V. 2. Referencias

Esta lista reúne la base de evidencia externa del libro: la literatura revisada por pares y citable que hay detrás de las afirmaciones clínicas. El texto principal del libro está escrito en un lenguaje accesible para el paciente y no sustituye a estas fuentes; aquí el lector interesado (y el médico responsable) encontrará el fundamento.

Referencias

[001] Seekatz A, Safdar N, Khanna S. The role of the gut microbiome in colonization resistance and recurrent. Therapeutic advances in gastroenterology. 2022. Link

Resistencia a la colonización de la microbiota intestinal y terapia con FMT en la rCDI — Una microbiota sana inhibe la colonización por C. difficile (competencia por nutrientes, ácidos biliares, SCFA, bacteriocinas). Antibióticos → disbiosis → CDI. El FMT restaura la diversidad. Los anticuerpos monoclonales no tratan la disbiosis.

[002] Britton R, Young V. Role of the intestinal microbiota in resistance to colonization by Clostridium difficile. Gastroenterology. 2014. Link

Microbiota intestinal y resistencia a la colonización por C. difficile — mecanismos fundamentales — La microbiota nativa inhibe la germinación y el crecimiento de las esporas de C. difficile. Los antibióticos deterioran esta defensa. Mecanismos clave: metabolismo de los ácidos biliares, competencia por nutrientes. El FMT restaura la resistencia a la colonización.

[003] Reed AD, Theriot CM. Contribution of Inhibitory Metabolites and Competition for Nutrients to Colonization Resistance against Clostridioides difficile by Commensal Clostridium**. Microorganisms. 2021. Link

Esta revisión examina cómo las especies comensales de *Clostridium* median la resistencia a la colonización frente a C. difficile. Los *Clostridia* comensales transforman los ácidos biliares primarios en ácidos biliares secundarios que suprimen la germinación de las esporas y el crecimiento vegetativo de C. difficile. Además, producen péptidos antimicrobianos y ácidos grasos de cadena corta que inhiben directamente a C. difficile y compiten por nutrientes limitantes como la prolina, importante para el crecimiento de C. difficile mediante la fermentación de Stickland. La pérdida de *Clostridia* comensales tras antibióticos de amplio espectro es un paso mecanístico clave hacia la susceptibilidad a la CDI. Los autores concluyen a partir de ello que se necesitan urgentemente nuevas terapias frente a la CDI; la validación clínica de los consorcios definidos de *Clostridium* no procede de esta revisión, sino del ensayo de fase 2 de VE303 [56].

[004] Chilton C, Viprey V, Normington C, Moura I, Buckley A, Freeman J, Davies K, Wilcox M. Clostridioides difficile pathogenesis and control. Nature reviews. Microbiology. 2026. Link

Patogénesis de C. difficile, disbiosis de la microbiota y papel del FMT — Revisión exhaustiva: disbiosis inducida por antibióticos → germinación de las esporas de C. difficile → producción de toxinas → colitis. Una microbiota sana proporciona resistencia a la colonización. Terapias de microbiota más recientes como alternativas al FMT.

[005] Kelly C, Fischer M, Allegretti J, LaPlante K, Stewart D, Limketkai B, Stollman N. ACG Clinical Guidelines: Prevention, Diagnosis, and Treatment of Clostridioides difficile Infections. The American journal of gastroenterology. 2021. Link

Según la guía de la ACG de 2021, el FMT forma parte de la atención estándar de la rCDI; se recomienda encarecidamente tras ≥2 recurrencias — Guías más recientes de CDI del American College of Gastroenterology: FMT firmemente recomendado tras ≥2 recurrencias de CDI; la administración en cápsulas y por colonoscopia son equivalentes; protocolo detallado de cribado del donante y de almacenamiento; se incorporan también las actualizaciones de la era COVID relativas a la seguridad del FMT.

