VIII. 2. Kortikoszteroidok

A kortikoszteroidok hatékonyan csillapítják a gyulladást, ám közben szegényítik a bélflórát és teret nyitnak a gombatúlnövekedésnek — rosttal és tudatossággal védekezhetünk.

Kortikoszteroidok és a bél – hatékony gyógyszer, összetett következmények

A kortikoszteroidok hatékonyan elnyomják a gyulladást – de a bél megadja az árát [220].

A kortikoszteroidok bélmikrobiota-hatásait a klinikai orvostudományban évtizedekig nagyrészt figyelmen kívül hagyták, eltakarva az általuk kezelt állapotok jogos terápiás sürgőssége által. Huang és munkatársai által 2015-ben a Frontiers in Microbiology előszerkesztőjétől elfogadott szisztematikus áttekintés több klinikai kontextusban – gyulladásos bélbetegség (gyulladásos bélbetegség: Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás), rheumatoid arthritis, szervtranszplantáció és asztma – szisztémás kortikoszteroidot kapó betegek mikrobiota-vizsgálatait elemezte. [220] A populációk és szteroidtípusok szerinti következetes eredmény a mikrobiális diverzitás csökkenése volt, a Faecalibacterium prausnitzii és más vajsavtermelő Firmicutes relatív elvesztésével, és gombák – különösen Candida fajok – relatív feldúsulásával. A gombás feldúsulás mechanisztikusan várható: a kortikoszteroidok csökkentik a nyálkahártyai immunfelügyeletet, és a Candida – normálisan alacsony abundanciában jelen lévő – kihasználja a csökkent immunnyomást. [144] Az áttekintésben azonosított fontos árnyalat a szisztémás és lokálisan ható kortikoszteroidok megkülönböztetése volt. Az asztmabetegeknél alkalmazott inhalált szteroidok szájüregi és orofaringeális mikrobiota-hatásokat mutattak – különösen szájüregi Candida-feldúsulást –, de kisebb bélmikrobiota-hatásokat, mint a szisztémás készítmények. [24] A szteroidkúrák alatti mikrobiota-védelmi stratégia ugyanazokat az elemeket foglalja magában, amelyek az antibiotikum-védelemnél relevánsak: magas étrendi rostbevitel, egyidejű széles spektrumú antibiotikumok lehetőség szerinti elkerülése és célzott probiotikus ko-administráció mérlegelése hosszú kúrák vagy magas dózisok esetén.

A kortikoszteroidok koleszterinből származó szteroidhormonok osztálya, amelyeket természetes formában a mellékvesekéreg termel (elsősorban kortizol), és szintetikus formákban klinikai felhasználásra kerülnek (prednizolona, prednizolon, dexametazon, budezonid, metilprednizolon és mások). Elsődleges terápiás értékük a hatékony gyulladásgátló és immunszuppresszív hatásban rejlik, amelyek elsővonalbeli vagy mentő kezelésként alkalmazzák számos állapot esetén, köztük gyulladásos bélbetegség (IBD (gyulladásos bélbetegség: Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás)), autoimmun betegségek, súlyos allergiás reakciók, asztma és transzplantáció utáni rejekció-megelőzés [24].

A kortikoszteroidok és a bélmikrobióta közötti kapcsolat összetett és kétirányú. Egyrészt aktív Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa esetén a kortikoszteroidok csökkentik azt a gyulladásos környezetet, amely önmagában is felborítja a mikrobiota-összetételt. Másrészt a kortikoszteroidok közvetlenül megváltoztatják a bélhám-barriert, a nyálkahártyai immunfunkciót és a mikrobiális közösségszerkezetet az alapbetegségtől független mechanizmusokon keresztül.

A szisztémás kortikoszteroidok növelik a bélpermeabilitás^[G]t. Gátolják a szoros kapcsoló fehérjék expresszióját, csökkentik a nyálkaszekréciót és rontják a bélhámréteg integritását. Ez olyan feltételeket teremt, ahol a luminális baktériumok könnyebben hozzáférnek a nyálkahártya-felszínhez, paradox módon növelve a bakteriális transzlokáció kockázatát, miközben az immunválaszok elnyomottak.

