II. 4. El microbioma intestinal y la disbiosis

Conoce el ecosistema invisible que vive en su intestino: qué es el microbioma, por qué importa la diversidad y qué significa la disbiosis, esa pérdida de equilibrio que es el verdadero caldo de cultivo del retorno de C. difficile.

¿Qué es el microbioma?

En su intestino no está solo: varios billones de bacterias, hongos y otros seres vivos diminutos habitan allí formando una comunidad coordinada y en trabajo continuo. A esta comunidad viva se la denomina en conjunto microbioma^[G], y al total de las bacterias que viven en ella se la llama microbiota^[G]. Aunque es invisible, esta comunidad es uno de nuestros "órganos" más importantes: desempeña numerosas tareas de las que nuestro propio cuerpo no es capaz por sí solo.

Estos habitantes beneficiosos, por ejemplo, ayudan a digerir las fibras que su cuerpo no podría descomponer por sí mismo y, mientras tanto, producen sustancias valiosas que nutren la pared intestinal. Entrenan a su sistema inmunitario para reconocer qué es amigo y qué es enemigo. Y —como vio en los capítulos anteriores— ocupan el espacio y los nutrientes frente a los patógenos, manteniendo la protectora resistencia a la colonización^[G].

El secreto de su funcionamiento es la diversidad. Un microbioma intestinal sano contiene entre varios cientos y un millar de especies bacterianas distintas, cada una con una tarea diferente. Esta riqueza es lo que hace que la comunidad sea estable y resistente: si hay muchos tipos de habitantes, el sistema puede compensar las alteraciones menores. Cuanto más pobre y unilateral es la flora, más frágil resulta.

Cuando el equilibrio se altera: la disbiosis

La disbiosis^[G] designa el estado en el que ese delicado equilibrio se altera: la diversidad disminuye, algunos de los habitantes beneficiosos desaparecen y ganan terreno aquellos que en condiciones normales se mantendrían en segundo plano. La ciudad floreciente y diversa se convierte en unas calles pobres y desiertas, donde ya no hay nada que proteja el orden.

Desde el punto de vista de la infección por C. difficile, la disbiosis es el concepto clave. Como también afirma la idea rectora del libro: C. difficile no es una infección simple, sino la consecuencia de la disbiosis. Cuando la flora se adelgaza —las más de las veces por los antibióticos—, C. difficile puede multiplicarse precisamente en ese espacio vaciado. Y mientras persista la disbiosis, la infección puede volver una y otra vez, por mucho que la combatamos con ciclos antibióticos repetidos.

Por eso la recuperación duradera no puede lograrse solo venciendo al patógeno: hay que revertir la propia disbiosis. Hay dos vías para restaurar la flora diversa: por un lado, reponer directamente la comunidad beneficiosa que falta (esto es lo que hace el FMT^[G] de DiffBiome, del que trata el capítulo siguiente) y, por otro, crear las condiciones en las que esa comunidad pueda prosperar: muchos tipos de alimentos ricos en fibra, buen sueño, menos estrés. Las próximas semanas del programa construyen exactamente esto en usted.

La diversidad como objetivo

Uno de los mensajes recurrentes del programa es la diversidad. No se trata solo de "comer sano", sino de consumir tantos tipos de fuentes vegetales como sea posible: quienes comen más de 30 plantas distintas a la semana tienen una flora intestinal más diversa que quienes comen menos de 10 (McDonald D 2018 [083]), porque las fibras de estructura diferente no alimentan a las mismas bacterias (Chung 2016 [117]; Deehan 2020 [118]). Una alimentación unilateral ceba a unos pocos habitantes mientras hace pasar hambre a muchos; una alimentación variada y con muchas plantas nutre a toda la comunidad y, con ello, refuerza la diversidad, es decir, la protección.

Ahora mismo, durante el ciclo, esta no es todavía su tarea principal: su intestino aún se está curando, y lo que corresponde es la dieta suave y de fácil digestión. Pero conviene ser consciente del objetivo desde ya: a lo largo de las próximas semanas construiremos gradualmente, con pequeños pasos diarios, la alimentación y el estilo de vida variados que mantengan su flora diversa y resistente a largo plazo.

