XII. 2. Szezonális allergiák

A szénanátha és az allergiás nátha mögött gyakran a bél mikrobiális sokféleségének hiánya áll, amely meggyengíti az immunológiai toleranciát.

Az immunrendszer túlreakciója, amelyet a bél mikrobiális sokfélesége is befolyásol

A környezeti allergénekre adott allergiás reakciók nem pusztán az immunrendszer „hibái” – gyakran annak jelei, hogy egy diszbiotikus bél nem képes megfelelően szabályozni az immunológiai toleranciát [264].

A bélmikrobiota és az allergiás légúti betegség közötti kapcsolatot az alapvető csíramentes^[G] állatkísérletek alapozták meg: a csíramentes egerek felerősített IgE-válaszokat fejlesztenek allergenekkel szemben és hiperaktív Th2 immunprofilokat mutatnak, amelyek kolonizációval normalizálódnak. A klinikai transzláció születési kohorszvizsgálatokon keresztül érkezett, amelyek megmutatták, hogy az életkorokon és az atópiás szenzitizáción és allergiás betegségen az élet első évében a bélmikrobiota összetétele megjósolta az atópiás szenzitizációt és az allergiás betegséget 5-7 éves korban több független kohorszban. [257] Fujimura és munkatársainak a Nature Medicine-ben 2016-ban megjelent vizsgálata megmutatta, hogy a 3 hónapos korban mért specifikus bélmikrobiota-összetételi mintázatok megjósolták a későbbi légúti sípolást és atópiás szenzitizációt. Az alacsonyabb bélbeli Lachnospiraceae, Veillonellaceae és Peptostreptococcaceae abundanciájú csecsemők – a farmi expozícióhoz más kohorszokban kapcsolódó mikrobiota-mintázat – magasabb allergiaarányokat mutattak. [297] A szezonális allergiák (pollinózis) konkrétan az immunkeresztszabályozási útvonalon keresztül mutatnak bélmikrobiota-összefüggéseket: a bélmikrobiota alakítja az IgE-termelés és a hízósejt-reaktivitás mértékét és küszöbét, amely meghatározza az allergiás válasz intenzitását. Magasabb bélmikrobiota-diverzitás és Prevotella, Faecalibacterium abundancia alacsonyabb szezonális allergia-súlyossággal járt megfigyelési kohorszokban. [264]

A környezeti allergénekre adott allergiás válaszok nem egyszerűen véletlenszerű immunhibák, hanem annak a folyamatnak a következményei, ahogyan az immunrendszer egy életen át „tanul”. A bélmikrobiota az immunológiai tolerancia egyik legfontosabb formálója: folyamatos párbeszédben áll a bélhez társuló nyirokszövettel, és meghatározza, miként reagálnak az immunsejtek a veszélyes kórokozókra és az ártalmatlan antigénekre. Ha ez a szabályozás megbillen, a szervezet hajlamosabbá válik a túlérzékeny reakciókra [39].

A szezonális allergiák – például a szénanátha és az allergiás nátha – IgE-közvetített gyulladással járnak, amely a hízósejtek és eozinofil sejtek aktivációját indítja el. E betegségek gyakorisága az utóbbi évtizedekben jelentősen nőtt, ami párhuzamos a táplálkozási és életmódbeli változásokkal. A genetikai hajlam mellett egyre több adat utal arra, hogy a bélmikrobiota kulcsszerepet játszik az immunológiai tolerancia kialakításában, és befolyásolja a gyulladásos, illetve szabályozó mechanizmusok egyensúlyát.

A változatos mikrobiális közösség elősegíti a szabályozó T-sejtek (Treg (gyulladást gátló, immuntolerancát elősegítő immunsejtek) (az immuntolerancia fenntartásáért felelős immunsejtek)) fejlődését és működését, amelyek féken tartják a túlzott gyulladásos válaszokat. A bélbaktériumok által termelt metabolitok – különösen az élelmi rostokból képződő rövid szénláncú zsírsavak – olyan jelátviteli folyamatokat indítanak el, amelyek támogatják az IL-10-hez hasonló gyulladáscsökkentő citokinek termelődését. Ezek a hatások segítik, hogy a szervezet az ártalmatlan antigéneket ne támadásként, hanem tolerálandó jelként értelmezze.