[006] Feuerstadt P, Louie TJ, Lashner B et al. SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection. New England Journal of Medicine. 2022. Link

Este ensayo clínico aleatorizado de fase III (ECOSPOR III) evaluó SER-109, un terapéutico oral del microbioma compuesto por esporas purificadas de Firmicutes, en adultos con ≥3 episodios de CDI (incluido el episodio agudo cualificador). Tras el tratamiento antibiótico estándar, los pacientes recibieron SER-109 o placebo (4 cápsulas diarias durante 3 días). El diagnóstico exigía la determinación de toxina al entrar en el ensayo, con estratificación por edad y antibiótico. La variable principal de eficacia era la reducción del riesgo de recurrencia de CDI a las 8 semanas. SER-109 alcanzó una superioridad significativa frente a placebo en la respuesta clínica sostenida. Los análisis también documentaron el engraftment del microbioma y cambios en los metabolitos microbianos coherentes con el mecanismo de la formulación en esporas. El ensayo respaldó la aprobación por la FDA de SER-109 (Vowst) como el primer terapéutico oral del microbioma para la CDI recurrente.

[007] Chilton C, Pickering D, Freeman J. Microbiologic factors affecting Clostridium difficile recurrence. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. 2018. Link

Causas microbiológicas de la recurrencia de C. difficile — persistencia de esporas y disbiosis — Una baja diversidad bacteriana se correlaciona con la rCDI clínica. La persistencia de las esporas y su germinación son la clave de la recurrencia. El FMT y las terapias con microbiota se investigan cada vez más. Los antibióticos dirigidos (fidaxomicina) junto con la restauración de la microbiota constituyen el enfoque combinado.

[008] Kao D, Roach B, Silva M et al. Effect of Oral Capsule– vs Colonoscopy-Delivered Fecal Microbiota Transplantation on Recurrent Clostridium difficile Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017. Link

Ensayo aleatorizado de no inferioridad en 116 adultos con CDI recurrente en tres centros académicos canadienses que comparó el FMT en cápsulas orales con el FMT administrado por colonoscopia (reclutamiento 2014–2016; margen de no inferioridad del 15%). El estudio evaluó si la administración menos invasiva en cápsulas iguala a la colonoscopia en la prevención de nuevas recurrencias de CDI. Los resultados respaldan la equivalencia clínica entre ambas vías, lo que permite un acceso más amplio y menos gravoso al FMT en la CDI recurrente.

[009] Ramai D, Zakhia K, Fields PJ, Ofosu A, Patel G, Chang S. Fecal Microbiota Transplantation (FMT) with Colonoscopy Is Superior to Enema and Nasogastric Tube While Comparable to Capsule for the Treatment of Recurrent Clostridioides difficile Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis. Digestive Diseases and Sciences. 2021. Link

Revisión sistemática y metaanálisis sobre cuánto importa la vía de administración del FMT en la infección recurrente por C. difficile. A partir de tres bases de datos (PubMed, EMBASE, CINAHL) se incluyeron 26 estudios con 1309 pacientes: colonoscopia en 16 estudios (483), sonda nasogástrica en 5 (149), enema en 4 (360) y cápsulas en 4 (301). Las tasas de curación agrupadas fueron: colonoscopia 94,8 por ciento; cápsula 92,1 por ciento; enema 87,2 por ciento; sonda nasogástrica/nasoduodenal 78,1 por ciento. Conclusión: la administración por colonoscopia es superior al enema y a la sonda, pero comparable a las cápsulas, es decir, la vía menos gravosa no cuesta eficacia. Ni la preparación de la muestra (fresca o congelada) ni la relación con el donante modificaron el resultado.

