II. 4. Das Darmmikrobiom und die Dysbiose

Sie lernen das unsichtbare Ökosystem kennen, das in Ihrem Darm lebt: was das Mikrobiom ist, warum Vielfalt zählt und was Dysbiose bedeutet – jener Verlust des Gleichgewichts, der der eigentliche Nährboden für die Rückkehr von C. difficile ist.

Was ist das Mikrobiom?

In Ihrem Darm sind Sie nicht allein: Mehrere Billionen Bakterien, Pilze und andere winzige Lebewesen leben dort in einer ununterbrochen arbeitenden, abgestimmten Gemeinschaft. Diese Lebensgemeinschaft wird zusammenfassend Mikrobiom^[G] genannt – und die Gesamtheit der darin lebenden Bakterien heißt Mikrobiota^[G]. Obwohl unsichtbar, ist diese Gemeinschaft eines unserer wichtigsten "Organe": Sie erfüllt zahlreiche Aufgaben, zu denen unser eigener Körper allein nicht in der Lage ist.

Diese nützlichen Bewohner helfen zum Beispiel dabei, die Ballaststoffe zu verdauen, die Ihr Körper allein nicht aufspalten könnte, und produzieren dabei wertvolle Stoffe, die die Darmwand ernähren. Sie schulen Ihr Immunsystem darin zu erkennen, was Freund und was Feind ist. Und – wie Sie in den vorigen Kapiteln gesehen haben – nehmen sie Erregern den Raum und die Nährstoffe weg und erhalten so die schützende Kolonisationsresistenz^[G].

Das Geheimnis der Funktionsweise ist die Vielfalt. Ein gesundes Darmmikrobiom enthält mehrere Hundert bis Tausend verschiedene Bakterienarten, von denen jede eine andere Aufgabe erfüllt. Dieser Reichtum macht die Gemeinschaft stabil und widerstandsfähig: Gibt es viele Arten von Bewohnern, kann das System kleinere Störungen ausgleichen. Je ärmer und einseitiger die Flora, desto anfälliger ist sie.

Wenn das Gleichgewicht gestört ist: die Dysbiose

Dysbiose^[G] bezeichnet den Zustand, in dem dieses empfindliche Gleichgewicht gestört ist: Die Vielfalt nimmt ab, ein Teil der nützlichen Bewohner verschwindet, und jene gewinnen an Boden, die unter normalen Bedingungen im Hintergrund blieben. Aus der blühenden, vielfältigen Stadt werden arme, verlassene Straßen, in denen nichts mehr die Ordnung schützt.

Aus Sicht der C. difficile-Infektion ist die Dysbiose der Schlüsselbegriff. Wie auch der Leitgedanke des Buches sagt: C. difficile ist keine einfache Infektion, sondern die Folge einer Dysbiose. Wenn die Flora ausdünnt – meist wegen Antibiotika –, kann sich C. difficile genau in diesem leer geräumten Raum vermehren. Und solange die Dysbiose fortbesteht, kann die Infektion immer wieder zurückkehren, so sehr wir sie auch mit wiederholten Antibiotikakuren bekämpfen.

Deshalb lässt sich eine dauerhafte Genesung nicht allein durch die Überwindung des Erregers erreichen – die Dysbiose selbst muss rückgängig gemacht werden. Es gibt zwei Wege, die vielfältige Flora wiederherzustellen: zum einen die fehlende nützliche Gemeinschaft direkt zu ersetzen (das leistet die DiffBiome-FMT^[G], von der das nächste Kapitel handelt), und zum anderen die Bedingungen zu schaffen, unter denen diese Gemeinschaft gedeihen kann – vielerlei ballaststoffreiche Nahrung, guter Schlaf, weniger Stress. Genau das bauen die kommenden Wochen des Programms in Ihnen auf.

Vielfalt als Ziel

Eine der wiederkehrenden Botschaften des Programms ist die Vielfalt. Es geht nicht bloß darum, "gesund zu essen" – sondern darum, möglichst viele Arten pflanzlicher Quellen zu verzehren: Wer pro Woche mehr als 30 verschiedene Pflanzen isst, hat eine vielfältigere Darmflora als jemand, der weniger als 10 isst (McDonald D 2018 [083]) – denn unterschiedlich aufgebaute Ballaststoffe ernähren nicht dieselben Bakterien (Chung 2016 [117]; Deehan 2020 [118]). Eine einseitige Ernährung mästet einige wenige Bewohner und lässt viele hungern; eine abwechslungsreiche, pflanzenreiche Ernährung ernährt die ganze Gemeinschaft und stärkt damit die Vielfalt, also den Schutz.

