1. A szájüregi-bél mikrobiális tengely
A bélmikrobiom a szájban kezdődik: a naponta lenyelt szájbaktériumok elérik a beleket, és a szájüregi diszbiózis közvetlenül táplálhatja a bélgyulladást.
A száj mint kapu – ahol a mikrobiom kezdődik
A bélmikrobiomád nem a gyomorban kezdődik. A szádban kezdődik [207].
1890-ben Willoughby Dayton Miller, a Berlini Egyetemen dolgozó amerikai fogorvos, kiadott egy könyvet 'Az emberi száj mikroorganizmusai' (The Microorganisms of the Human Mouth) címmel, amely olyasmit javasolt, amit kortársai radikálisnak találtak: hogy a fogszuvasodást nem alkati gyengeség vagy maga a cukor okozza, hanem a sav, amelyet a szájbaktériumok termelnek, amikor étrendi szénhidrátokat erjesztenek. Ezt nevezte a fogszuvasodás kemopara zita elméletének. Helyes volt. Miller munkája megalapozta a szájüreget mint mikrobiális ökoszisztémát – a fogakon és fogak között, a nyelven és a fogíny alatti barázdában élő szervezetek közösségét, amelyek egymással és a gazdaszervezet étrendjével kölcsönhatva meghatározták, megőrződnek-e a fogak kemény szövetei vagy elpusztulnak. Ez 1890-ben valóban új gondolkodásmód volt a szájról. A bél egyáltalán nem volt a képben. A huszonegyedik század elejéig kellett várni – a nagy áteresztőképességű szekvenálás és nagyszabású mikrobiom-vizsgálatok megjelenéséig – hogy megállapítsák: a szájüregi mikrobiom nem zárt el a béltől, hogy a szájból eredő szervezeteket következetesen kimutatják bélmintákban, és hogy a szájüregi diszbiózis összefügg bélgyulladásos állapotokkal olyan módon, amely Miller által soha nem képzelt kommunikációs útvonalra utal. A száj, amelyet 1890-ben leírt, a cső kezdete, nem különálló szerv.
A szájüregi mikrobiom[G] és a szisztémás egészség kapcsolatát az orvostudományban jóval a bélmikrobiota-korszak előtt értelmezték – de szűkebb szemüvegen keresztül. A Streptococcus mutans és a szájüregi Streptococcus viridans a 20. század elejétől fogva fogszuvasodás és bakteriális endocarditis okozójaként volt ismert. A tágabb fogalom, miszerint a szájüreg ökológiailag jelentős módon "beoltja" a beleket mikroorganizmusokkal, jóval később jelent meg. Meghatározó bizonyítékot Hajishengallis és munkatársai sorozata adott, 2010 és 2015 között, megmutatva, hogy a Porphyromonas gingivalis – a periodontitis kulcspatogénje – nem csupán helyi fogágyi patogén, hanem szisztémás gyulladás motorja: képes a tranzitot túlélni, a bélbe jutni és a bélmikrobiotát gyulladásosabb összetétel felé tolni. [249] Atarashi és munkatársainak a Science folyóiratban 2017-ben megjelent vizsgálata ezt közvetlenül kiterjesztette. A kutatók specifikus szájüregi baktériumokat – a fogágybetegséggel összefüggő Fusobacterium nucleatum-ot és Klebsiella pneumoniae-t – izoláltak gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegekből, és kimutatták, hogy ezek a szájüregi fajok csíramentes[G] egerek belét kolonizálták és colitis-szerű gyulladást váltottak ki. A szájüregi mikrobiota[G] nem csupán együtt él a bélmikrobiotával – pathobiontokat visz be, amelyek bélimmun-aktiválást válthatnak ki. [250] A klinikai jelentőség: a szájüregi egészség nem különálló tartomány a bél egészségétől – mikrobiális upstream-inputja annak. A krónikus fogágybetegségben szenvedő betegek folyamatos rezervoárként szolgálnak diszbiótikus szájüregi szervezetek számára, amelyek a lenyelésen keresztül a bélbe jutnak. [207]
A szájüreg a gasztrointesztinális traktus belépési pontja, és az emberi test egyik legdiverzebb mikrobiális közösségének ad otthont – csak a vastagbél előzi meg. A szájmikrobiomban körülbelül 700 bakteriális fajt azonosítottak, amelyek különálló ökológiai résekben élnek: fogfelszíneken, ínyrésekben, a nyelvháton, a buccalis nyálkahártyán, a mandulán és a nyálban. Ez a közösség nem elszigetelt; folyamatosan lenyeletik, minden étkezéssel és a nap folyamán szájbaktériumokat vezetve a bélrendszerbe [249].