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a glukokortikoidok egyes bakteriális fajokban megváltoztathatják a génexpressziót, a membrán integritását és a biofilm-képződést, bár ezek közvetlen antimikrobiális hatásai a bélmikrobiom^[G]ra klinikai körülmények között nem teljes mértékben tisztázottak. In vivo a szisztémás kortikoszteroid-használat jellegzetes változásokkal jár a mikrobiális közösség összetételében, általában a csökkent diverzitás és az opportunista szervezetek elszaporodása irányában.

A kortikoszteroidok immunszuppresszív hatása csökkenti a nyálkahártyai immunfelügyeletet, amely normálisan tartalmazza és alakítja a bélmikrobiotát. A szekretoros IgA-termelés gátolt, a nyálkahártyai makrofágok és dendritikus sejtek funkciója megváltozott, és a bél szabályozó T-sejt-környezete megszakad. Ezek az immunváltozások módosítják a mikrobiális közösségekre ható szelektív nyomásokat, kedvezve a diszbiótikus eltolódásoknak.

A gombás túlnövekedés, különösen Candida fajok esetén, a kortikoszteroid-terápia elismert szövődménye. A nyálkahártyai immunitás elnyomása és a bakteriális közösség megzavarása ökológiai réseket teremt, amelyeket a Candida és más opportunista gombák kihasználhatnak. Az orális, oesophagealis és intestinális candidiasis klinikai kockázatot jelent a prolongált szisztémás kortikoszteroidokon lévő betegeknél.

A lokálisan ható kortikoszteroidok (budezonid, beklometazon) csökkentett szisztémás felszívódással és célzottabb gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek a bélrendszerben. A mikrobiota-hatásuk általában kevésbé kifejezett, mint a szisztémás szereké, bár nem elhanyagolható, különösen prolongált használat esetén.

Az időtartam és a dózis a mikrobiota-hatás elsődleges meghatározói. Az akut állapotokra adott rövid kortikoszteroid-kúrák korlátozottabb és részben visszafordítható mikrobiota-változásokat okoznak. A hosszú távú fenntartó terápia, különösen szisztémás dózisokon, jelentősebb és néha tartós diszbiózist okoz.

A mikrobiota-egészség kezelése kortikoszteroid-terápia alatt

A klinikai mikrobiota-gondozásban a kortikoszteroid-használat jelentős módosító tényezőként van jelölve, amely aktív étrendi és életmódbeli ellenintézkedéseket igényel. A cél nem a klinikailag szükséges kortikoszteroid-terápia elkerülése, hanem annak mikrobiota-következményeinek enyhítése a használat ideje alatt.

Az étrendi rostbevitel prioritást élvez kortikoszteroid-terápia alatt. A fermentálható szubsztrát elérhetőségének fenntartása támogatja a fennmaradó kommenzális bakteriális aktivitást és az SCFA-termelést, részben ellensúlyozva a kortikoszteroidok által okozott diszbiótikus drift-et. A tolerált rostban gazdag élelmiszereket a kezelési időszak alatt ösztönzik.

Az erjesztett élelmiszerek és probiotikumot tartalmazó termékek komplementer támogatásként kerülnek figyelembe. Bár a kortikoszteroidok elnyomják azokat az immunválaszokat, amelyek normálisan közvetítik a probiotikum-gazda kölcsönhatásokat, az étrenden keresztüli élő mikrobiális expozíció fenntartása támogatja a mikrobiális közösség diverzitását, amennyire az immunmikrokörnyezet engedi.

A kortikoszteroid-terápia alatti probiotikum-kiegészítés klinikai megítélést igényel. Magas dózisú szisztémás szteroidokon lévő immunszupprimált betegeknél az élő szervezetek kiegészítése opportunista fertőzés elméleti kockázatát hordozza, amelyet a mikrobiota-támogatási haszonnal szemben kell mérlegelni. Alacsony-közepes dózisú vagy lokálisan ható szereknél a probiotikum-használat általában biztonságosnak és potenciálisan hasznosnak tekinthető.