Im Moment, während der Kur, ist das noch nicht Ihre Hauptaufgabe – Ihr Darm heilt noch, und angemessen ist jetzt die schonende, leicht verdauliche Kost. Doch es lohnt sich, das Ziel schon jetzt vor Augen zu haben: In den kommenden Wochen bauen wir schrittweise, in kleinen täglichen Schritten, jene abwechslungsreiche Ernährung und Lebensweise auf, die Ihre Flora langfristig vielfältig und widerstandsfähig halten.

🍽️ Die Ernährung in diesen Tagen

In diesen drei Tagen lernen Sie kennen, was Mikrobiom und Dysbiose sind – und dass für eine dauerhafte Genesung die vielfältige Flora wieder aufgebaut werden muss. Die Ernährung folgt vorerst weiter der schonenden Linie: viel Flüssigkeit, leicht verdauliche, aber nicht einseitige Speisen, mit löslichen Ballaststoffen. Ergänzen Sie an den Tagen 13 und 14 jede Mahlzeit um etwas Schonendes auf pflanzlicher Basis und achten Sie auch auf die "Umgebung" der Flora – ausreichend Schlaf, weniger Stress –, denn das hilft dem Engraftment ebenso sehr wie die Nahrung.

Ab Tag 15 beginnt ein neuer Abschnitt: Von diesem Tag an empfiehlt der Pflanzenkalender für jeden Tag eine bestimmte pflanzliche Quelle, entlang der schonenden, stopfenden Linie. Die Pflanze von Tag 15 ist die grüne Banane, die reich an resistenter Stärke ist: Diese Stärkeart "widersteht" der Verdauung im Dünndarm, erreicht den Dickdarm unversehrt und ernährt dort die guten Bakterien, während sie einen festeren Stuhl unterstützt. Eine reife, aber noch etwas feste Banane ist an diesem Punkt ein perfekter Anfang – und von hier an kommt für jeden Tag eine neue schonende Quelle.

Warum ist das wichtig?

Wenn Sie verstehen, dass die eigentliche Grundlage für die Rückkehr von C. difficile die Dysbiose ist – das Ausdünnen und der Gleichgewichtsverlust der Flora –, dann verstehen Sie auch, warum der Wiederaufbau einer vielfältigen Flora die dauerhafte Lösung ist. DiffBiome ersetzt die fehlende Gemeinschaft, während Sie mit Ihrer Lebensweise in den kommenden Wochen die Umgebung schaffen, in der diese Gemeinschaft gedeihen kann.

Literatur

[003] Reed AD, Theriot CM. Contribution of Inhibitory Metabolites and Competition for Nutrients to Colonization Resistance against Clostridioides difficile by Commensal Clostridium**. Microorganisms. 2021. Link

Diese Übersichtsarbeit untersucht, wie kommensale *Clostridium*-Arten die Kolonisationsresistenz gegen *Clostridioides difficile* vermitteln. Kommensale *Clostridien* wandeln primäre Gallensäuren in sekundäre Gallensäuren um, die Sporenkeimung und vegetatives Auswachsen von C. difficile unterdrücken. Zusätzlich produzieren sie antimikrobielle Peptide und kurzkettige Fettsäuren, die C. difficile direkt hemmen, und konkurrieren um limitierende Nährstoffe wie Prolin, das für das Wachstum von C. difficile über die Stickland-Fermentation wichtig ist. Der Verlust kommensaler *Clostridien* nach Breitspektrumantibiotika ist ein zentraler mechanistischer Schritt zur CDI-Anfälligkeit. Die Autoren ziehen daraus den Schluss, dass neue Therapien gegen CDI dringend erforderlich sind; die klinische Bestätigung definierter *Clostridium*-Konsortien stammt nicht aus dieser Übersichtsarbeit, sondern aus der Phase-2-Studie zu VE303 [56].

[036] Chassaing B, Koren O, Goodrich JK, Poole AC, Srinivasan S, Ley RE, Gewirtz AT. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature. 2015. Link

Wegweisender Nature-Artikel, der zeigt, dass zwei allgegenwärtige Lebensmittelemulgatoren – Carboxymethylcellulose (CMC, E466) und Polysorbat-80 (P80, E433) – bereits in relativ niedrigen Konzentrationen bei Wildtyp-Mäusen eine niedriggradige Darmentzündung auslösten und die Zusammensetzung der Mikrobiota veränderten. Die Autoren selbst merken an, dass das Ausmaß des humanen Emulgatorkonsums nicht erfasst wird, die tatsächliche humane Exposition angesichts der Verbreitung der Emulgatoren in der Lebensmittelindustrie das im Experiment angewandte Niveau von 1,0 Prozent jedoch übersteigen dürfte. Bei zu Kolitis prädisponierten Mäusen lösten dieselben Verbindungen eine ausgeprägte Kolitis aus. Nach Auffassung der Autoren trägt die Emulgatorexposition zum Anstieg von CED- und Stoffwechselerkrankungen nach 1950 bei. Zu der Publikation gehört eine Berichtigung (Corrigendum: *Nature* 2016;536(7615):238). Dies ist die zentrale Evidenz in der Argumentation in Abschnitt VIII. 3. über die industrielle Lebensmittelherstellung als chronischen Eintragsweg der Dysbiose.