A szájüregi-bél mikrobiális tengely a szájüregi és bélmikrobióta kétirányú kapcsolatát írja le. Egészséges körülmények között a gasztrointesztinális traktus fizikai és immunbarrierei – a gyomorsav, az epe, a hasnyálmirigy-enzimek és a nyálkahártyai immunitás – megakadályozzák, hogy a legtöbb szájbaktérium megtelepedjen a bélrendszerben. Azonban ha ezek a gátak sérülnek, vagy ha a szájüregi diszbiózis[G] olyan mennyiségben produkál baktériumokat, hogy azok elárasztják a normál tisztítási mechanizmusokat, a száj mikroorganizmusai elérik és kolonizálják a bélnyálkahártyát.
A periodontális kórokozók – Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum, Treponema denticola és Tannerella forsythia – azon szájüregi fajok közé tartoznak, amelyeket a legkövetkezetesebben mutatnak ki gyulladásos bélbetegségben, colorectalis rákban és más intestinális patológiákban szenvedő betegek bélmintáiban. A Fusobacterium nucleatum ma az egyik legvizsgáltabb szájból bélbe transzlokáló faj, közvetlen mechanisztikus kapcsolatokkal a colorectalis tumormikrokörnyezet modulációjához.
A szájmikrobiom a közvetlen béltranszlokáción túl több útvonalon is befolyásolja a szisztémás egészséget. A szájbaktériumok rágás, fogmosás, fogászati beavatkozások vagy gyulladt ínyszöveten keresztül bejutnak a véráramba. A bakterémia – még átmeneti is – bakteriális termékeknek és antigéneknek teszi ki a távoli szöveteket, hozzájárulva a szisztémás immunaktivációhoz és a krónikus alacsony fokú gyulladáshoz.
A nitrát-metabolizmus a szájmikrobiom klinikailag fontos funkciója. A zöldségekből származó étrendi nitrátokat a szájbaktériumok (különösen a Neisseria és Rothia fajok) nitritté redukálják, amelyet aztán a gyomorban nitrogén-monoxiddá alakítanak – egy értágulatot előidéző és antimikrobiális molekulává szisztémás kardiovaszkuláris és bélrendszeri előnyökkel. A szájbaktériumokat elpusztító szájöblítő-használat megzavarja ezt az útvonalat, a vérnyomásra és a terhelési kapacitásra mérhetőn akut hatásokat produkálva.
A nyál egyszerre mikrobiális élőhely és szállítóközeg. Naponta körülbelül 1,5 liter nyál lenyelése szájmikroorganizmusok folyamatos áramát juttatja a bélrendszerbe. Szájüregi diszbiózisban ez a napi beoltás fokozza a bél expozícióját a potenciálisan káros fajoknak.
A szájmikrobiom egészségének fenntartása ezért nem csupán fogászati szempont. Szerves összetevője a szisztémás és bélmikrobiota-kezelésnek, különösen FMT-n vagy aktív mikrobiota-helyreállítási programokon átmenő betegek esetén.
A szájüregi-bél tengely támogatása a klinikai gyakorlatban
A szájhigiénia a szájmikrobiom összetételének elsődleges módosítható meghatározója. A következetes fogmosás, fogközti tisztítás és nyelvtisztítás csökkenti a patobiont-terhelést és támogatja a kommenzális szájbaktérium-közösségeket, közvetlenül csökkentve a naponta a bélrendszerbe juttatott szájüregi beoltmány minőségét.