A mikrobiális sokféleség csökkenése gyengítheti ezeket a szabályozó hálózatokat. Megfigyelések szerint azoknál, akiknél már csecsemő- és kora gyermekkorban megváltozik a bél ökoszisztémája, gyakoribb az allergiás szenzibilizáció. A rostot fermentáló baktériumok késleltetett megjelenése összefüggésbe hozható a Treg-válasz elégtelenségével és az IgE-közvetített allergiák későbbi kialakulásával.

Az életmódbeli tényezők jelentősen hozzájárulnak ehhez a folyamathoz. A széles spektrumú antibiotikumok, a rostszegény és erősen feldolgozott étrend, a városi környezet és a természetes mikrobákkal való korlátozott érintkezés mind módosíthatják a bélmikrobiota összetételét. Ezek a változások az immunrendszer szabályozásának gyengüléséhez vezethetnek, bár mindig más környezeti és genetikai tényezőkkel együtt hatnak.

A rövid szénláncú zsírsavak hatása túlmutat a bélrendszeren. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a keringésbe jutó SCFA-k a csontvelőben fejlődő immunsejteket is befolyásolják, és mérsékelhetik a légúti allergiás reakciókat. Emberben az adatok óvatosabbak, de több vizsgálat talált kapcsolatot a magasabb SCFA-szintek és a gyermekkori atópiás betegségek alacsonyabb előfordulása között.

A korábban „Higiénia-hipotézisnek” nevezett elképzelés mára árnyaltabbá vált: nem a tisztaság önmagában, hanem a környezeti és mikrobiális biodiverzitás hiánya tűnik meghatározónak az immunérés szempontjából. A háziállatokkal való együttélés, a természetes környezettel való kapcsolat és a változatos étrend mind olyan tényezők, amelyek gazdagítják a mikrobiális jelzéseket, és erősíthetik a tolerancia útvonalait.

A mindennapi gyakorlatban mindez azt jelenti, hogy az allergiás tünetek hátterében összetett kölcsönhatás áll a genetika, az immunfejlődés és a mikrobiális ökoszisztéma között. A mikrobiota nem egyedüli oka az allergiának, de meghatározza az immunreaktivitás küszöbét, és befolyásolja a tünetek súlyosságát. A mikrobiális sokféleség támogatása – különösen az élet korai szakaszában – az allergiakezelés egyik fontos kiegészítő eleme lehet.

A mikrobiota támogatásának szemlélete az allergiák mérséklésében

Az allergiagondozás átgondolt megközelítése a mindennapi étrendi szerkezetre épül, amely természetes, fermentálható rostforrásokkal táplálja az SCFA-termelő mikrobákat, nem pedig elszigetelt kiegészítőkre támaszkodik;

A hagyományosan erjesztett élelmiszerek – kefir, joghurt, savanyú káposzta – finom mikrobiális „nevelőként” szolgálhatnak, metabolikus jelzéseket közvetítve a nyálkahártya immunegyensúlya felé, ha jól tolerálhatók;

A kertekben, erdőkben, réteken töltött idő széles mikrobiális biodiverzitást kínál, amelyet egyre inkább az immunérés szempontjából is jelentős tényezőnek tekintenek;

A mérsékelt intenzitású, gyakran Zone 2 mozgásként említett aktivitás támogatja a bélmotilitást és az anyagcsere-stabilitást, ami közvetve formálja a mikrobiális közösségeket;

A gyógyszerek körültekintő használata a megelőzés része; a felesleges antibiotikum-kúrák kerülése segít megőrizni a mikrobiális folytonosságot a nagy expozíciójú időszakok előtt;

A pszichés jóllét neuroendokrin úton hat a bélműködésre, így a stresszválaszt stabilizáló szokásoknak másodlagos előnyei lehetnek a bél–immun párbeszédben;

A polifenolban gazdag ételek – bogyós gyümölcsök, zöld tea, színes zöldségek – mikrobiális szubsztrátként és jelzőmolekulaként egészítik ki a rostalapú stratégiákat;

A probiotikumok bizonyos helyzetekben hasznosak lehetnek, de hatásuk készítmény- és személyfüggő, ezért inkább szakmai mérlegelés után illeszkednek a tervbe;

Az alvás rendszeressége összehangolja a gazdaszervezet és a mikrobák ritmusát, kiemelve az időbeli állandóság szerepét az immunszabályozásban;

A beteg és a kezelőorvos együttműködése teszi lehetővé, hogy ezek az elemek az egyéni allergiás mintázathoz és érzékenységekhez igazodjanak, egységes szemléletet alkotva.