[037] Chassaing B, Van de Wiele T, De Bodt J, Marzorati M, Gewirtz AT. Dietary emulsifiers directly alter human microbiota composition and gene expression ex vivo potentiating intestinal inflammation. Gut. 2017. Link

Die Fortsetzung von Chassaing 2015, die die Ergebnisse der Mausexperimente auf ein humanes Mikrobiota-Modell (M-SHIME-ex-vivo-System) ausweitet. Beide Emulgatoren steigerten das proinflammatorische Potenzial der Mikrobiota, nachweisbar am Anstieg des Flagellin-Spiegels; die Zusammensetzung der Gemeinschaft veränderte jedoch nur P80, während sich die Wirkung von CMC über die Genexpression der Mikrobiota entfaltete. Ein Anstieg des Lipopolysaccharid-Spiegels trat nur bei P80 und in höheren Dosierungen auf. Nach Übertragung der Suspension der emulgatorbehandelten Mikrobiota in immundefiziente (RAG−/−) Mäuse stieg der Serum-IL-6-Spiegel signifikant an. Die Untersuchung bestätigt, dass die Mausergebnisse auf die humane Darmökologie übertragbar sind, und stützt die Argumentation, dass die Ernährungsumstellung ein klinisches und kein ästhetisches Element der Erhaltungsphase ist.

[044] Wang S, Xiang L, Li F, Deng W, Lv P, Chen Y. Butyrate Protects against Clostridium. difficile Infection by Regulating Bile Acid Metabolism. Microbiol Spectr. 2023. Link

Mechanistische CDI-Untersuchung, die zeigt, dass Butyrat – eine von kommensalen Firmicutes produzierte kurzkettige Fettsäure – auf mehreren einander verstärkenden Wegen eine schützende Wirkung gegen CDI entfaltet: Es stärkt die Integrität der Darmbarriere, wirkt entzündungshemmend und moduliert über die Regulation der Gallensalzhydrolase und die FXR-Aktivierung den Gallensäurestoffwechsel. Der Butyratspiegel im Stuhl von CDI-Patienten war gegenüber Kontrollen erheblich vermindert. Die Ergebnisse beschreiben einen metabolischen Mechanismus, über den eine gesunde, diverse Mikrobiota der Besiedlung durch CDI widersteht – und über den eine dysbiotische Mikrobiota permissiv wird. Dies stützt die SCFA-bezogene Argumentation in Abschnitt II. 2. zur verminderten SCFA-Synthese bei chronischer Dysbiose.

[048] Weingarden A, González A, Vázquez-Baeza Y, Weiss S, Humphry G, Berg-Lyons D, Knights D, Unno T, Bobr A, Kang J, Khoruts A, Knight R, Sadowsky MJ. Dynamic changes in short- and long-term bacterial composition following fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium. difficile infection. Microbiome. 2015. Link

Longitudinale Mikrobiom-Charakterisierung nach FMT bei vier Patienten mit rezidivierender CDI, mit täglicher Probenentnahme über 28 Tage und anschließend wöchentlicher Probenentnahme über 84 Tage nach der Behandlung, insgesamt über 151 Tage. Die Mikrobiota der Empfänger kehrte innerhalb von Tagen rasch von einem ausgeprägt dysbiotischen Zustand zu einer Zusammensetzung im gesunden Bereich zurück. Die Zusammensetzung veränderte sich danach weiter, wich vom ursprünglichen Spendertransplantat ab und schwankte sowohl kurz- als auch langfristig dynamisch – wobei sie durchgehend innerhalb des gesunden Mikrobiota-Bereichs blieb. Der Artikel stützt den Rahmen der vorliegenden Leitlinie, wonach eine erfolgreiche MTT ein selbsterhaltendes Empfänger-Ökosystem hervorbringt und nicht eine dauerhafte, dem Spender folgende Signatur.

[067] Suez J, Korem T, Zeevi D et al. Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature. 2014. Link

Kalorienfreie künstliche Süßstoffe (NAS) induzierten bei Mäusen und Menschen eine Glukoseintoleranz über kompositionelle und funktionelle Veränderungen der Darmmikrobiota. Eine Antibiotikabehandlung hob die schädlichen metabolischen Effekte auf, und keimfreie Mäuse, die Stuhltransplantate von NAS-konsumierenden Mäusen (oder mit NAS inkubierte Mikrobiota) erhielten, entwickelten eine Glukoseintoleranz. Durch NAS veränderte mikrobielle Stoffwechselwege wurden mit der Anfälligkeit für metabolische Erkrankungen in Verbindung gebracht, und ähnliche Dysbiose sowie Glukoseintoleranz wurden bei gesunden menschlichen Probanden nachgewiesen. Die Befunde fordern eine Neubewertung des weit verbreiteten NAS-Gebrauchs.