[010] Gregory AL, Pensinger DA, Hryckowian AJ. A short chain fatty acid-centric view of Clostridioides difficile pathogenesis. PLoS Pathog. 2021. Link

Esta revisión sintetiza el papel de los ácidos grasos de cadena corta (SCFA) en la resistencia a la colonización por C. difficile. El microbioma intestinal produce acetato, propionato y butirato mediante la fermentación de la fibra; estos SCFA mantienen la función de barrera epitelial, modulan la inmunidad y señalizan directamente a C. difficile. Los autores proponen un modelo conceptual en el que C. difficile percibe los propios SCFA como señal de un entorno intestinal sano y competitivo y, en respuesta a ellos, incrementa la producción de toxinas para mantener el estado disbiótico que le resulta favorable. Los SCFA influyen en la producción de toxinas y la competencia con los comensales. La revisión sostiene que actuar sobre las vías de los SCFA —mediante la intervención dietética, probióticos de nueva generación u otros enfoques dirigidos— ofrece una estrategia de precisión y no antibiótica frente a la CDI, distinta tanto de los antibióticos como del trasplante fecal.

[011] Donohoe DR, Garge N, Zhang X, Sun W, O'Connell TM, Bunger MK, Bultman SJ. The microbiome and butyrate regulate energy metabolism and autophagy in the mammalian colon. Cell Metabolism. 2011. Link

Estudio en ratones que compara los colonocitos de animales libres de gérmenes y de animales con microbiota normal para determinar de dónde obtiene su energía la mucosa del colon. Los colonocitos de animales libres de gérmenes se encuentran en un estado de déficit energético: menor expresión de las enzimas del ciclo de Krebs, menor fosforilación oxidativa y menos ATP, lo que activa la AMPK y desencadena autofagia; al añadir butirato se restablece la respiración mitocondrial. Es la prueba canónica de que el butirato producido por las bacterias es la principal fuente de energía del epitelio colónico, es decir, el mecanismo por el que la fibra alimenta directamente la pared intestinal y mantiene la barrera.

[012] Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A et al. Proton pump inhibitors affect the gut microbiome. Gut. 2016. Link

El artículo de Imhann y colaboradores publicado en Gut en 2016 documenta que el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) altera significativamente la microbiota intestinal humana. Combinando tres cohortes poblacionales (>1800 individuos) con secuenciación del 16S rRNA, los autores muestran que los usuarios de IBP presentan una diversidad microbiana reducida y desplazamientos consistentes en el 20% de los taxones bacterianos: aumentos de bacterias de la cavidad oral (Streptococcaceae, Enterococcaceae), Enterobacteriaceae y *Clostridium* difficile, junto con descensos de comensales como Ruminococcaceae y Bifidobacteriaceae. Estos cambios explican mecanísticamente las asociaciones epidemiológicas entre el uso de IBP y la CDI, la infección entérica, la encefalopatía hepática y el SIBO. El trabajo respalda una prescripción prudente de IBP y las iniciativas de desprescripción.

[013] Jackson MA, Goodrich JK, Maxan ME et al. Proton pump inhibitors alter the composition of the gut microbiota. Gut. 2016. Link

Este estudio de gemelos analizó el 16S rRNA fecal de 1827 gemelos sanos para evaluar la asociación entre el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) y la microbiota intestinal, con replicación en una cohorte intervencionista. Los usuarios de IBP mostraron una abundancia significativamente menor de comensales intestinales y una menor diversidad microbiana, junto con un aumento significativo de comensales orales y del tracto digestivo superior. Los hallazgos respaldan un vínculo a escala poblacional entre el uso de IBP y la alteración de la microbiota intestinal, y aportan un mecanismo plausible para el mayor riesgo de infección entérica asociado a los IBP.

[014] Whelan K, Bancil AS, Lindsay JO, Chassaing B. Ultra-processed foods and food additives in gut health and disease. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2024. Link

Revisión crítica sobre cómo los alimentos ultraprocesados (AUP) y los aditivos que contienen afectan a la salud intestinal. La relación entre las dietas ricas en AUP y la enfermedad intestinal — enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer colorrectal, síndrome del intestino irritable — se apoya sobre todo en estudios epidemiológicos observacionales, mientras que el efecto de aditivos concretos (emulgentes, edulcorantes, colorantes, micro- y nanopartículas) procede en gran medida de trabajos in vitro y en animales que muestran efectos sobre la microbiota, la permeabilidad intestinal y la inflamación. Los autores subrayan la escasez de estudios de intervención en humanos: la dirección de la asociación está bien respaldada, pero la magnitud del efecto sigue siendo incierta.

