IV. 3. Quand cela ne répond pas : non-réponse et retraitement

Tout le monde ne répond pas de la même façon ni à la même vitesse. Si les symptômes persistent plus longtemps que prévu, ce n'est pas une impasse : il existe un plan clair. Dans ce chapitre, vous apprendrez à reconnaître une réponse insuffisante et comprendrez la logique du retraitement – de la dose maximale au passage à un autre LOT.

Comment savoir que la réponse est insuffisante

Le signe le plus important que vous puissiez lire dans votre journal est la consistance des selles dans le temps. L'un des jalons du traitement est que, autour du dixième jour, la valeur de Bristol^[G] commence à se rapprocher de la bande cible 3–4. Si, en revanche, même après le dixième jour, les selles restent durablement aqueuses, informes – c'est-à-dire avec une valeur de Bristol de 6–7 – et que le nombre quotidien de selles ne diminue pas non plus sensiblement, c'est le signe d'une réponse insuffisante^[G]. Il ne s'agit pas d'une seule mauvaise journée, mais d'une amélioration durablement absente.

Il importe de distinguer une amélioration lente d'une véritable non-réponse. Chez de nombreux patients, le rétablissement est progressif, et il est tout à fait normal que tout ne revienne pas d'un coup. Nous parlons de réponse insuffisante lorsque, dans le cadre temporel fixé – typiquement après le dixième jour –, il n'y a tout simplement aucun mouvement significatif dans la bonne direction. Ce n'est pas à vous d'en décider seul : votre journal fournit les faits, et votre médecin se prononce sur la base de l'ensemble du tableau.

C'est exactement pour cela qu'une consignation quotidienne et exacte a tant de valeur. La tendance du nombre de selles, de la valeur de Bristol, des ballonnements et des selles sanglantes dessine ensemble si votre corps réagit. Si les chiffres montrent la même chose jour après jour plus longtemps que prévu, c'est le signal qu'une mesure s'impose – et c'est exactement l'objet de la section suivante.

La logique du retraitement : dose, cure répétée, autre LOT

Si la réponse est insuffisante, le retraitement suit une logique claire, par étapes. La première étape consiste généralement à ramener la dose au maximum : si nous avons entre-temps déjà réduit la dose, ou si vous avez commencé à un niveau plus bas, votre médecin peut rétablir le nombre quotidien maximal de gélules et répéter toute la cure. Cela suffit souvent pour que l'implantation^[G] se mette en route et que les symptômes cèdent enfin.

Si, même après la cure répétée à dose maximale, l'amélioration n'est pas durable, l'étape suivante intervient : le passage à un autre LOT. Le LOT désigne un lot déterminé et identifiable du produit, fabriqué à partir de la flore contrôlée d'un donneur précis. Il arrive – tout à fait naturellement – que la composition du microbiome^[G] d'un donneur donné ne convienne pas parfaitement à un patient donné, et qu'un autre lot « prenne » mieux. Changer de LOT ne signifie donc pas que le premier produit était mauvais ; seulement que la compatibilité biologique est individuelle, et qu'il existe une autre option.

Ce plan par étapes est rassurant parce qu'il montre ceci : une réponse insuffisante n'est pas une impasse, mais une bifurcation à laquelle nous sommes préparés. Votre travail, dans tout cela, est de poursuivre une tenue exacte du journal et de rester en contact avec votre médecin traitant – chaque décision (escalade de dose, cure répétée, changement de LOT) relève de son jugement, en s'appuyant sur les données de votre journal.

🍽️ L'alimentation pendant ces journées

Le thème de ces journées – réponse insuffisante et retraitement – porte surtout sur la dose et la gélule, mais l'alimentation travaille aussi en arrière-plan : l'assiette variée et riche en fibres aide la flore administrée à s'implanter et aide la résistance à la colonisation^[G] à se rétablir – c'est le travail de fond qui compte même lorsque la dose doit être augmentée. La tâche alimentaire concrète des trois jours est simple et inchangée : conservez la prise matinale habituelle à jeun avec beaucoup d'eau, remplacez les liquides après chaque selle plus molle par un verre supplémentaire, et intégrez chaque jour le végétal du jour dans au moins un repas.