Az étrend a szájmikrobiom összetételének fő meghatározója. Az étrendi cukor savas baktériumokat táplál, amelyek zománc-demineralizációt és szájüregi diszbiózist okoznak. A cukor-frekvencia és -mennyiség csökkentése a szájmikrobiom egészségére gyakorolt leghatékonyabb étrendi beavatkozások egyike.
A zöldség-alapú nitrátok támogatják a szájüregi-szisztémás nitrát-útvonalat. A zöld leveles zöldségek (rukola, spenót, cékla, zeller) a leggazdagabb étrendi nitrátforrások. Az étrendi nitrátbevitel fenntartása megőrzi a szájüregi nitrát-redukáló baktériumok számára elérhető szubsztrátot.
Az antibiotikum-használat, beleértve a helyi szájüregi antibiotikumokat és az antiszeptikus szájöblítőket, megzavarja a szájmikrobiom diverzitását. A bélmikrobiota-helyreállítást kezelő klinikusok a szájüregi antimikrobiális expozíciót a szisztémás antibiotikum-használattal együtt veszik figyelembe.
A dohányzás és dohánytermékek súlyos szájüregi diszbiózist okoznak. A dohányzásról való leszokás magas prioritású beavatkozás a szájmikrobiom egészségéért.
A hidratáció támogatja a nyálfolyást, amely a szájmikrobiom fenntartásának kulcsmechanizmusa. A nyál puffereli a szájüregi pH-t, antimikrobiális fehérjéket szállít és mechanikusan tisztítja a szájüregi felszíneket.
A rendszeres fogászati ellátás – évente legalább kétszeri professzionális fogkőeltávolítás és periodontális értékelés – eltávolítja az otthoni higiéniával nem kezelhető szubgingivális biofilmet és közvetlenül támogatja a szájüregi-bél tengelyt.
Mikrobiota-hatások
- A szájüregi diszbiózis a napi nyálelnyeletésen keresztül a patobiont-beoltás folyamatos forrása a bélrendszer számára, hozzájárulva az intestinális diszbiózishoz, különösen amikor a gyomorsav- és immunbarriérek sérültek [249].
- A Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis és más periodontális kórokozók transzlokálnak a bélrendszerbe, és colorectalis rákszövetben, IBD (gyulladásos bélbetegség: Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás) (gyulladásos bélbetegség: Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás)-nyálkahártyán és máj-mintákban mutatták ki őket közvetlen mechanisztikus szerepekkel [39].
- A szájüregi nitrát-nitrit-nitrogén-monoxid útvonal, amelyet szájüregi kommenzális baktériumok közvetítenek, értágulatot, antimikrobiális és bélbarrier-támogató tulajdonságokkal rendelkező nitrogén-monoxidot termel – egy funkció, amelyet az antiszeptikus szájöblítő megzavar.
- A szájmikrobiom diverzitása pozitív korrelációban áll a bélmikrobióta diverzitásával egészséges egyénekben; a szájmikrobiom egészségének helyreállítása periodontális kezelés után egyes vizsgálatokban a bélmikrobióta összetételének részleges javulásával függ össze.
- A szájüregi diszbiózisból eredő bakterémia szisztémás immunútvonalakat aktivál, amelyek közvetve növelik a bélpermeabilitás[G]t és a nyálkahártyai gyulladást.
- A nyálmikrobiális összetétel részben előre jelzi a bélmikrobiota összetételét, arra utalva, hogy a szájmikrobiom aktív alakítója az intestinális mikrobiális környezetnek.
Betegútmutató
- Moss fogat naponta kétszer puha sörtéjű fogkefével helyes technikával – minimum két percig.
- Tisztítsd a fogközöket naponta fogközti kefékkel vagy fogselyemmel.
- Tisztítsd a nyelvet naponta nyelvkaparóval vagy fogkefe hátoldalával.
- Vegyen részt évente legalább kétszer professzionális fogkőeltávolításon és periodontális értékelésen.
- Csökkentse a cukorfogyasztás frekvenciáját – korlátozd a cukros ételeket és italokat étkezési időpontokra.
