VIII. 3. Metformin

A metformin azon ritka gyógyszerek egyike, amely részben a bélbaktériumokon keresztül hat — táplálja az Akkermansiát, a rost és a mozgás pedig felerősíti a hatását.

Metformin és a bél – egy gyógyszer, amely a baktériumokhoz szól

A metformin azon kevés gyógyszerek egyike, amelyeknél a bélmikrobióta a terápiás hatásmechanizmus központjában állhat [24].

A metformin története nem gyógyszerlaboratóriumban, hanem egy középkori gyógynövénykertben kezdődik. Századokon át használták Európában a Galega officinalist – franciakecskerutát – az azoknak az tüneteknek az enyhítésére, amelyeket ma cukorbetegségnek neveznénk: túlzott szomjúság, sűrű vizeletés és a test sorvadása. A tizenhatodik századi orvosok feljegyzéseiben szerepel a használata „a édes vizelet pestisére‟. Az 1920-as években vegyészek azonosították, hogy a növény hatóanyagai guanidinvéletztármazékok, és hamarosan szintetizálták a stabilabb biguanidokat is. A legtöbb származék túl mérgezőnek bizonyult klinikai alkalmazásra. 1957-ben Jean Sterne, egy párizsi orvos közölte az első klinikai vizsgálatok eredményeit egy biguaniddaról, amelyet „Glucophage‟-nak nevezett – szó szerint: „glukózfaló‟. Sterne gyógyszere a metformin volt. A világ legelterjedtebb orális diabéteszes gyógyszerévé vált. Amit Sterne nem láthatott előre: hat évtizeddel később a kutatók felfedezik, hogy a metformin elsődleges hatáshelyéen nem a máj – ahogy hosszú ideig feltételezték –, hanem maga a bél; és hogy hatása legalább részben az ott élő mikrobiális közösségek átalakításán keresztül érvényesül.

A metformin és a bélmikrobiota kapcsolata a modern gyógyszer-mikrobiom^[G] irodalom egyik legproduktívabb tudományos történetévé vált, és felülírta a gyógyszer hatásmechanizmusáról alkotott régóta fennálló feltételezést. Évtizedekig a metformint elsősorban májon ható gyógyszerként értelmezték: az AMPK aktiválásán keresztül gátolja a hepatikus glükoneogenezist, csökkentve az éhomi vércukrot. Bélhatásokat is észleltek – a gyógyszer sok betegnél gastrointestinalis mellékhatásokat okoz –, de ezeket másodlagosnak tekintették. [221] Wu és munkatársainak a Nature Medicine folyóiratban 2017-ben megjelent vizsgálata közvetlenül megkérdőjelezte ezt a nézetet. A 2-es típusú diabéteszes betegek randomizált kontrollos vizsgálatában a metformin vércukor-hatásait jelentős részben bélmikrobiota^[G]-változások közvetítették. Amikor csíramentes^[G] egereket metforminnal kezelt betegektől kapott mikrobiotával ültettek be, a recipiensek javuló glükóztoleranciát mutattak a nem kezelt kontrollok mikrobiotájával rendelkező egerekhez képest – demonstrálva, hogy a metformin által okozott mikrobiota-változások maguk is terápiásan aktívak, nem csupán véletlenszerűek. [222] A metformin által kiváltott specifikus mikrobiális változások ma már jól jellemzettek. A legkövetkezetesebb eredmény az Akkermansia muciniphila növekedése – a nyálkahártyával összefüggő faj, amelyet javuló barrier-integritással és csökkent metabolikus endotoxémiával kapcsolnak össze. [144] A klinikai jelentőség kétirányú. Egyrészt annak megértése, hogy a metformin részben a mikrobiotán keresztül hat, segít magyarázni a betegenként változó választ. Másrészt az Akkermansiát támogató beavatkozások – rostban gazdag étrend, polifenolban gazdag ételek – fokozhatják a metformin hatékonyságát.

A metformin a 2-es típusú cukorbetegség és az inzulinrezisztencia kezelésére legszélesebb körben felírt orális gyógyszer. A biguanid osztályba tartozik, és elsősorban a máj glükóztermelésének csökkentésével és a perifériás inzulinérzékenység javításával hat. Ami a metformint mikrobiota-szempontból egyedülállóan érdekessé teszi, az a felhalmozódó bizonyíték, hogy glikémiás hatásának jelentős része nem klasszikus farmakológiai útvonalakon, hanem magán a bélmikrobiotán keresztül közvetítődik [221].