[015] Marcella C, Cui B, Kelly CR, Ianiro G, Cammarota G, Zhang F. Systematic review: the global incidence of faecal microbiota transplantation-related adverse events from 2000 to 2020. Aliment Pharmacol Ther. 2021. Link

Revisión sistemática de la seguridad del FMT que resume los acontecimientos adversos (AA) a lo largo de 20 años a partir de 129 estudios con 4.241 pacientes y 5.688 ciclos de FMT (búsqueda en EMBASE, MEDLINE, Cochrane, CNKI y Wanfang de 2000 a 2020). Los AA se clasificaron como relacionados con la administración o relacionados con la microbiota. La revisión aporta el mayor conjunto agregado de datos de seguridad del FMT hasta la fecha y respalda el perfil de seguridad globalmente favorable del FMT en la CDI recurrente, señalando al mismo tiempo que las complicaciones podrían estar infranotificadas en la literatura.

[016] Cammarota G, Ianiro G, Tilg H et al. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2017. Link

Conferencia europea de consenso que desarrolló recomendaciones basadas en la evidencia sobre el FMT en la práctica clínica, con 28 expertos de 10 países colaborando en grupos de trabajo. Las declaraciones se generaron mediante revisión basada en la evidencia, se evaluaron electrónicamente mediante un proceso Delphi y se finalizaron en una sesión plenaria de consenso. Las recomendaciones cubren las indicaciones del FMT, la selección de donantes, la preparación del material fecal, el manejo clínico, la administración de las heces y los requisitos mínimos para establecer un centro de FMT. Aporta el marco europeo de estandarización para una administración segura y regulada del FMT.

[017] van Prehn J, Reigadas E, Vogelzang EH, Bouza E, Kuijper EJ et al. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: 2021 update on the treatment guidance document for Clostridioides difficile infection in adults. Clinical Microbiology and Infection. 2021. Link

Documento de orientación terapéutica de la ESCMID de 2021 para la infección por C. difficile en adultos. Ya no se recomienda metronidazol cuando se dispone de fidaxomicina o vancomicina; la fidaxomicina es el agente preferido en el episodio inicial y en la primera recurrencia; en una segunda o ulterior recurrencia se prefiere el trasplante de microbiota fecal (FMT) o el bezlotoxumab añadidos al tratamiento antibiótico estándar. Frente a la edición anterior, el énfasis pasa de la gravedad de la enfermedad al riesgo de recurrencia: la estrategia terapéutica la determina el riesgo individual de recaída. Esto respalda una clasificación que mida tanto los síntomas actuales como el riesgo pronóstico.

[018] Suez J, Zmora N, Zilberman-Schapira G, Mor U, Dori-Bachash M et al. Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT. Cell. 2018. Link

Estudio en humanos y ratones sobre lo que ocurre con el microbioma de la mucosa intestinal tras un ciclo de antibióticos. Se compararon tres vías: recuperación espontánea, un preparado probiótico de 11 cepas y el trasplante fecal autólogo, es decir, la devolución de la propia flora congelada antes del antibiótico. El probiótico colonizó la mucosa, pero retrasó el retorno del microbioma autóctono y de la expresión génica mucosa del huésped, y la diferencia persistió durante meses. El trasplante autólogo, en cambio, logró una recuperación casi completa en pocos días. Conclusión: tras los antibióticos el probiótico no es un complemento neutro, sino que puede frenar el retorno de la flora propia; es un injerto completo de microbiota el que repone la comunidad ausente.