🍽️ La alimentación durante estos días

Durante estos tres días conoce qué son el microbioma y la disbiosis, y que para una recuperación duradera hay que reconstruir la flora diversa. La alimentación sigue por ahora la línea suave: abundantes líquidos, alimentos de fácil digestión pero no unilaterales, con fibra soluble. Los días 13 y 14, acompañe cada comida con algo suave y de origen vegetal, y preste atención también al "entorno" de la flora —sueño suficiente, menos estrés—, porque estos favorecen el injerto tanto como la comida.

A partir del día 15 comienza una nueva etapa: desde ese día, el Calendario de Plantas recomienda una fuente vegetal concreta para cada día, siguiendo la línea suave y astringente. La planta del día 15 es el plátano verde, rico en almidón resistente: este tipo de almidón "resiste" la digestión en el intestino delgado, llega intacto al intestino grueso y allí nutre a las bacterias buenas mientras favorece unas heces más firmes. Un plátano maduro pero todavía algo firme es un comienzo perfecto en este punto, y a partir de aquí llegará una nueva fuente suave para cada día.

¿Por qué es importante esto?

Si entiende que la verdadera base del retorno de C. difficile es la disbiosis —el adelgazamiento y la pérdida de equilibrio de la flora—, entonces también entiende por qué reconstruir una flora diversa es la solución duradera. DiffBiome repone la comunidad que falta, mientras que usted, con su estilo de vida durante las próximas semanas, crea el entorno en el que esa comunidad puede prosperar.

Referencias

[003] Reed AD, Theriot CM. Contribution of Inhibitory Metabolites and Competition for Nutrients to Colonization Resistance against Clostridioides difficile by Commensal Clostridium**. Microorganisms. 2021. Link

Esta revisión examina cómo las especies comensales de *Clostridium* median la resistencia a la colonización frente a C. difficile. Los *Clostridia* comensales transforman los ácidos biliares primarios en ácidos biliares secundarios que suprimen la germinación de las esporas y el crecimiento vegetativo de C. difficile. Además, producen péptidos antimicrobianos y ácidos grasos de cadena corta que inhiben directamente a C. difficile y compiten por nutrientes limitantes como la prolina, importante para el crecimiento de C. difficile mediante la fermentación de Stickland. La pérdida de *Clostridia* comensales tras antibióticos de amplio espectro es un paso mecanístico clave hacia la susceptibilidad a la CDI. Los autores concluyen a partir de ello que se necesitan urgentemente nuevas terapias frente a la CDI; la validación clínica de los consorcios definidos de *Clostridium* no procede de esta revisión, sino del ensayo de fase 2 de VE303 [56].

[036] Chassaing B, Koren O, Goodrich JK, Poole AC, Srinivasan S, Ley RE, Gewirtz AT. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature. 2015. Link

Artículo de referencia en Nature que muestra que dos emulgentes alimentarios omnipresentes —la carboximetilcelulosa (CMC, E466) y el polisorbato 80 (P80, E433)— provocaron, incluso en concentraciones relativamente bajas, una inflamación intestinal de bajo grado y alteraron la composición de la microbiota en ratones de tipo salvaje. Los propios autores señalan que el grado de consumo humano de emulgentes no está monitorizado, si bien, dada la extendida presencia de los emulgentes en la industria alimentaria, la exposición humana real puede superar el nivel del 1,0% empleado en el experimento. En ratones predispuestos a la colitis, estos mismos compuestos indujeron una colitis manifiesta. Según los autores, la exposición a emulgentes contribuye al auge de la EII y de las enfermedades metabólicas posterior a 1950. Al artículo le corresponde una corrección publicada (Corrigendum: *Nature* 2016;536(7615):238). Esta es la evidencia central en la argumentación del apartado VIII. 3. sobre la producción industrial de alimentos como vía de entrada crónica de la disbiosis.