Gombaellenes profilaxis fontolóra vehető prolongált nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidokon lévő betegeknél, különösen korábbi candidiasis előzménnyel, cukorbetegséggel vagy egyidejű antibiotikum-használattal rendelkezőknél. Orális gombaellenes szerek vagy étrendi anti-Candida stratégiák (csökkentett cukor- és finomított szénhidrát-bevitel, fokozott gombaellenes ételek) klinikai kockázatértékelés alapján kerülnek bevezetésre.

A kortikoszteroid-dózisok klinikailag lehetséges leggyorsabb csökkentése mérsékeli a kumulatív mikrobiota-expozíciót. Az abrupt leállítást fiziológiai okokból kerülik, de a legrövidebb hatásos kúra a legalacsonyabb hatásos dózison a mikrobiota-védelem standard megközelítése más klinikai szempontokkal együtt.

A prolongált kortikoszteroid-terápia alatti mikrobiota-monitoring irányíthatja a célzott beavatkozásokat. A széklet mikrobiota-analízise kiinduláskor és a kezelés megkezdése után lehetővé teszi a diszbiótikus minták korai azonosítását, kellő időben étrendi vagy kiegészítő korrekcióhoz.

Az alvás, stresszkezelés és fizikai aktivitás fontos mikrobiota-támogatók maradnak kortikoszteroid-terápia alatt. A kortikoszteroidok megzavarhatják az alvásarchitektúrát és növelhetik a pszichológiai stresszt hangulati hatásokon keresztül; az alvás-higiénia és stresszkezelési gyakorlatok fenntartása ellensúlyozza ezeket a másodlagos mikrobiota-hatásokat.

A kortikoszteroid-kúra befejezése után a mikrobiota-helyreállítást étrendi diverzifikáció, fokozott prebiotikus rost és strukturált probiotikus vagy erjesztett ételprotokollok támogatják. A helyreállási idők a korábbi kortikoszteroid-expozíció időtartamától és dózisától függően változnak.

Mikrobiota-hatások

• A szisztémás kortikoszteroid-használat következetesen csökkenti a bélmikrobiális diverzitást, különösen az anaerob butiráttermelők körében, beleértve a Faecalibacterium prausnitzii-t, Roseburia-t és Lachnospiraceae tagokat [220].
• A kortikoszteroidok növelik a bélpermeabilitást a szoros kapcsoló fehérjék expressziójának gátlásával és a nyálkatermelés csökkentésével, bakteriális transzlokáció fokozott feltételeit teremtve egyidejű immunszuppresszió ellenére [39].
• A gombás populációk, különösen Candida fajok, terjeszkednek kortikoszteroid-terápia alatt a csökkentett nyálkahártyai immunitás és a bakteriális közösségzavar miatt, hozzájárulva a gombás-bakteriális diszbiózishoz.
• A kortikoszteroid-kapcsolódó mikrobiota-eltolódások magukban foglalják a Pseudomonadota (formerly Proteobacteria), Enterobacteriaceae és más opportunista taxonok feldúsulását, amelyek csökkentett immunfelügyelet alatt virágoznak.
• A kortikoszteroidok általi szekretoros IgA-elnyomás csökkenti a luminális baktériumok immunológiai kontrollját, megváltoztatva azt a szelektív nyomást, amely normálisan alakítja a kommenzális dominanciát és a patobiont-kontainmentet.
• A lokálisan ható kortikoszteroidok (budezonid) kevésbé kifejezett szisztémás mikrobiota-diszrupciót okoznak, mint az egyenértékű gyulladáscsökkentő dózisú szisztémás szerek, bár a luminális hatások a nyálkahártyai immunitásra és barrier funkcióra fennmaradnak.
• A mikrobiota helyreállása a kortikoszteroid-leállítás után részleges és időfüggő; egyes fajok gyorsan visszatérnek, mások hónapnyi célzott étrendi támogatást igényelnek a visszaállításhoz.