Mikrobiota-hatások

• Az alacsonyabb mikrobiális diverzitás összefügg az immunológiai tolerancia gyengülésével, de az allergiás szenzibilizáció több tényező eredője; a mikrobiota inkább módosító, mintsem önálló ok; [297]
• Az SCFA-termelő baktériumok (pl. Faecalibacterium, Roseburia, egyes Bifidobacterium fajok) támogatják a Treg-közvetített szabályozást, de a klinikai hatás függ a rostbeviteltől, a genetikai háttértől és az expozíció idejétől; [264]
• A talajból, növényekből és állatokból származó környezeti mikrobák gazdagíthatják a jelátvitelt; az előny elsősorban a biodiverzitás egészéből fakad, nem egyes fajok jelenlétéből;
• Az egyes probiotikus törzsek allergiára gyakorolt hatása heterogén és kontextusfüggő; egy termék eredményei nem általánosíthatók más populációkra;
• A pszichés stressz módosítja a bélmotilitást és a szekréciós IgA-t, funkcionális diszbiózist hozva létre, amely erősítheti a Th2-irányú válaszokat, de nem okoz önmagában allergiát;
• A Veillonella és a testmozgás közötti kapcsolat főként sportolókban ismert; allergiabetegségben szerepe jelenleg hipotetikus;
• A polifenolok mikrobiális szubsztrátként és immunmodulátorként hatnak, de hatásuk az átalakító kapacitástól függ;
• A magasabb rostbevitel fokozhatja az SCFA-termelést és a hám ellenálló-képességét; a barrierfunkció azonban számos nem mikrobiális tényezőtől is függ;
• Az antibiotikum-expozíció, különösen korai életkorban, reprodukálható kockázatmódosító az allergiák szempontjából, mértéke a gyógyszertípustól és időtartamtól függ;
• A cirkadián zavarok befolyásolhatják a mikrobiális ritmust és a nyálkahártya-immunitást, de a szezonális allergiákban szerepük inkább kiegészítő jellegű;
• A baktériumokon túl a gomba- (mycobiome), vírus- (virome) és archaeaközösségek is részt vesznek az immunérésben; kimutatásuk és klinikai célzásuk jelenleg korlátozott;
• A mikrobiota változásait 16S rRNS, shotgun metagenomika és metabolomika méri; egyik módszer sem alkalmas önmagában az allergia egyéni előrejelzésére.

Betegútmutató

• Próbálja az étkezéseit természetes rostforrásokra – zöldségekre, hüvelyesekre, zabra, teljes kiőrlésű gabonákra – építeni a különleges kiegészítők helyett;
• Hetente többször iktasson be kis adag fermentált ételt (joghurt, kefir, savanyú káposzta), ha ezeket jól tolerálja;
• Töltsön rendszeresen időt a szabadban – kertben, parkban, erdőben – a mindennapi környezeti sokféleség előnyeiért;
• Törekedjen mérsékelt mozgásra a legtöbb napon, például tempós sétára vagy kerékpározásra, olyan intenzitással, amely mellett még tud beszélni;
• Antibiotikumot csak indokolt esetben szedjen, és az időzítésről egyeztessen orvosával a nagy allergiás időszakok előtt;
• Tartsa egyszerűen a stresszkezelést: rövid légzőszünetekkel, kímélő nyújtással vagy napi örömteli rutinokkal;
• Válasszon gyakrabban növényi hatóanyagokban gazdag ételeket – bogyós gyümölcsöt, zöldségeket, zöld teát – a feldolgozott nassolnivalók helyett;
• Probiotikumot csak orvosi egyeztetés után kezdjen el, mert hatásuk egyéni és készítményfüggő;
• Óvja az alvás ritmusát: törekedjen hasonló lefekvési és kelési időre, lehetőleg 7–8 óra alvásra;
• Az allergiagondozást tervezze meg kezelőorvosával, a gyógyszerek mellett a bélbarát életmódi lépéseket is beépítve.

