II. 2. Antibiotiques et résistance à la colonisation

Vous comprenez pourquoi c'est précisément l'antibiotique qui ouvre la porte à C. difficile : il vide la flore protectrice qui tenait le pathogène en échec. Cette protection s'appelle la résistance à la colonisation.

Le bouclier protecteur invisible – la résistance à la colonisation

Représentez-vous votre intestin comme une ville dense et bien organisée, où chaque emplacement est occupé et chaque ressource a un propriétaire. Les nombreuses espèces de bactéries bénéfiques^[G] occupent la surface de la paroi intestinale, consomment les nutriments disponibles et produisent des substances qui maintiennent précisément cet ordre établi, tant qu'aucune intervention ne vient de l'extérieur. Ainsi, aucune bactérie ne peut proliférer ni devenir pathogène. Les bactéries potentiellement pathogènes nourrissant de telles ambitions – C. difficile, par exemple – n'ont tout simplement nulle part où s'installer en grand nombre, ni de quoi se multiplier.

Cette protection naturelle s'appelle la résistance à la colonisation^[G]. Ce n'est ni un médicament ni un traitement – simplement l'un des « effets secondaires » les plus importants d'une flore intestinale^[G] saine et diversifiée. Tant que ce bouclier est intact, des spores^[G] de C. difficile peuvent même être présentes dans l'intestin sans causer le moindre dommage : elles n'ont pas de place pour germer et se multiplier.

La résistance à la colonisation n'est donc pas le mérite d'une bactérie isolée, mais celui de la variété, de la diversité^[G]. Plus votre intestin compte d'espèces d'habitants bénéfiques, plus la protection est stable et résistante. Cela explique pourquoi une alimentation variée et riche en fibres est si importante dans les semaines ultérieures du livre : elle nourrit cette communauté protectrice et la rend diversifiée.

Que se passe-t-il lorsque vous prenez un antibiotique ?

L'antibiotique est un médicament indispensable, qui sauve des vies dans de nombreuses infections – il ne s'agit pas de dire qu'il est mauvais. Le problème est que la plupart des antibiotiques ne peuvent pas être sélectifs : tandis qu'ils détruisent la bactérie pour laquelle ils ont été prescrits, ils raréfient aussi ou détruisent une grande partie des habitants bénéfiques de la flore intestinale. Une partie de la ville dense et bien protégée se vide soudain. La sélectivité des antibiotiques – leur capacité supposée à ne détruire que certains pathogènes – est en réalité surestimée.

Dans cette flore vidée et raréfiée, la résistance à la colonisation s'effondre : espace et nourriture se libèrent. Si des spores de C. difficile sont présentes à ce moment-là, elles ont les mains libres – elles germent, se multiplient et se mettent à produire les toxines^[G] qui provoquent les troubles. C'est le scénario typique : une personne reçoit un antibiotique pour une infection, puis développe quelques jours ou quelques semaines plus tard une diarrhée causée par C. difficile.

C'est pourquoi la cure DiffBiome insiste tant sur le fait que la flore doit être restaurée, et pas seulement le pathogène vaincu. Et c'est pourquoi il s'agit d'une règle essentielle : si vous prenez encore un antibiotique, il doit être terminé avant de commencer la cure – faute de quoi l'antibiotique détruirait aussi l'écosystème sain fraîchement apporté (Cammarota 2017 [016]). Les modalités de prise des gélules sont abordées dans un chapitre ultérieur, mais il est bon de garder cette règle à l'esprit dès maintenant.

Pendant que vous attendiez : la politique antibiotique prudente pendant la cure

Pendant et après la cure, il vaut particulièrement la peine de gérer les antibiotiques de façon consciente. Cela ne signifie pas que vous ne pourrez plus jamais prendre d'antibiotique – il existe des situations où c'est inévitable, salvateur, et donc justifié. Mais toute cure d'antibiotiques inutile, non strictement justifiée, constitue un risque : après des cures répétées, la diversité de la flore intestinale diminue et l'état antérieur au traitement n'est souvent rétabli que de façon incomplète, même des mois plus tard (Dethlefsen & Relman 2011 [033]) – et l'exposition aux antibiotiques est le facteur de risque modifiable le plus important de l'infection à C. difficile (McDonald LC 2018 [023]).

C'est pourquoi, si dans les semaines et les mois à venir vous aviez besoin d'un antibiotique pour une autre raison, mentionnez toujours au médecin que vous avez eu une infection à C. difficile et que vous êtes en cours de transfert de microbiote (FMT). Il pourra ainsi évaluer si l'antibiotique est réellement nécessaire et, le cas échéant, en choisir un qui endommage moins la flore intestinale (Kelly 2021 [005]). Si vous devez commencer un antibiotique pendant la cure, signalez-le à votre médecin traitant : une interruption de la prise des gélules est alors justifiée, et c'est lui qui vous dira quand elle peut reprendre. La prévention et la politique antibiotique sont abordées en détail dans une phase ultérieure du programme.