[037] Chassaing B, Van de Wiele T, De Bodt J, Marzorati M, Gewirtz AT. Dietary emulsifiers directly alter human microbiota composition and gene expression ex vivo potentiating intestinal inflammation. Gut. 2017. Link

La continuación de Chassaing 2015, que extiende los resultados de los experimentos en ratón a un modelo de microbiota humana (el sistema ex vivo M-SHIME). Ambos emulgentes incrementaron el potencial proinflamatorio de la microbiota, de forma demostrable por la elevación del nivel de flagelina; la composición de la comunidad, en cambio, solo la alteró el P80, mientras que el efecto de la CMC se ejerció a través de la expresión génica de la microbiota. La elevación del nivel de lipopolisacárido apareció únicamente con el P80 y a dosis más altas. Al administrar la suspensión de la microbiota tratada con emulgentes a ratones inmunodeficientes (RAG−/−), el nivel sérico de IL-6 aumentó de forma significativa. El estudio confirma que los resultados en ratón son trasladables a la ecología intestinal humana y respalda la argumentación de que la reforma dietética es un elemento clínico, y no estético, de la fase de mantenimiento.

[044] Wang S, Xiang L, Li F, Deng W, Lv P, Chen Y. Butyrate Protects against Clostridium. difficile Infection by Regulating Bile Acid Metabolism. Microbiol Spectr. 2023. Link

Estudio mecanicista sobre la CDI que muestra que el butirato —ácido graso de cadena corta producido por los Firmicutes comensales— ejerce un efecto protector frente a la CDI por varias vías que se refuerzan mutuamente: aumenta la integridad de la barrera intestinal, tiene efecto antiinflamatorio y modula el metabolismo de los ácidos biliares mediante la regulación de la hidrolasa de sales biliares y la activación de FXR. El nivel de butirato en heces de los pacientes con CDI estaba considerablemente reducido en comparación con los controles. Los resultados describen un mecanismo metabólico a través del cual una microbiota sana y diversa resiste la colonización por CDI, y a través del cual una microbiota disbiótica se vuelve permisiva. Esto sustenta la argumentación relativa a los SCFA del apartado II. 2. sobre la síntesis reducida de SCFA en la disbiosis crónica.

[048] Weingarden A, González A, Vázquez-Baeza Y, Weiss S, Humphry G, Berg-Lyons D, Knights D, Unno T, Bobr A, Kang J, Khoruts A, Knight R, Sadowsky MJ. Dynamic changes in short- and long-term bacterial composition following fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium. difficile infection. Microbiome. 2015. Link

Caracterización longitudinal del microbioma tras el FMT de cuatro pacientes con CDI recurrente, con muestreo diario durante 28 días y posteriormente semanal durante los 84 días siguientes al tratamiento, a lo largo de 151 días en total. La microbiota de los receptores se restableció rápidamente, en cuestión de días, desde un estado marcadamente disbiótico hasta una composición dentro del rango sano. La composición siguió cambiando después, se apartó del implante original del donante y fluctuó de forma dinámica tanto a corto como a largo plazo, manteniéndose en todo momento dentro del rango de microbiota sana. El artículo respalda el marco de la presente guía de que una MTT exitosa genera un ecosistema del receptor autosostenible y no una huella permanente que siga al donante.

[067] Suez J, Korem T, Zeevi D et al. Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature. 2014. Link

Los edulcorantes artificiales no calóricos (NAS) indujeron intolerancia a la glucosa en ratones y en humanos mediante cambios composicionales y funcionales de la microbiota intestinal. El tratamiento antibiótico abolió los efectos metabólicos perjudiciales, y los ratones germ-free que recibieron trasplantes fecales de ratones consumidores de NAS (o microbiota incubada con NAS) desarrollaron intolerancia a la glucosa. Las rutas metabólicas microbianas alteradas por los NAS se vincularon a la susceptibilidad a enfermedad metabólica, y se demostraron disbiosis e intolerancia a la glucosa similares en sujetos humanos sanos. Los hallazgos exigen reevaluar el uso generalizado de los NAS.