A metformin a plazmakoncentrációhoz képest nagyon magas koncentrációt ér el a bél lumenében. A legtöbb szisztémás gyógyszertől eltérően, amelyek másodlagos következményként érintik a belet, a metformin úgy tűnik, hogy farmakológiailag releváns koncentrációban közvetlenül kölcsönhat a bélmikrobiális közösséggel. Ez a luminális jelenlét ma a metformin terápiás hatásainak és gasztrointesztinális mellékhatás-profiljának megértésekor kulcsfontosságúnak tekinthető.

Az elsődleges mechanizmus, amellyel a metformin befolyásolja a mikrobiotát, a bélsejtek mitokondriális elektrontranszportlánca I. komplexének gátlása, megváltoztatva a helyi energiametabolizmust és az epesav-szekréciót. Ezek a változások módosított luminális környezetet teremtenek, amely szelektíven kedvez bizonyos bakteriális csoportoknak mások felett, a közösség összetételét anyagcserét javító módon eltolva.

Az Akkermansia muciniphila, egy nyálkahártya-lakó baktérium, amelyet a bélbarrier integritásával és anyagcsere-egészséggel hoznak összefüggésbe, következetesen megemelkedik a metformintól több humán és állatvizsgálatban. Ez a faj propionátot és acetátot termel, támogatja a nyálkaréteg fenntartását, és javult glükózmetabolizmussal és csökkent bélpermeabilitással függ össze – olyan hatásokkal, amelyek összhangban vannak a metformin klinikai előnyeivel.

A metformin befolyásolja a bélrendszeri epesav-metabolizmust is. Csökkenti az intestinális epesav-visszaszívódást és megváltoztatja a vastagbélbe jutó epesav-készlet összetételét. Mivel az epesavak a mikrobiális közösségösszetétel hatékony modulátorai, ezek a változások hozzájárulnak a metformin downstream mikrobiota-hatásaihoz.

A gasztrointesztinális mellékhatások – hányinger, hasmenés, hasi diszkomfort – a metformint kezdő betegek 20–30 százalékát érintik, és az abbahagyás elsődleges oka. Ezek a mellékhatások nagyrészt a metformin luminális hatásainak tulajdoníthatók a bélmotilitásra, az epesav-dinamikára és a mikrobiális fermentációs mintázatokra. A nyújtott hatóanyag-leadású formulációk csökkentik a mellékhatások gyakoriságát a luminális gyógyszerfelszabadulás és eloszlás lassításával.

A feltörekvő kutatások arra utalnak, hogy a metformin-kezelés megkezdésekor fennálló mikrobiota-összetétel előre jelzi a kezelési választ. A magasabb kiindulási Akkermansia muciniphila-abundanciával rendelkező betegek általában jobb glikémiás válaszokat mutatnak metforminra, a mikrobiotát a metformin hatékonyságának közvetítőjeként és prediktoraként is meghatározva.

A bélrendszer egészségének kezelése metformin-terápia alatt

A gasztrointesztinális mellékhatások kezelése az elsődleges klinikai kihívás a metformin-bevezetésnél. Alacsony dózissal kezdve (általában napi egyszer vagy kétszer 500 mg) és négy-nyolc héten át lassan titrálva jelentősen csökkenti a mellékhatások terhelését, miközben lehetővé teszi a bél alkalmazkodását.

A nyújtott hatóanyag-leadású (ER) metformin-formulációkat ajánlják az azonnali hatóanyag-leadású formák helyett jelentős gasztrointesztinális érzékenységű betegeknél. Az ER-formulációk egyenértékű glikémiás kontrollt érnek el lényegesen alacsonyabb hányinger- és hasmenés-arányok mellett, és lassabb luminális felszabadulási profiljuk fokozatosabb mikrobiota-átmenetet is eredményezhet.

A metformin étkezéssel vagy közvetlenül utána való bevétele csökkenti a csúcsluminális koncentrációkat és minimalizálja a gyomor-irritációt. Ez az egyszerű időzítési igazítás a legtöbb betegnél jelentősen csökkenti a hányingert.