Betegútmutató

• Tartsa fenn az étrendi rostbevitelt kortikoszteroid-terápia alatt a fennmaradó kommenzális bakteriális aktivitás támogatásához.
• Napi szinten fogyasszon erjesztett élelmiszereket, ahol tolerálható, az élő mikrobiális expozíció fenntartásához.
• Konzultálj kezelőorvosoddal a probiotikum-kiegészítésről – magas immunszuppresszív dózisoknál biztonsági megfontolások alkalmazandók.
• Csökkentse a cukrot és finomított szénhidrátokat a gombás túlnövekedés kockázatának korlátozásához prolongált kúrák esetén.
• Figyelje az orális vagy intestinális candidiasis jeleit: fehér foltok, fokozott emésztési tünetek, szokatlan váladék.
• Használd a kortikoszteroidok legrövidebb hatásos kúráját a legalacsonyabb hatásos dózison.
• A kortikoszteroidok befejezése után aktívan építsd újra az étrendi diverzitást és fontold meg a strukturált probiotikus támogatást.
• Tartsa fenn az alvás-higiéniai és stresszkezelési gyakorlatokat a másodlagos mikrobiota-hatások ellensúlyozásához.
• Jelents minden új vagy romló bélrendszeri tünetet kortikoszteroid-terápia alatt a klinikai csapatnak.
• Fontold meg a széklet mikrobiota-monitorozást prolongált terápia alatt, ha klinikailag elérhető.

Hivatkozások

[24] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link

A bélmikrobiota és az elhízás, illetve a 2-es típusú cukorbetegség közti kapcsolat mechanizmusait áttekintő közlemény, transzlációs állatmodellek és emberi vizsgálatok alapján. A mikrobiota a táplálkozás gazda metabolikus státuszára gyakorolt hatásának közvetítőjeként rajzolódik ki, egyre több törekvéssel az emberi okozati összefüggések feltárására és terápiás beavatkozások — köztük személyre szabott táplálkozás — kidolgozására.

[39] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

Mechanisztikus áttekintés a rövid szénláncú zsírsavakról (SCFA) — az étrendi rostok fermentációjából származó fő bakteriális metabolit-osztályról — mint az étrend, a bélmikrobiota és a gazdaszervezet fiziológiája közötti központi közvetítőkről. Az SCFA-k aktiválják a G-fehérje-kapcsolt receptorokat, gátolják a hiszton-dezacetilázokat, és energiaszubsztrátként szolgálnak, ezzel befolyásolva a metabolikus, immun- és epigenetikai folyamatokat. A szerzők összegzik a bizonyítékokat, amelyek az SCFA-mediált jelátvitelt az egészség fenntartásában és a betegségek patogenezisében is implikálják. A munka konceptuális alapot ad a rost- és mikrobiom-orientált terápiás stratégiákhoz.

[144] Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007. Link

Cani és munkatársai 2007-es Diabetes-cikke vezette be a 'metabolikus endotoxémia' fogalmát mint mikrobióta-vezérelt obesitas- és inzulinrezisztencia-trigger. Egerekben kimutatták, hogy a magas zsírtartalmú étrend növeli a bélpermeabilitást és a keringő lipopoliszacharid (LPS) szintet, ami TLR4-CD14-jelátvitelt aktivál és alacsony fokú gyulladást indukál zsírszövetben, májban és izomban. Krónikus szubkután LPS-infúzió önmagában reprodukálta a diéta-indukált obesitast, inzulinrezisztenciát és máj-steatosist. CD14-knockout egerek védettek voltak. A cikk megalapozta a bélmikrobióta–barrierfunkció–metabolikus betegség mechanisztikus tengelyét.

[220] Huang EY, Inoue T, Leone VA et al. Using corticosteroids to reshape the gut microbiota: implications for inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2015. Link

A vizsgálat C57Bl/6, germ-free, Muc2± és Muc2-/- felnőtt hím egerekben 4 hét alatt jellemezte a dexametazon-indukált bélmikrobiota és nyákszabályozó változásokat. A széklet mikrobiótát 16S rRNS T-RFLP-vel és amplikon-szekvenálással profilozták, a bélnyálkahártyán mucin-génexpressziót vizsgáltak. A glükokortikoid expozíció átalakította a mikrobiota összetételét és rontotta a mucinszabályozást, ami a vastagbél-gyulladás súlyosbodásához vezetett. A glükokortikoidok részben mikrobiota-nyák kölcsönhatáson keresztül modulálják a bélhomeosztázist.