[019] Youngster I, Russell GH, Pindar C, Ziv-Baran T, Sauk J, Hohmann EL. Oral, capsulized, frozen fecal microbiota transplantation for relapsing Clostridium difficile infection. JAMA. 2014. Link

Veinte pacientes con infección recurrente por C. difficile recibieron heces encapsuladas de donantes previamente cribados, conservadas congeladas a -80 grados C: 15 cápsulas en cada uno de dos días consecutivos. No se produjo ningún acontecimiento adverso grave atribuible al tratamiento. La diarrea se resolvió en 14 pacientes (70 por ciento) tras un solo ciclo; tras retratar a los seis no respondedores, el resultado global fue del 90 por ciento (18/20). El número diario de deposiciones descendió de una mediana de 5 antes del tratamiento a 2 en el día 3 y a 1 en la semana 8. Fue el primer estudio que logró con FMT oral, congelado y encapsulado un resultado comparable a la administración mediante procedimiento, sin sedación ni endoscopia.

[020] Lewis SJ, Heaton KW. Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 1997. Link

Validación original de la escala de forma de las heces de Bristol. Se midió el tiempo de tránsito intestinal total con marcadores radiopacos en 66 voluntarios, que anotaron en un diario la forma de las heces en una escala de 7 puntos y la frecuencia defecatoria. El tiempo de tránsito se correlacionó más estrechamente con la forma de las heces (r = -0,54) que con la frecuencia o el peso de las heces. Al modificar el tránsito con sen y con loperamida, la forma de las heces siguió el cambio (r = -0,65). Conclusión: registrar la forma de las heces es un modo sencillo y sensible de seguir los cambios de la función intestinal, y por ello resulta adecuado para el diario del propio paciente.

[021] Thaiss CA, Zeevi D, Levy M, Zilberman-Schapira G, Elinav E et al. Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis. Cell. 2014. Link

La composición y la función de la microbiota intestinal siguen un ritmo diario: la abundancia bacteriana y la actividad metabólica oscilan a lo largo del ciclo luz-oscuridad, y esa oscilación la impulsa sobre todo el ritmo alimentario del huésped. Cuando el ritmo se altera — modelado aquí en ratón y en muestras humanas tras un vuelo intercontinental —, la oscilación de la microbiota desaparece y se instaura una disbiosis; al trasplantar esa flora arrítmica a ratones libres de gérmenes se induce alteración metabólica. Conclusión: un ritmo diario regular es una condición de la estabilidad de la microbiota, de ahí el valor de una hora fija de despertar y de la luz matinal desde los primeros días del tratamiento.

[022] Eswaran S, Muir J, Chey WD. Fiber and functional gastrointestinal disorders. American Journal of Gastroenterology. 2013. Link

Revisión del papel de la fibra en los trastornos funcionales intestinales. Los autores ordenan las fibras por solubilidad y fermentabilidad y subrayan que son precisamente esas dos propiedades las que deciden la elección. La fibra fermenta parcial o totalmente en el íleon distal y en el colon, con producción de ácidos grasos de cadena corta y gas, lo que influye en la función y la sensibilidad intestinales. Cuando se recomienda fibra en la enfermedad intestinal funcional, la evidencia respalda sobre todo un suplemento soluble y formador de gel (ispaghula, psyllium). Aun así, incluso con un uso prudente, la fibra puede agravar la distensión abdominal, la flatulencia, el estreñimiento y la diarrea, por lo que la dosis debe aumentarse de forma gradual.

[023] McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clinical Infectious Diseases. 2018. Link

Guía de práctica clínica integral de la IDSA y la SHEA sobre el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de la infección por C. difficile en adultos y niños. Define categorías de gravedad (no grave, grave, fulminante) y caracteriza la forma fulminante por hipotensión o shock, íleo o megacolon tóxico, hallazgos que exigen ingreso hospitalario, tratamiento intravenoso y valoración quirúrgica. En la infección con recurrencias múltiples en la que el tratamiento antibiótico ha fracasado repetidamente, recomienda el trasplante de microbiota fecal. El documento aporta el marco internacional al que se ajustan los signos de alarma y los criterios de derivación hospitalaria del libro.