Az étrendi rostbevitel támogatja a metformin mikrobiota-hatásait. Az Akkermansia muciniphila-t és más metformin által kedvelt fajokat tápláló prebiotikus rostok felerősítik a gyógyszerhez kapcsolódó kedvező mikrobiota-eltolódásokat. Az inulin, pektin és rezisztens keményítő különösen releváns szubsztrátok.

Az erjesztett élelmiszerek és probiotikum-kiegészítés kiegészítheti a metformin mikrobiota-hatásait. Egyes klinikai vizsgálatok a metformint probiotikum-kiegészítéssel kombinálva a metformin önálló alkalmazásánál jobb glikémiás kimeneteleket figyeltek meg, additív vagy szinergikus mikrobiota-modulációt sugallva.

A B12-vitamin-monitorozás elengedhetetlen a hosszú távú metformin-terápia alatt. A metformin rontja a B12-vitamin felszívódását a terminális ileumban kalciumfüggő membrántranszportereket érintő mechanizmusokon keresztül, és B12-hiány a hosszú távú felhasználók körülbelül 10–30 százalékát érinti. A B12-hiánynak saját hatásai vannak a bélrendszer egészségére, a neurológiai funkcióra és az energiametabolizmusra.

A fizikai aktivitás felerősíti a metformin mikrobiota-hatásait. A testmozgás önállóan növeli az Akkermansia muciniphila abundanciát és támogatja azokat a butiráttermelő fajokat, amelyeket a metformin szintén kedvel. A metformin és a rendszeres aerob edzés kombinációja nagyobb mikrobiota- és anyagcsere-előnyöket eredményez, mint bármelyik önmagában.

Inzulinrezisztenciával vagy cukorbetegséggel együtt járó állapotok FMT-je esetén a metformin folytatása az FMT alatt egyéni értékelést igénylő klinikai döntés. A metformin saját mikrobiota-módosító hatásai kölcsönhatásba lépnek az FMT-beágyazódási dinamikával, amelyek még nem teljesen jellemzettek. A klinikai csapatok ezt esetről esetre kezelik.

Mikrobiota-hatások

• A metformin következetesen növeli az Akkermansia muciniphila abundanciát több humán és állatvizsgálatban, és ez a hatás a metformin anyagcsere-előnyeinek egyik elsődleges mikrobiota-mechanizmusának tekinthető [221].
• A metformin gazdagítja a rövid szénláncú zsírsav-termelő baktériumokat, köztük a Bifidobacteriumot, Lactobacillust és a Lachnospiraceae és Ruminococcaceae családokba tartozó butiráttermelőket, hozzájárulva a fokozott SCFA-kimenethez és a bélbarrier-támogatáshoz [24].
• A metformin megváltoztatja az epesav-metabolizmust az intestinális visszaszívódás csökkentésével és a másodlagos epesav (bélbaktériumok által módosított epesavak, segítik a kórokozók kiszorítását) (a bélbaktériumok által kémiailag módosított epesavak, a kolonizációs rezisztencia szempontjából fontosak)-készlet összetételének megváltoztatásával, ami szelektíven átformálja a mikrobiális közösségösszetételt a vastagbélben.
• A metformin csökkenti a gyulladást elősegítő Pseudomonadota (formerly Proteobacteria) és Enterobacteriaceae tagok abundanciát, hozzájárulva egy kevésbé endotoxémiás mikrobiális profilhoz és alacsonyabb szisztémás LPS-expozícióhoz.
• A metformin gasztrointesztinális mellékhatásait (hasmenés, megváltozott motilitás) részben a luminális hatásai okozzák a fermentációs dinamikára és az epesav által vezérelt bélszekrécióra, amelyek mechanizmusai átfednek mikrobiota-módosító hatásaival.
• egyes csíramentes állatmodell-vizsgálatok arra utalnak, hogy a metformin a bélmikrobiota hiányában elveszítheti glükózcsökkentő hatékonyságának egy részét, ezzel a mikrobiotát funkcionális közvetítőként pozicionálva; ennek a hatásnak a mértéke és klinikai relevanciája emberben még vizsgálat tárgyát képezi.
• A hosszú távú metformin-használat tartós mikrobiota-eltolódásokat eredményez, amelyek az akut farmakológiai hatáson túl fennmaradnak, arra utalva, hogy a mikrobiota-átstrukturálás önállóan hozzájárul a tartós anyagcsere-előnyökhöz.

