II. 2. Antibióticos y resistencia a la colonización

Entiende por qué es precisamente el antibiótico el que abre la puerta a C. difficile: vacía la flora protectora que mantenía a raya al patógeno. Esta protección se llama resistencia a la colonización.

El escudo protector invisible – la resistencia a la colonización

Imagine su intestino como una ciudad concurrida y bien organizada, donde cada sitio está ocupado y cada recurso tiene dueño. Los muchos tipos de bacterias beneficiosas^[G] ocupan la superficie de la pared intestinal, consumen los nutrientes disponibles y producen sustancias que mantienen precisamente ese orden existente, mientras no llegue ninguna intervención desde fuera. De este modo ninguna bacteria puede proliferar por sí sola ni convertirse en patógeno. Las bacterias potencialmente patógenas que albergan esas ambiciones —C. difficile, por ejemplo— sencillamente no tienen dónde establecerse en mayor número ni de qué multiplicarse.

Esta protección natural se llama resistencia a la colonización^[G]. No es un fármaco ni un tratamiento: sencillamente es uno de los "efectos secundarios" más importantes de una flora intestinal^[G] sana y diversa. Mientras este escudo esté intacto, puede haber incluso esporas^[G] de C. difficile en el intestino sin que causen daño alguno: no tienen espacio para germinar y multiplicarse.

La resistencia a la colonización no es, por tanto, mérito de una sola bacteria, sino de la variedad, de la diversidad^[G]. Cuantos más tipos de habitantes beneficiosos tenga su intestino, más estable y resistente será la protección. Esto explica por qué una alimentación variada y rica en fibra es tan importante en las semanas posteriores del libro: nutre a esta comunidad protectora y la hace diversa.

¿Qué ocurre cuando toma un antibiótico?

El antibiótico es un medicamento indispensable que salva vidas en muchas infecciones; no se trata de que sea malo. El problema es que la mayoría de los antibióticos no pueden ser selectivos: mientras destruyen la bacteria para la que se prescribieron, también adelgazan o destruyen buena parte de los habitantes beneficiosos de la flora intestinal. Parte de esa ciudad concurrida y bien protegida se vacía de golpe. La selectividad de los antibióticos —su supuesta capacidad de destruir solo ciertos patógenos— está en realidad sobrevalorada.

En esta flora vaciada y adelgazada, la resistencia a la colonización se derrumba: quedan libres espacio y alimento. Si en ese momento hay esporas de C. difficile presentes, obtienen vía libre: germinan, se multiplican y empiezan a producir las toxinas^[G] que causan las molestias. Este es el escenario típico: alguien recibe un antibiótico por una infección y, unos días o semanas después, desarrolla una diarrea causada por C. difficile.

Por eso el ciclo de DiffBiome insiste tanto en que hay que restaurar la flora, no solo vencer al patógeno. Y por eso es una regla esencial que, si todavía está tomando un antibiótico, hay que terminarlo antes de iniciar el ciclo; de lo contrario el antibiótico destruiría también el ecosistema sano recién administrado (Cammarota 2017 [016]). Los detalles de la toma de las cápsulas se tratan en un capítulo posterior, pero conviene tener presente esta regla desde ya.

Mientras esperaba: la política prudente de antibióticos durante el ciclo

Durante el ciclo y después de él merece especialmente la pena manejar los antibióticos de forma consciente. Esto no significa que nunca más pueda tomar un antibiótico: hay situaciones en las que es inevitable y salva vidas, y por tanto es lo correcto. Pero todo ciclo antibiótico innecesario, no estrictamente justificado, es un riesgo: tras ciclos repetidos, la diversidad de la flora intestinal disminuye y el estado previo al tratamiento a menudo solo se recupera de forma incompleta incluso meses después (Dethlefsen y Relman 2011 [033]); y la exposición a antibióticos es el factor de riesgo modificable más importante de la infección por C. difficile (McDonald LC 2018 [023]).

Por eso, si en las próximas semanas y meses necesitara un antibiótico por otro motivo, mencione siempre al médico que ha tenido una infección por C. difficile y que está en un proceso de transferencia de microbiota (FMT). Así podrá sopesar si el antibiótico es realmente necesario y, en tal caso, elegir uno que dañe menos la flora intestinal (Kelly 2021 [005]). Si tiene que iniciar un antibiótico durante el ciclo, comuníqueselo a su médico: en ese caso está justificado interrumpir la toma de cápsulas, y será él quien le indique cuándo puede reanudarse. La prevención y la política de antibióticos se tratan en detalle en una fase posterior del programa.