[024] Hoffmann DE, Javitt GH, Kelly CR, Keller JJ, Baunwall SMD, Hvas CL. Fecal microbiota transplantation: a tale of two regulatory pathways. Gut Microbes. 2025. Link

Análisis conjunto de juristas y clínicos sobre cómo el trasplante de microbiota fecal ha quedado situado en dos vías regulatorias divergentes. En Estados Unidos se trata como medicamento (nuevo fármaco en investigación o producto autorizado); en Europa se encuadra en el marco de las sustancias de origen humano (SoHO). Los autores repasan qué implica esto para el cribado de donantes, la trazabilidad, el acceso y la responsabilidad. Ambas vías comparten algo: el FMT no es un preparado de libre disposición, sino un procedimiento sujeto a supervisión médica y a un entorno institucional controlado, sea cual sea la ruta jurídica que siga cada país.

[025] Rodriguez J, Cordaillat-Simmons M, Pot B, Druart C. The regulatory framework for microbiome-based therapies: insights into European regulatory developments. npj Biofilms and Microbiomes. 2025. Link

Revisión del marco regulatorio europeo para las terapias basadas en el microbioma. El artículo distingue los productos bioterapéuticos vivos (LBP), que pueden autorizarse como medicamentos, de las sustancias derivadas de donante, que se encuadran en el marco de la UE para las sustancias de origen humano (SoHO), entre ellas el trasplante de microbiota fecal. Subraya que el cribado de donantes, la trazabilidad y la supervisión clínica son requisitos mínimos, y que la práctica de los Estados miembros puede variar dentro del marco común. Este es el trasfondo internacional al que se ajusta la formulación del libro „ligado a supervisión médica y a un entorno institucional".

[026] Riddle MS, DuPont HL, Connor BA. ACG Clinical Guideline: Diagnosis, Treatment, and Prevention of Acute Diarrheal Infections in Adults. American Journal of Gastroenterology. 2016. Link

Guía clínica del American College of Gastroenterology sobre el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de las infecciones diarreicas agudas en adultos. La base de la atención en todas sus formas es la reposición de líquidos y electrolitos: por vía oral, con abundante líquido y aporte de sal, en los casos leves y moderados, e intravenosa en la deshidratación grave. La guía detalla los signos que permiten reconocer la deshidratación y los grupos de riesgo, y subraya que la rehidratación no es un tratamiento complementario sino el principal, lo que respalda la reposición consciente de líquido tras cada deposición más suelta durante el ciclo. La guia distingue ademas niveles de gravedad: **en la diarrea leve y autolimitada suele bastar la ingesta habitual de liquidos y alimentos**, mientras que **ante una perdida de liquidos importante o prolongada —en particular en pacientes mayores y vulnerables— se recomienda una solucion de rehidratacion oral con electrolitos**, no solo agua. Esta es la fuente de la afirmacion de III.7 de que en la diarrea leve bastan el agua y una dieta variada, mientras que en la diarrea frecuente o persistente tambien hay que reponer sal. **LIMITACION:** la guia se refiere a la diarrea infecciosa aguda; no aborda por separado la convalecencia tras el FMT.

[028] Johnson S, Lavergne V, Skinner AM, Gonzales-Luna AJ, Garey KW, Kelly CP, Wilcox MH. Clinical Practice Guideline by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): 2021 Focused Update Guidelines on Management of Clostridioides difficile Infection in Adults. Clinical Infectious Diseases. 2021. Link

Una actualizacion focalizada de la guia IDSA/SHEA de 2017, limitada a las recomendaciones de tratamiento. El cambio principal es que la fidaxomicina pasa a preferirse frente a la vancomicina en el primer episodio — recomendacion condicional con certeza moderada —, porque aunque la curacion inicial es similar, la curacion sostenida es mejor. En los episodios recurrentes tambien se prefiere la fidaxomicina, asi como la pauta de vancomicina en descenso y pulsos. El bezlotoxumab se plantea como complemento en pacientes con alto riesgo de recurrencia. La guia senala expresamente que la vancomicina sigue siendo una opcion aceptable cuando la fidaxomicina no esta disponible, y el metronidazol ha quedado relegado incluso en los casos leves. Para la SIS la guia importa porque confirma que la decision terapeutica no depende solo de la gravedad actual, sino tambien del riesgo de recurrencia — la dualidad en la que se apoyan las subpuntuaciones aguda y pronostica de la SIS.