🍽️ L'alimentation pendant ces jours

Pendant ces trois jours, vous comprenez comment l'antibiotique vide la flore protectrice – et votre alimentation sert maintenant à laisser votre intestin s'apaiser pendant que cette protection se reconstruit. Comme le danger de diarrhée et de déshydratation demeure, l'objectif est une alimentation douce et constipante : beaucoup de liquides, des aliments faciles à digérer et des fibres solubles. Les fibres solubles forment un gel dans l'eau, ce qui ralentit le passage du contenu intestinal et favorise des selles plus fermes, tandis qu'une abondance de liquides remplace la quantité perdue avec des selles plus molles. Vos tâches concrètes : pendant les trois jours, prenez la dose quotidienne selon la routine habituelle, buvez un verre d'eau supplémentaire après chaque selle plus molle, et ne commencez pas de votre propre initiative une nouvelle cure d'antibiotiques ou de probiotiques qui perturberait de nouveau la flore en cours de reconstruction.

Dans cette phase précoce, il n'y a pas encore de plante quotidienne – le Calendrier des plantes ne commence qu'au jour 15. Pour l'instant, restez sur des aliments faciles à digérer, bouillis ou cuits à la vapeur, et évitez les aliments crus, grossiers et fortement fermentescibles ; la construction progressive d'une alimentation variée et riche en fibres viendra plus tard, à mesure que les symptômes s'apaisent.

Pourquoi est-ce important ?

Si vous comprenez que l'antibiotique ouvre la porte à C. difficile en raréfiant la flore protectrice, vous comprenez aussi pourquoi il ne suffit pas de s'attaquer au pathogène : pour un rétablissement durable, la résistance à la colonisation doit également être reconstruite. C'est exactement ce que fait la cure DiffBiome – et elle est aidée si vous épargnez à votre flore des antibiotiques supplémentaires inutiles.

Références

[003] Reed AD, Theriot CM. Contribution of Inhibitory Metabolites and Competition for Nutrients to Colonization Resistance against Clostridioides difficile by Commensal Clostridium**. Microorganisms. 2021. Link

Cette revue examine comment les espèces commensales de *Clostridium* assurent la résistance à la colonisation par C. difficile. Les *Clostridia* commensaux transforment les acides biliaires primaires en acides biliaires secondaires qui inhibent la germination des spores et la croissance végétative de C. difficile. Ils produisent en outre des peptides antimicrobiens et des acides gras à chaîne courte qui inhibent directement C. difficile, et entrent en compétition pour des nutriments limitants tels que la proline, importante pour la croissance de C. difficile via la fermentation de Stickland. La perte des *Clostridia* commensaux après antibiothérapie à large spectre constitue une étape mécanistique clé vers la susceptibilité à la CDI. Les auteurs en concluent qu'il existe un besoin urgent de nouvelles thérapies contre la CDI ; la validation clinique des consortiums définis de *Clostridium* ne provient pas de cette revue, mais de l'essai de phase 2 de VE303 [56].

[005] Kelly C, Fischer M, Allegretti J, LaPlante K, Stewart D, Limketkai B, Stollman N. ACG Clinical Guidelines: Prevention, Diagnosis, and Treatment of Clostridioides difficile Infections. The American journal of gastroenterology. 2021. Link

Selon la recommandation ACG 2021, la FMT fait partie de la prise en charge standard de la rCDI ; elle est fortement recommandée après ≥2 récidives — Dernières recommandations sur la CDI de l'American College of Gastroenterology : FMT fortement recommandée après ≥2 récidives de CDI ; les administrations par capsules et par coloscopie sont équivalentes ; protocole détaillé de dépistage des donneurs et de stockage ; mises à jour de l'ère COVID concernant la sécurité de la FMT également intégrées.

[016] Cammarota G, Ianiro G, Tilg H et al. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2017. Link

Conférence de consensus européenne élaborant des recommandations fondées sur les preuves relatives à la FMT en pratique clinique, avec 28 experts de 10 pays collaborant au sein de groupes de travail. Les énoncés ont été produits par une revue fondée sur les preuves, évalués électroniquement par un processus Delphi, puis finalisés lors d'une séance plénière de consensus. Les recommandations portent sur les indications de la FMT, la sélection des donneurs, la préparation du matériel fécal, la prise en charge clinique, l'administration des selles et les exigences minimales pour créer un centre de FMT. Le document fournit le cadre européen de standardisation d'une FMT sûre et encadrée.