🍽️ La alimentación durante estos días

Durante estos tres días entiende cómo el antibiótico vacía la flora protectora, y su alimentación sirve ahora para que su intestino se calme mientras esa protección se reconstruye. Como el peligro de diarrea y de deshidratación sigue presente, el objetivo es una dieta suave y astringente: abundantes líquidos, alimentos de fácil digestión y fibra soluble. La fibra soluble forma un gel en el agua, que enlentece el paso del contenido intestinal y favorece unas heces más firmes, mientras que los abundantes líquidos reponen la cantidad perdida con las heces más sueltas. Sus tareas concretas: los tres días tome la dosis diaria según la rutina habitual, beba un vaso extra de agua después de cada deposición más suelta y no inicie por su cuenta otro ciclo de antibióticos o de probióticos que volvería a perturbar la flora que ahora se está reconstruyendo.

En esta fase inicial todavía no hay una planta diaria: el Calendario de Plantas solo empieza a partir del día 15. Por ahora quédese con alimentos de fácil digestión, hervidos o al vapor, y evite los alimentos crudos, bastos y que producen mucho gas; la construcción gradual de una alimentación variada y rica en fibra vendrá más adelante, a medida que los síntomas remitan.

¿Por qué es importante esto?

Si entiende que el antibiótico abre la puerta a C. difficile al adelgazar la flora protectora, entonces también entiende por qué no basta con atacar al patógeno: para una recuperación duradera hay que reconstruir también la resistencia a la colonización. Esto es exactamente lo que hace el ciclo de DiffBiome, y le ayuda si usted ahorra a su flora antibióticos adicionales innecesarios.

Referencias

[003] Reed AD, Theriot CM. Contribution of Inhibitory Metabolites and Competition for Nutrients to Colonization Resistance against Clostridioides difficile by Commensal Clostridium**. Microorganisms. 2021. Link

Esta revisión examina cómo las especies comensales de *Clostridium* median la resistencia a la colonización frente a C. difficile. Los *Clostridia* comensales transforman los ácidos biliares primarios en ácidos biliares secundarios que suprimen la germinación de las esporas y el crecimiento vegetativo de C. difficile. Además, producen péptidos antimicrobianos y ácidos grasos de cadena corta que inhiben directamente a C. difficile y compiten por nutrientes limitantes como la prolina, importante para el crecimiento de C. difficile mediante la fermentación de Stickland. La pérdida de *Clostridia* comensales tras antibióticos de amplio espectro es un paso mecanístico clave hacia la susceptibilidad a la CDI. Los autores concluyen a partir de ello que se necesitan urgentemente nuevas terapias frente a la CDI; la validación clínica de los consorcios definidos de *Clostridium* no procede de esta revisión, sino del ensayo de fase 2 de VE303 [56].

[005] Kelly C, Fischer M, Allegretti J, LaPlante K, Stewart D, Limketkai B, Stollman N. ACG Clinical Guidelines: Prevention, Diagnosis, and Treatment of Clostridioides difficile Infections. The American journal of gastroenterology. 2021. Link

Según la guía de la ACG de 2021, el FMT forma parte de la atención estándar de la rCDI; se recomienda encarecidamente tras ≥2 recurrencias — Guías más recientes de CDI del American College of Gastroenterology: FMT firmemente recomendado tras ≥2 recurrencias de CDI; la administración en cápsulas y por colonoscopia son equivalentes; protocolo detallado de cribado del donante y de almacenamiento; se incorporan también las actualizaciones de la era COVID relativas a la seguridad del FMT.

[016] Cammarota G, Ianiro G, Tilg H et al. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2017. Link

Conferencia europea de consenso que desarrolló recomendaciones basadas en la evidencia sobre el FMT en la práctica clínica, con 28 expertos de 10 países colaborando en grupos de trabajo. Las declaraciones se generaron mediante revisión basada en la evidencia, se evaluaron electrónicamente mediante un proceso Delphi y se finalizaron en una sesión plenaria de consenso. Las recomendaciones cubren las indicaciones del FMT, la selección de donantes, la preparación del material fecal, el manejo clínico, la administración de las heces y los requisitos mínimos para establecer un centro de FMT. Aporta el marco europeo de estandarización para una administración segura y regulada del FMT.

