
• A nagyobb mikrobiális diverzitás nem feltétlenül jelent egészségesebb mikrobiotát; a funkcionális egyensúly fontosabb;
• Nincs erős bizonyíték arra, hogy a kertészkedés vagy szabadtéri tevékenység kiszámíthatóan növeli bizonyos „hasznos” bélbaktériumok számát; a hatás egyénenként változó;
• A korai mikrobiális expozíció befolyásolhatja a nyálkahártya-immunitás fejlődését, például a szabályozó T-sejtek aktivitását;
• A higiénia-hipotézis arra hívja fel a figyelmet, hogy az immunrendszer egészségéhez egyszerre szükséges a kórokozók elleni védelem és a hétköznapi környezeti mikrobákkal való természetes találkozás.

Betegútmutató

• Töltsön rendszeresen időt biztonságos természeti környezetben (park, kert, kirándulás).
• Antibakteriális szappant és fertőtlenítőt csak valódi fertőzésveszély esetén használjon;
• Engedd a gyerekeket szabadtéren játszani és más gyerekekkel érintkezni;
• Fogyasszon változatos, rostban gazdag étrendet; fermentált ételeket csak jó tolerancia mellett;
• Tartson háziállatot, ha a család egészségi állapota és körülményei megengedik;
• Tartson normál tisztaságot otthon, de kerülje a felesleges sterilizálást;
• Szoptass, ha lehetséges, és támogasd a korai bőr-bőr kontaktust;
• Antibiotikumot csak orvosi javaslatra használjon;
• Tartsa meg az oltásokat és az alapvető higiénés szabályokat;
• Tudd, hogy az egyensúly – nem a sterilitás – segíti az immunrendszer fejlődését.

Hivatkozások

[256] Stein MM, Hrusch CL, Gozdz J et al. Innate immunity and asthma risk in Amish and Hutterite farm children. N Engl J Med. 2016. Link

Az Amish-Hutterita összehasonlító vizsgálat két kulturálisan hasonló, gazdálkodási gyakorlatban eltérő amerikai közösség 60 gyermekét hasonlította össze (Amish: hagyományos gazdálkodás; Hutterita: ipari farm). Az asztma- és allergiás szenzibilizációs prevalencia 4-szer, illetve 6-szor alacsonyabb volt az Amish gyermekeknél. A medián endotoxin-szint az Amish-házak porában 6,8-szor magasabb volt a Hutterita lakásokénál. Egérmodellben az Amish-pormintából készített kivonat gátolta az allergiás légúti gyulladást. A hagyományos farmi mikrobiális expozíciók védő immunprogramozáshoz vezetnek az asztma ellen.

[257] Rook, G. A. Regulation of the immune system by biodiversity from the natural environment. Proc Natl Acad Sci USA. 2013. Link

A közlemény áttekinti azokat az adatokat, melyek szerint a természetközelség alacsonyabb halálozással, kisebb kardiovaszkuláris és pszichiátriai morbiditással társul. A szerzők kiemelik, hogy a magas jövedelmű országokban növekvő krónikus betegségek a romló immunregulációhoz és tartós alacsony szintű gyulladáshoz kötődnek, részben az evolúciósan együtt fejlődött Old Friends mikroorganizmusoktól való elszakadás következtében. A hipotézis szerint a biodiverzitásban gazdag környezet immunregulációs tréninget biztosít a krónikus gyulladásos betegségek ellen. A zöldterület-expozíció ezért nem pusztán pszichológiai, hanem immunológiai beavatkozás is.

[258] Strachan, D. P. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ. 1989. Link

Strachan 1989-es BMJ-cikke vezette be a higiéniai hipotézist. A több mint 17 000 brit gyermeket követő National Child Development Study adataiból megfigyelte, hogy a szénanátha és ekcéma prevalenciája csökken a nagyobb testvérek számával és a háztartás méretével. Javaslata: a korai gyermekkori, idősebb testvérek által közvetített, kevésbé higiénikus érintkezéssel terjedő fertőzések védenek az allergiás betegség kialakulása ellen. A cikk megalapozta az allergia és autoimmunitás immunológiai 'régi barátok' és mikrobiális-diverzitás hipotéziseit. A modern környezeti és immunológiai epidemiológia egyik legbefolyásosabb dolgozata.

[259] Lynch SV, Wood RA, Boushey H et al. Effects of early-life exposure to allergens and bacteria on recurrent wheeze and atopy in urban children. J Allergy Clin Immunol. 2014. Link

Az Urban Environment and Childhood Asthma születési kohorsz (n=560) magas asztma-kockázatú belvárosi csecsemőknél vizsgálta a visszatérő ziháláshoz társuló környezeti tényezőket Baltimore-ban, Bostonban, New Yorkban és St Louis-ban; ágyazott eset-kontroll vizsgálat (n=104) elemezte az első életévi lakáspor baktérium-tartalmát. A 3 év alatti kumulatív allergén-expozíció allergiás szenzibilizációval, az pedig 3 éves kori visszatérő ziháláshoz társult. Az allergén-expozíció időzítése és a pormikrobiom-összetétel módosítható tényezők a gyermekkori asztma kialakulásában.