[029] van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoetendal EG, de Vos WM, Visser CE, Kuijper EJ, Bartelsman JF, Tijssen JG, Speelman P, Dijkgraaf MG, Keller JJ. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. The New England Journal of Medicine. 2013. Link

El primer ensayo aleatorizado y controlado que comparo el trasplante de microbiota fecal con el tratamiento antibiotico estandar en la infeccion recurrente por *Clostridioides difficile*. Los pacientes se asignaron a tres brazos: heces de donante administradas por sonda duodenal tras un ciclo corto de vancomicina, vancomicina sola, o vancomicina con lavado intestinal. El ensayo se detuvo antes de lo previsto porque la diferencia era muy grande: en el brazo de trasplante se curo el 81 por ciento de los pacientes tras la primera infusion y el 94 por ciento contando las infusiones repetidas, frente al 31 y el 23 por ciento de los dos brazos de vancomicina. Tras el tratamiento, la diversidad de la flora fecal de los pacientes paso a parecerse a la de los donantes. Este trabajo convirtio el trasplante de microbiota en un tratamiento basado en la evidencia y es el punto de partida de la pauta posologica del presente protocolo.

[031] Lessa FC, Mu Y, Bamberg WM, Beldavs ZG, Dumyati GK, Dunn JR, Farley MM, Holzbauer SM, Meek JI, Phipps EC, Wilson LE, Winston LG, Cohen JA, Limbago BM, Fridkin SK, Gerding DN, McDonald LC. Burden of Clostridium difficile infection in the United States. N Engl J Med. 2015. Link

Una vigilancia poblacional realizada en 2011 en diez áreas geográficas de Estados Unidos estimó la carga nacional en 453.000 infecciones por CDI y 29.300 fallecimientos anuales. El estudio constató que aproximadamente dos tercios de los casos estaban asociados a la asistencia sanitaria y que la cepa hipervirulenta NAP1 desempeñaba un papel desproporcionadamente grande. La infección recurrente afectó ese mismo año a 83.000 pacientes. Estas cifras subrayan por qué la CDI sigue siendo el objetivo prioritario de las terapias de restauración ecológica frente al tratamiento basado exclusivamente en antibióticos.

[032] Guh AY, Mu Y, Winston LG, Johnston H, Olson D, Farley MM, Wilson LE, Holzbauer SM, Phipps EC, Dumyati GK, Beldavs ZG, Kainer MA, Karlsson M, Gerding DN, McDonald LC; Emerging Infections Program Clostridioides difficile Infection Working Group. Trends in U.S. Burden of Clostridioides difficile Infection and Outcomes. N Engl J Med. 2020. Link

Encuesta epidemiológica estadounidense actualizada según la cual la carga de CDI asociada a la asistencia sanitaria disminuyó de forma sustancial entre 2011 y 2017 —un 36% según la estimación ajustada (IC del 95 % 24–54), según los autores ante todo por el retroceso del ribotipo 027 y, junto a ello, por la mejora del control de la infección—, mientras que la CDI de origen comunitario se mantuvo sin cambios. En cambio, la carga estimada de las primeras recidivas y de la mortalidad hospitalaria (in-hospital) no varió de forma sustancial. La conclusión de los autores es que se requiere una mejor identificación de los pacientes con alto riesgo de recidiva, así como un refuerzo adicional del control de la infección y de la gestión de los antibióticos; el artículo no aborda ninguna terapia que restaure la microbiota. La carga invariable de las recidivas constituye la brecha clínica a la que responde la MTT basada en compatibilidad.