Hivatkozások

[39] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

Mechanisztikus áttekintés a rövid szénláncú zsírsavakról (SCFA) — az étrendi rostok fermentációjából származó fő bakteriális metabolit-osztályról — mint az étrend, a bélmikrobiota és a gazdaszervezet fiziológiája közötti központi közvetítőkről. Az SCFA-k aktiválják a G-fehérje-kapcsolt receptorokat, gátolják a hiszton-dezacetilázokat, és energiaszubsztrátként szolgálnak, ezzel befolyásolva a metabolikus, immun- és epigenetikai folyamatokat. A szerzők összegzik a bizonyítékokat, amelyek az SCFA-mediált jelátvitelt az egészség fenntartásában és a betegségek patogenezisében is implikálják. A munka konceptuális alapot ad a rost- és mikrobiom-orientált terápiás stratégiákhoz.

[257] Rook, G. A. Regulation of the immune system by biodiversity from the natural environment. Proc Natl Acad Sci USA. 2013. Link

A közlemény áttekinti azokat az adatokat, melyek szerint a természetközelség alacsonyabb halálozással, kisebb kardiovaszkuláris és pszichiátriai morbiditással társul. A szerzők kiemelik, hogy a magas jövedelmű országokban növekvő krónikus betegségek a romló immunregulációhoz és tartós alacsony szintű gyulladáshoz kötődnek, részben az evolúciósan együtt fejlődött Old Friends mikroorganizmusoktól való elszakadás következtében. A hipotézis szerint a biodiverzitásban gazdag környezet immunregulációs tréninget biztosít a krónikus gyulladásos betegségek ellen. A zöldterület-expozíció ezért nem pusztán pszichológiai, hanem immunológiai beavatkozás is.

[264] von Mutius E, Vercelli D. Farm living: effects on childhood asthma and allergy. Nat Rev Immunol. 2010. Link

A közlemény áttekinti azokat a konzisztens epidemiológiai adatokat, melyek szerint a hagyományos gazdasági környezetben felnövő gyermekek védettek az asztmától, szénanáthától és allergiás szenzibilizációtól. A korai életszakaszi kontaktus haszonállatokkal és takarmányukkal, valamint a feldolgozatlan tehéntej fogyasztása a leghatékonyabb védőfaktorok. Mechanisztikus vizsgálatok szerint az intenzív mikrobiális expozíció — beleértve a prenatális vagy közvetlenül szülés utáni xenogén jelzéseket — aktiválja és modulálja a veleszületett és adaptív immunválaszt. A farmi mikrobiális expozíció allergia-prevenciós stratégia alapja lehet.

[297] Fujimura KE, Sitarik AR, Havstad S et al. Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation. Nat Med. 2016. Link

Az USA-beli születési kohorsz 298 (1-11 hónapos) székletmintáján 16S rRNS-szekvenálással három újszülöttkori bélmikrobiom-összetételi állapotot (NGM1-3) azonosított, melyek eltérő relatív kockázattal (RR) jártak a 2 éves kori multiszenzitizált atópia és a 4 éves kori orvosilag diagnosztizált asztma vonatkozásában. A legmagasabb kockázatú NGM3-csoportban kevesebb Bifidobacterium, Akkermansia és Faecalibacterium, több Candida és Rhodotorula, és pro-inflammatorikus metabolom volt jelen. Az NGM3 fekális szűrlete ex vivo növelte az IL-4+ CD4+ T-sejtek és csökkentette a CD4+CD25+FOXP3+ Treg arányát; a 12,13-DiHOME dúsulás az NGM3-ban önmagában reprodukálta a hatást. A vizsgálat egy mikrobiális metabolitot okozati módon kapcsol a gyermekkori atópia és asztma kockázatához.