[069] Suez J, Cohen Y, Valdés-Mas R et al. Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance. Cell. 2022. Link

Randomisierte kontrollierte Studie an 120 gesunden Erwachsenen, die über 2 Wochen Saccharin, Sucralose, Aspartam oder Stevia (in Dosen unterhalb der duldbaren täglichen Aufnahme) versus Glukose-Vehikel oder keine Supplementierung erhielten. Alle vier nicht-nutritiven Süßstoffe veränderten Stuhl- und Mundmikrobiom sowie das Plasma-Metabolom in unterschiedlicher Weise; Saccharin und Sucralose verschlechterten die glykämische Antwort signifikant. Gnotobiotische Mäuse, die mit den Mikrobiomen der stärksten und schwächsten menschlichen Responder besiedelt wurden, reproduzierten spenderspezifische glykämische Antworten und zeigten damit, dass nicht-nutritive Süßstoffe personenspezifische, mikrobiomabhängige glykämische Veränderungen auslösen können.

[083] McDonald D, Hyde E, Debelius JW et al. American Gut: an Open Platform for Citizen Science Microbiome Research. mSystems. 2018. Link

Das American Gut Project verglich mehr als 10 000 von Bürgerwissenschaftlern gesammelte Stuhlproben aus den USA, dem Vereinigten Königreich und Australien mit Umweltproben unter Verwendung der standardisierten Protokolle des Earth Microbiome Project. Humane Stuhlmikrobiome zeigten im Vergleich zu Umweltproben eine unerwartet große Beta-Diversität. Die offene Datenintegration ermöglichte die Entdeckung neuer Moleküle und ungezielter metabolomischer Assoziationen mit einer vielfältigen pflanzlichen Zufuhr (ein stärkerer Prädiktor als reduktive kategoriale Variablen wie Veganismus). Die Arbeit belegt die Machbarkeit postalisch versandter, selbst entnommener Mikrobiomproben zur Reproduktion bekannter und zur Aufdeckung neuer Assoziationen, einschließlich Bezügen zu psychiatrischen Erkrankungen und individuellen Perturbationen wie Operationen.

[117] Chung WSF, Walker AW, Louis P, Parkhill J, Vermeiren J, Bosscher D, Duncan SH, Flint HJ. Modulation of the human gut microbiota by dietary fibres occurs at the species level. BMC Biol. 2016. Link

Zwei strukturell unterschiedliche, nicht verdauliche Polysaccharide — **Inulin und Pektin** — wurden als Energiequellen in einem kontrollierten Fermentationssystem mit humaner Fäkalmikrobiota eingesetzt. Die beiden Ballaststoffe begünstigten **unterschiedliche Bakterienarten**: Pektin förderte stark *Eubacterium eligens*, Inulin andere Gruppen. Die Autoren schließen daraus, dass die Wirkung nicht verdaulicher Kohlenhydrate auf **Artebene** greift und nicht nur auf höheren taxonomischen Ebenen. Dieser Eintrag ist die Quelle für die Aussage in III.3, dass Ballaststoffquellen unterschiedlicher Kohlenhydratstruktur unterschiedliche Bakterienpopulationen selektieren. Wichtig: kontrolliertes Fermentationssystem mit humaner Mikrobiota, keine Ernährungsinterventionsstudie an Patienten.

[118] Deehan EC, Yang C, Perez-Muñoz ME, Nguyen NK, Cheng CC, Triador L, Zhang Z, Bakal JA, Walter J. Precision Microbiome Modulation with Discrete Dietary Fiber Structures Directs Short-Chain Fatty Acid Production. Cell Host Microbe. 2020. Link

Randomisierte kontrollierte Humanstudie mit strukturell **unterschiedlichen Fasern auf Maisstärkebasis**. Die verschiedenen Faserstrukturen prägten die Zusammensetzung der Mikrobiota und das entstehende **Muster kurzkettiger Fettsäuren** unterschiedlich — insbesondere die Butyratmenge. Das Ausmaß der Reaktion hing zudem von der Ausgangszusammensetzung der Mikrobiota ab (individuelle Antwort). Die Autoren sprechen von *Präzisions-Mikrobiom-Modulation*: Über die Wahl der Faserstruktur lässt sich das Fermentationsergebnis gezielt beeinflussen. Dieser Eintrag ist die Quelle für die Aussage in III.3, dass Vielfalt ein breiteres funktionelles Repertoire unterstützt. Wichtig: gesunde Erwachsene, keine FMT- oder CDI-Population.