[069] Suez J, Cohen Y, Valdés-Mas R et al. Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance. Cell. 2022. Link

Ensayo controlado aleatorizado en 120 adultos sanos que recibieron sacarina, sucralosa, aspartamo o estevia (en dosis inferiores a la ingesta diaria admisible) frente a vehículo de glucosa o ningún suplemento durante 2 semanas. Los cuatro edulcorantes no nutritivos alteraron de forma diferenciada el microbioma fecal y oral y el metaboloma plasmático; la sacarina y la sucralosa deterioraron significativamente las respuestas glucémicas. Los ratones gnotobióticos colonizados con microbiomas de los humanos con mayor y menor respuesta reprodujeron las respuestas glucémicas específicas del donante, demostrando que los edulcorantes no nutritivos pueden inducir alteraciones glucémicas específicas de cada persona y dependientes del microbioma.

[083] McDonald D, Hyde E, Debelius JW et al. American Gut: an Open Platform for Citizen Science Microbiome Research. mSystems. 2018. Link

El American Gut Project comparó más de 10 000 muestras de heces de ciencia ciudadana procedentes de EE. UU., Reino Unido y Australia con muestras ambientales utilizando los protocolos estandarizados del Earth Microbiome Project. Los microbiomas fecales humanos mostraron una diversidad beta inesperadamente amplia en comparación con las muestras ambientales. La integración de datos abiertos permitió descubrir nuevas moléculas y asociaciones metabolómicas no dirigidas con la ingesta diversa de plantas (un predictor más potente que variables categóricas reduccionistas como el veganismo). El trabajo demuestra la viabilidad de muestras de microbioma autorrecogidas y enviadas por correo para reproducir asociaciones conocidas y revelar otras nuevas, incluidos vínculos con enfermedades psiquiátricas y perturbaciones individuales como la cirugía.

[117] Chung WSF, Walker AW, Louis P, Parkhill J, Vermeiren J, Bosscher D, Duncan SH, Flint HJ. Modulation of the human gut microbiota by dietary fibres occurs at the species level. BMC Biol. 2016. Link

Se aportaron dos polisacáridos no digeribles estructuralmente distintos —**inulina y pectina**— como fuentes de energía en un sistema de fermentación controlada inoculado con microbiota fecal humana. Las dos fibras favorecieron **especies bacterianas diferentes**: la pectina promovió intensamente *Eubacterium eligens*, y la inulina otros grupos. Los autores concluyen que el efecto de los carbohidratos no digeribles opera a **nivel de especie**, y no solo en rangos taxonómicos superiores. Esta entrada es la fuente de la afirmación de III.3 según la cual fuentes de fibra con distinta estructura glucídica seleccionan poblaciones bacterianas diferentes. Importante: sistema de fermentación controlada con microbiota humana, no un ensayo de intervención dietética en pacientes.

[118] Deehan EC, Yang C, Perez-Muñoz ME, Nguyen NK, Cheng CC, Triador L, Zhang Z, Bakal JA, Walter J. Precision Microbiome Modulation with Discrete Dietary Fiber Structures Directs Short-Chain Fatty Acid Production. Cell Host Microbe. 2020. Link

Ensayo humano aleatorizado y controlado con fibras estructuralmente **distintas a base de almidón de maíz**. Las diferentes estructuras de fibra configuraron de forma distinta la composición de la microbiota y el **perfil de ácidos grasos de cadena corta** resultante, en particular la cantidad de butirato. La magnitud de la respuesta dependió además de la composición basal de la microbiota (respuesta individualizada). Los autores lo denominan *modulación de precisión del microbioma*: eligiendo la estructura de la fibra se puede dirigir el resultado de la fermentación. Esta entrada es la fuente de la afirmación de III.3 según la cual la variedad sostiene un repertorio funcional más amplio. Importante: adultos sanos, no población de FMT ni de CDI.