- Fogyasszon naponta nitrátban gazdag zöldségeket (rukola, spenót, cékla, zeller) a szájüregi-bél nitrát-útvonal támogatásához.
- Kerülje az antiszeptikus szájöblítő rutinszerű használatát; csak klinikai indikáció esetén és a legrövidebb szükséges időtartamig alkalmazd.
- Maradj jól hidratált a nyálfolyás és a szájmikrobiom fenntartásának támogatásához.
- Ha dohányzol, a leszokást mind a szájüregi, mind a bélmikrobióta egészségének prioritásos beavatkozásaként kezeld.
- Vérző íny, tartós rossz lehelet vagy szájfájdalom esetén azonnal fordulj fogászhoz.
Hivatkozások
[39] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link
Mechanisztikus áttekintés a rövid szénláncú zsírsavakról (SCFA) — az étrendi rostok fermentációjából származó fő bakteriális metabolit-osztályról — mint az étrend, a bélmikrobiota és a gazdaszervezet fiziológiája közötti központi közvetítőkről. Az SCFA-k aktiválják a G-fehérje-kapcsolt receptorokat, gátolják a hiszton-dezacetilázokat, és energiaszubsztrátként szolgálnak, ezzel befolyásolva a metabolikus, immun- és epigenetikai folyamatokat. A szerzők összegzik a bizonyítékokat, amelyek az SCFA-mediált jelátvitelt az egészség fenntartásában és a betegségek patogenezisében is implikálják. A munka konceptuális alapot ad a rost- és mikrobiom-orientált terápiás stratégiákhoz.
[207] Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest. 2015. Link
A közlemény összefoglalja azokat a preklinikai bizonyítékokat, melyek szerint a bélmikrobióta befolyásolja a központi idegrendszer, az enterikus idegrendszer és a tápcsatorna kétirányú tengelyét. Germ-free rágcsálók igazolják, hogy a mikrobióta alakítja az érzelmi viselkedést, a stressz- és fájdalom-moduláló rendszereket és az agyi neurotranszmittereket. Probiotikus és antibiotikus beavatkozások felnőtt állatokban is modulálják ezeket. Több endokrin és neurokrin út közvetíti a mikrobióta-agy jelátvitelt, az agy pedig az autonóm idegrendszeren keresztül változtatja meg a mikrobióta összetételét. Az eredmények emberi átültetése további kutatást igényel.
[249] Atarashi K, Suda W, Luo C et al. Ectopic colonization of oral bacteria in the intestine drives TH1 cell induction and inflammation. Science. 2017. Link
A gnotobiotikus vizsgálat kimutatta, hogy a nyálban élő Klebsiella-törzsek a bélbe települve erőteljes Th1-indukálók. Az antibiotikum-rezisztens Klebsiella-törzsek diszbiotikus bélmikrobiota mellett kolonizálnak, és genetikailag fogékony gazdaszervezetben súlyos bélgyulladást váltanak ki. Az adatok igazolják, hogy a szájüreg potenciális bélpatobionták tárolóhelye, amelyek ektópiás bélbeli kolonizációval például IBD-t súlyosbíthatnak.
[250] Hajishengallis G, Lamont RJ. Dancing with the stars: how choreographed bacterial interactions dictate nososymbiocity and give rise to keystone pathogens, accessory pathogens, and pathobionts. Trends Microbiol. 2016. Link
A közlemény bevezeti a nososzimbiocitás (nososymbiocity) fogalmát, vagyis a polimikrobiális kommenzális közösségek által a nyálkahártya-felszínek homeosztázisának felborításával előidézett betegségeket. A szerzők leírják a kommenzális-patogén spektrum funkcionális kategóriáit: az accessory patogének elősegítik a patogének kolonizációját; a keystone patogének (alpha-bugok) alacsony abundancia mellett is meghatározóak; a patobionták kihasználják a felborult homeosztázist. A koncepció keretet ad a polimikrobiális szinergiák megértésére krónikus gyulladásos nyálkahártya-betegségekben.