[023] McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium. difficile Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clinical Infectious Diseases. 2018. Link

Recommandations de pratique clinique complètes de l'IDSA et de la SHEA sur le diagnostic, le traitement et la prévention de l'infection à C. difficile chez l'adulte et l'enfant. Elles définissent des catégories de gravité (non sévère, sévère, fulminante) et caractérisent la forme fulminante par une hypotension ou un choc, un iléus ou un mégacôlon toxique — des signes qui imposent une hospitalisation, un traitement intraveineux et un avis chirurgical. En cas d'infection à récidives multiples avec échecs répétés de l'antibiothérapie, la transplantation de microbiote fécal est recommandée. Ce document constitue le cadre international auquel s'alignent les signaux d'alerte et les critères d'orientation hospitalière du livre.

[033] Dethlefsen L, Relman DA. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011. Link

Étude longitudinale menée à Stanford qui a suivi le microbiome intestinal de trois personnes pendant 10 mois, au fil de deux cures consécutives de ciprofloxacine, par séquençage profond de l'ARNr 16S. La perte de diversité bactérienne a été profonde et rapide, dans les 3–4 jours suivant le début de l'antibiotique ; le retour à l'état antérieur au traitement est souvent resté incomplet même des mois après l'arrêt de la cure. L'exposition répétée aux antibiotiques a engendré des déplacements croissants et non restaurables dans la composition de la communauté. Avec plus de 2000 citations, il s'agit de la référence classique qui établit que la dysbiose causée par les antibiotiques n'est pas un trouble qui se corrige de lui-même, mais qu'elle peut laisser une empreinte écologique durable – un point clé dans l'argumentation en faveur de la MTT chez les patients ayant des antécédents d'exposition cumulée aux antibiotiques.

[044] Wang S, Xiang L, Li F, Deng W, Lv P, Chen Y. Butyrate Protects against Clostridium. difficile Infection by Regulating Bile Acid Metabolism. Microbiol Spectr. 2023. Link

Étude mécanistique de la CDI qui montre que le butyrate – acide gras à chaîne courte produit par les Firmicutes commensaux – exerce un effet protecteur contre la CDI par plusieurs voies qui se renforcent mutuellement : il accroît l'intégrité de la barrière intestinale, a un effet anti-inflammatoire et module le métabolisme des acides biliaires via la régulation de l'hydrolase des sels biliaires et l'activation de FXR. Le taux de butyrate fécal des patients atteints de CDI était considérablement réduit par rapport aux témoins. Les résultats décrivent un mécanisme métabolique par lequel un microbiote sain et diversifié résiste à la colonisation par la CDI – et par lequel un microbiote dysbiotique devient permissif. C'est ce qui étaye l'argumentation relative aux SCFA de la section II. 2. sur la synthèse réduite de SCFA dans la dysbiose chronique.

[048] Weingarden A, González A, Vázquez-Baeza Y, Weiss S, Humphry G, Berg-Lyons D, Knights D, Unno T, Bobr A, Kang J, Khoruts A, Knight R, Sadowsky MJ. Dynamic changes in short- and long-term bacterial composition following fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium. difficile infection. Microbiome. 2015. Link

Caractérisation longitudinale du microbiome après la FMT de quatre patients atteints de CDI récidivante, avec un échantillonnage quotidien pendant 28 jours, puis hebdomadaire pendant les 84 jours suivant le traitement, soit au total 151 jours. Le microbiote des receveurs s'est rétabli rapidement, en quelques jours, d'un état nettement dysbiotique vers une composition située dans la fourchette saine. La composition a ensuite continué de changer, s'est écartée de l'implant initial du donneur et a fluctué de manière dynamique tant à court qu'à long terme – tout en restant en permanence dans la fourchette du microbiote sain. L'article étaye le cadre du présent guide selon lequel une MTT réussie crée un écosystème du receveur autonome, et non une empreinte permanente calquée sur le donneur.

[610] Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson JK. Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota. ISME J. 2007. Link

Cette étude longitudinale de 2 ans a suivi le microbiote fécal de quatre sujets sains exposés à une antibiothérapie par clindamycine de 7 jours et de quatre témoins, à neuf temps de mesure. L'analyse polyphasique a montré des perturbations hautement significatives persistant durant tout le suivi. La diversité clonale des isolats de Bacteroides a fortement diminué en rep-PCR, avec une persistance à long terme de clones hautement résistants. La communauté de Bacteroides n'est jamais revenue à sa composition initiale d'après l'empreinte T-RFLP. Ces résultats documentent les conséquences écologiques pluriannuelles d'une seule cure courte de clindamycine.