Pour ces journées (67–69), le Calendrier des végétaux (Annexe F) apporte une boisson fermentée et deux algues : le kombucha (67), le nori (68) et la spiruline (69). Le kombucha apporte des cultures vivantes, et les algues apportent dans l'alimentation une variété végétale supplémentaire et des minéraux. Dans la seconde moitié du programme (environ les jours 61–90), l'objectif est de maintenir une diversité^[G] complète et des sources de fibres fermentescibles : plus il arrive de sortes de sources végétales dans l'assiette, plus vous nourrissez de sortes de bactéries dégradant les fibres, et plus il se produit d'acides gras à chaîne courte^[G] (dont le butyrate^[G]) ; le butyrate est la principale source d'énergie des colonocytes et renforce la barrière intestinale (Koh 2016 [111] ; Hamer 2008 [062]), tandis que le métabolisme de la flore restaurée est le fondement de la résistance à la colonisation (Reed & Theriot 2021 [003]). Une flore diversifiée et stable est plus résiliente^[G] – et c'est précisément cette résilience qui travaille aux côtés du rétablissement, même en cas de réponse insuffisante. Introduisez les nouvelles sources (en particulier le kombucha) en petites portions et, si vous n'en tolérez pas l'une d'elles, laissez-la de côté et revenez-y plus tard.

Pourquoi est-ce important ?

Une réponse insuffisante ne signifie pas que le traitement ne fonctionne pas – seulement qu'il faut davantage d'étapes pour ce patient. Le plan par étapes (dose maximale → cure répétée → autre LOT) existe précisément pour que personne ne reste sans solution. Votre rôle est de tenir le journal avec exactitude et de communiquer ouvertement avec votre médecin : les chiffres montrent quand et dans quelle direction avancer.

Références

[003] Reed AD, Theriot CM. Contribution of Inhibitory Metabolites and Competition for Nutrients to Colonization Resistance against Clostridioides difficile by Commensal Clostridium**. Microorganisms. 2021. Link

Cette revue examine comment les espèces commensales de *Clostridium* assurent la résistance à la colonisation par C. difficile. Les *Clostridia* commensaux transforment les acides biliaires primaires en acides biliaires secondaires qui inhibent la germination des spores et la croissance végétative de C. difficile. Ils produisent en outre des peptides antimicrobiens et des acides gras à chaîne courte qui inhibent directement C. difficile, et entrent en compétition pour des nutriments limitants tels que la proline, importante pour la croissance de C. difficile via la fermentation de Stickland. La perte des *Clostridia* commensaux après antibiothérapie à large spectre constitue une étape mécanistique clé vers la susceptibilité à la CDI. Les auteurs en concluent qu'il existe un besoin urgent de nouvelles thérapies contre la CDI ; la validation clinique des consortiums définis de *Clostridium* ne provient pas de cette revue, mais de l'essai de phase 2 de VE303 [56].

[015] Marcella C, Cui B, Kelly CR, Ianiro G, Cammarota G, Zhang F. Systematic review: the global incidence of faecal microbiota transplantation-related adverse events from 2000 to 2020. Aliment Pharmacol Ther. 2021. Link

Revue systématique de la sécurité de la FMT résumant les événements indésirables (EI) sur 20 ans à partir de 129 études incluant 4 241 patients et 5 688 cures de FMT (recherche dans EMBASE, MEDLINE, Cochrane, CNKI, Wanfang de 2000 à 2020). Les EI ont été classés en EI liés à l'administration ou liés au microbiote. Cette revue fournit le plus vaste ensemble agrégé de données de sécurité de la FMT à ce jour et conforte le profil de sécurité globalement favorable de la FMT dans les CDI récidivantes, tout en signalant que les complications pourraient être sous-rapportées dans la littérature.