[023] McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium. difficile Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clinical Infectious Diseases. 2018. Link

Guía de práctica clínica integral de la IDSA y la SHEA sobre el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de la infección por C. difficile en adultos y niños. Define categorías de gravedad (no grave, grave, fulminante) y caracteriza la forma fulminante por hipotensión o shock, íleo o megacolon tóxico, hallazgos que exigen ingreso hospitalario, tratamiento intravenoso y valoración quirúrgica. En la infección con recurrencias múltiples en la que el tratamiento antibiótico ha fracasado repetidamente, recomienda el trasplante de microbiota fecal. El documento aporta el marco internacional al que se ajustan los signos de alarma y los criterios de derivación hospitalaria del libro.

[033] Dethlefsen L, Relman DA. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011. Link

Estudio longitudinal realizado en Stanford que siguió el microbioma intestinal de tres personas durante 10 meses, a lo largo de dos ciclos consecutivos de ciprofloxacino, mediante secuenciación profunda del ARNr 16S. La pérdida de diversidad bacteriana fue profunda y rápida, en un plazo de 3–4 días desde el inicio del antibiótico; el retorno al estado previo al tratamiento seguía siendo con frecuencia incompleto incluso meses después de suspender el ciclo. La exposición repetida a antibióticos generó desplazamientos crecientes y no restaurables en la composición de la comunidad. Con más de 2000 citas, esta es la referencia clásica que fundamenta que la disbiosis causada por antibióticos no es un trastorno que se autocorrija, sino que puede dejar una huella ecológica duradera, algo clave en la argumentación a favor de la MTT en pacientes con antecedentes de exposición acumulada a antibióticos.

[044] Wang S, Xiang L, Li F, Deng W, Lv P, Chen Y. Butyrate Protects against Clostridium. difficile Infection by Regulating Bile Acid Metabolism. Microbiol Spectr. 2023. Link

Estudio mecanicista sobre la CDI que muestra que el butirato —ácido graso de cadena corta producido por los Firmicutes comensales— ejerce un efecto protector frente a la CDI por varias vías que se refuerzan mutuamente: aumenta la integridad de la barrera intestinal, tiene efecto antiinflamatorio y modula el metabolismo de los ácidos biliares mediante la regulación de la hidrolasa de sales biliares y la activación de FXR. El nivel de butirato en heces de los pacientes con CDI estaba considerablemente reducido en comparación con los controles. Los resultados describen un mecanismo metabólico a través del cual una microbiota sana y diversa resiste la colonización por CDI, y a través del cual una microbiota disbiótica se vuelve permisiva. Esto sustenta la argumentación relativa a los SCFA del apartado II. 2. sobre la síntesis reducida de SCFA en la disbiosis crónica.

[048] Weingarden A, González A, Vázquez-Baeza Y, Weiss S, Humphry G, Berg-Lyons D, Knights D, Unno T, Bobr A, Kang J, Khoruts A, Knight R, Sadowsky MJ. Dynamic changes in short- and long-term bacterial composition following fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium. difficile infection. Microbiome. 2015. Link

Caracterización longitudinal del microbioma tras el FMT de cuatro pacientes con CDI recurrente, con muestreo diario durante 28 días y posteriormente semanal durante los 84 días siguientes al tratamiento, a lo largo de 151 días en total. La microbiota de los receptores se restableció rápidamente, en cuestión de días, desde un estado marcadamente disbiótico hasta una composición dentro del rango sano. La composición siguió cambiando después, se apartó del implante original del donante y fluctuó de forma dinámica tanto a corto como a largo plazo, manteniéndose en todo momento dentro del rango de microbiota sana. El artículo respalda el marco de la presente guía de que una MTT exitosa genera un ecosistema del receptor autosostenible y no una huella permanente que siga al donante.

[610] Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson JK. Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota. ISME J. 2007. Link

Este estudio longitudinal de 2 años siguió la microbiota fecal de cuatro sujetos sanos expuestos a un tratamiento de 7 días con clindamicina y de cuatro controles en nueve momentos temporales. El análisis polifásico mostró alteraciones altamente significativas que persistieron durante todo el seguimiento. La diversidad clonal de los aislados de Bacteroides descendió acusadamente según rep-PCR, con persistencia a largo plazo de clones muy resistentes. La comunidad de Bacteroides nunca regresó a su composición original según el fingerprinting por T-RFLP. Los hallazgos documentan consecuencias ecológicas de varios años derivadas de un único ciclo corto de clindamicina.