Betegútmutató

• Kezdd a metformint alacsony dózissal és titráld lassan a gasztrointesztinális mellékhatások minimalizálásához.
• Vegye be a metformint étkezéssel vagy közvetlenül utána a hányinger és gyomor-irritáció csökkentéséhez.
• Fontold meg a nyújtott hatóanyag-leadású formulációkat, ha az azonnali hatóanyag-leadású forma tartós gasztrointesztinális diszkomfortot okoz.
• Növelje az étrendi rostbevitelt – különösen inulint, rezisztens keményítőt és pektint – a metformin mikrobiota-hatásainak támogatásához.
• Fogyasszon erjesztett ételeket vagy konzultálj kezelőorvosoddal a probiotikum-kiegészítésről az additív anyagcsere-haszonért.
• Monitorozd a B12-vitamin-szinteket évente a hosszú távú metformin-használat alatt; szükség esetén pótold.
• Kombináld a metformint rendszeres aerob edzéssel a szinergikus mikrobiota- és glikémiás előnyökért.
• Jelentse a tartós hasmenést, hányingert vagy hasi fájdalmat kezelőorvodnak – a dózis vagy formuláció módosítása segíthet.
• Ha FMT-re kerül sor, a beavatkozás előtt egyeztessen a klinikai csapatával a metformin folytatásáról.

Hivatkozások

[24] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link

A bélmikrobiota és az elhízás, illetve a 2-es típusú cukorbetegség közti kapcsolat mechanizmusait áttekintő közlemény, transzlációs állatmodellek és emberi vizsgálatok alapján. A mikrobiota a táplálkozás gazda metabolikus státuszára gyakorolt hatásának közvetítőjeként rajzolódik ki, egyre több törekvéssel az emberi okozati összefüggések feltárására és terápiás beavatkozások — köztük személyre szabott táplálkozás — kidolgozására.

[144] Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007. Link

Cani és munkatársai 2007-es Diabetes-cikke vezette be a 'metabolikus endotoxémia' fogalmát mint mikrobióta-vezérelt obesitas- és inzulinrezisztencia-trigger. Egerekben kimutatták, hogy a magas zsírtartalmú étrend növeli a bélpermeabilitást és a keringő lipopoliszacharid (LPS) szintet, ami TLR4-CD14-jelátvitelt aktivál és alacsony fokú gyulladást indukál zsírszövetben, májban és izomban. Krónikus szubkután LPS-infúzió önmagában reprodukálta a diéta-indukált obesitast, inzulinrezisztenciát és máj-steatosist. CD14-knockout egerek védettek voltak. A cikk megalapozta a bélmikrobióta–barrierfunkció–metabolikus betegség mechanisztikus tengelyét.

[221] Wu H, Esteve E, Tremaroli V et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med. 2017. Link

A kettős-vak randomizált vizsgálat újonnan diagnosztizált 2-es típusú diabéteszes betegeket randomizált 4 hónapon át placebóra vagy metforminra; a metformin erős hatást gyakorolt a bélmikrobiomra, amit egy placebo-keresztezett alcsoportban is megerősítettek. A metforminkezeltek székletének germ-free egerekbe ültetése javította a glükóztoleranciát. In vitro bélszimulátorban a metformin két különböző phylumba tartozó fajokban befolyásolta a metalloproteineket és fémtranszportereket kódoló útvonalakat. Az adatok okozati bizonyítékot adnak arra, hogy a bélmikrobiota a metformin antidiabetikus hatásának egy részét közvetíti.

[222] Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015. Link

A vizsgálat 784 humán bélmetagenom alapján különítette el a 2-es típusú diabéteszes (T2D) mikrobiom-jelet az antidiabetikus szerek hatásától, és kimutatta, hogy az antidiabetikus gyógyszerelés — különösen a metformin — összemossa a korábbi T2D-diszbiózis adatokat. A szerzők bizonyítékot adnak arra, hogy a mikrobiota rövid szénláncú zsírsav-termelésen keresztül közvetíti a metformin terápiás hatásait, és hogy az ismert tápcsatornai mellékhatások mögött Escherichia-fajok relatív gyarapodása áll. A vizsgálat rámutat: a gyógyszereléses státuszt kontrollálni kell a betegségasszociált mikrobiom-leírásokban.