[062] Hamer HM, Jonkers D, Venema K, Vanhoutvin S, Troost FJ, Brummer RJ. The role of butyrate on colonic function. Aliment Pharmacol Ther. 2008. Link

Revue narrative résumant la bioactivité du butyrate — un SCFA produit par la fermentation microbienne colique des fibres alimentaires — et ses mécanismes d'action sur la fonction colique humaine. Le butyrate est la principale source d'énergie des colonocytes et module l'inflammation, la carcinogenèse, l'intégrité de la barrière muqueuse, le stress oxydatif, la perméabilité et la satiété. La revue consolide les données faisant du butyrate un effecteur central de l'homéostasie colique et une cible des interventions alimentaires dans les maladies coliques.

[084] Wilson BC, Vatanen T, Cutfield WS, O'Sullivan JM. The Super-Donor Phenomenon in Fecal Microbiota Transplantation. Front Cell Infect Microbiol. 2019. Link

La FMT est très efficace dans l'infection récurrente à Clostridium difficile, mais son efficacité dans les maladies associées à une dysbiose chronique est modeste et variable. Plusieurs études suggèrent que le résultat de la FMT dépend de la diversité et de la composition microbiennes des selles du donneur, ce qui a conduit au concept de « super-donneurs » de FMT. Cette revue explore les espèces clés (keystone) comme prédicteurs du succès de la FMT et discute la façon dont la génétique de l'hôte et l'alimentation peuvent influencer l'engraftment et son maintien, fournissant un cadre pour une bactériothérapie plus ciblée et stratifiée selon le donneur.

[111] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

Revue mécanistique sur les acides gras à chaîne courte (AGCC), produits par la fermentation bactérienne des fibres alimentaires. Les fibres fermentescibles sont la source d'énergie primaire du microbiote colique ; les principaux produits de fermentation sont l'**acétate, le propionate et le butyrate**. Le **butyrate est le principal substrat énergétique des colonocytes** ; les AGCC influencent aussi l'intégrité de la barrière, la fonction immunitaire et, une fois dans la circulation, le métabolisme de l'hôte, en partie via des récepteurs couplés aux protéines G (GPR41/43) et l'inhibition des histone-désacétylases. Cette entrée est la source des affirmations de manuel du III.2 (S-0302-01, -02). Important : il s'agit d'une **revue**, non de données expérimentales propres.

[156] Ianiro G, Puncochar M, Karcher N, Porcari S, Armanini F, Asnicar F, Segata N. Variability of strain engraftment and predictability of microbiome composition after fecal microbiota transplantation across different diseases. Nat Med. 2022. Link

Meta-analyse metagenomique shotgun integree de 226 triades (donneur, receveur avant et apres la FMT) sur huit types de maladies differents, avec un profilage de souches ameliore. Le resultat cle : **les receveurs presentant une implantation plus elevee des souches du donneur avaient plus de chances d'obtenir un succes clinique** apres la FMT (P=0,017). L'implantation depend du donneur, de la voie d'administration (plusieurs voies — p. ex. gelules plus coloscopie simultanement — donnent une implantation plus elevee) et du receveur (plus elevee chez les patients atteints de maladies infectieuses traites par antibiotiques que chez les patients atteints de maladies non transmissibles sans antibiotiques prealables) ; les especes de Bacteroidetes et d'Actinobacteria s'implantent mieux. Cette entree est la source de l'affirmation du IV.3 selon laquelle, en raison de la variabilite d'implantation dependante du donneur, un lot de donneur alternatif (changement de LOT) peut ameliorer le resultat. **LIMITE :** meta-analyse observationnelle sur huit types de maladies (non la seule CDI), mesurant une association ; elle n'a pas etudie le changement de LOT de produit en tant que tel.