[033] Dethlefsen L, Relman DA. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011. Link

Estudio longitudinal realizado en Stanford que siguió el microbioma intestinal de tres personas durante 10 meses, a lo largo de dos ciclos consecutivos de ciprofloxacino, mediante secuenciación profunda del ARNr 16S. La pérdida de diversidad bacteriana fue profunda y rápida, en un plazo de 3–4 días desde el inicio del antibiótico; el retorno al estado previo al tratamiento seguía siendo con frecuencia incompleto incluso meses después de suspender el ciclo. La exposición repetida a antibióticos generó desplazamientos crecientes y no restaurables en la composición de la comunidad. Con más de 2000 citas, esta es la referencia clásica que fundamenta que la disbiosis causada por antibióticos no es un trastorno que se autocorrija, sino que puede dejar una huella ecológica duradera, algo clave en la argumentación a favor de la MTT en pacientes con antecedentes de exposición acumulada a antibióticos.

[034] Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J, Mor U, Dori-Bachash M, Bashiardes S, Kotler E, Zur M, Regev-Lehavi D, Brik RB, Federici S, Cohen Y, Linevsky R, Rothschild D, Moor AE, Ben-Moshe S, Harmelin A, Itzkovitz S, Maharshak N, Shibolet O, Shapiro H, Pevsner-Fischer M, Sharon I, Halpern Z, Segal E, Elinav E. Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features. Cell. 2018. Link

El trabajo complementario de Suez y colaboradores (2018), que muestra que la colonización de la mucosa intestinal por los probióticos depende en gran medida de la persona: algunos individuos son «permisivos» y otros «resistentes», y la ingesta oral de probióticos ejerció un efecto transitorio y variable de una persona a otra sobre la estructura de la comunidad de la mucosa y sobre el transcriptoma intestinal. El muestreo de heces por sí solo no detecta esta variabilidad: es necesario un muestreo directo de la mucosa. El resultado socava el uso empírico de los probióticos como intervención general. Al mismo tiempo, aporta la base conceptual de la terapia de microbiota personalizada y con compatibilidad testada que FindBiome operacionaliza.

[036] Chassaing B, Koren O, Goodrich JK, Poole AC, Srinivasan S, Ley RE, Gewirtz AT. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature. 2015. Link

Artículo de referencia en Nature que muestra que dos emulgentes alimentarios omnipresentes —la carboximetilcelulosa (CMC, E466) y el polisorbato 80 (P80, E433)— provocaron, incluso en concentraciones relativamente bajas, una inflamación intestinal de bajo grado y alteraron la composición de la microbiota en ratones de tipo salvaje. Los propios autores señalan que el grado de consumo humano de emulgentes no está monitorizado, si bien, dada la extendida presencia de los emulgentes en la industria alimentaria, la exposición humana real puede superar el nivel del 1,0% empleado en el experimento. En ratones predispuestos a la colitis, estos mismos compuestos indujeron una colitis manifiesta. Según los autores, la exposición a emulgentes contribuye al auge de la EII y de las enfermedades metabólicas posterior a 1950. Al artículo le corresponde una corrección publicada (Corrigendum: *Nature* 2016;536(7615):238). Esta es la evidencia central en la argumentación del apartado VIII. 3. sobre la producción industrial de alimentos como vía de entrada crónica de la disbiosis.

[037] Chassaing B, Van de Wiele T, De Bodt J, Marzorati M, Gewirtz AT. Dietary emulsifiers directly alter human microbiota composition and gene expression ex vivo potentiating intestinal inflammation. Gut. 2017. Link

La continuación de Chassaing 2015, que extiende los resultados de los experimentos en ratón a un modelo de microbiota humana (el sistema ex vivo M-SHIME). Ambos emulgentes incrementaron el potencial proinflamatorio de la microbiota, de forma demostrable por la elevación del nivel de flagelina; la composición de la comunidad, en cambio, solo la alteró el P80, mientras que el efecto de la CMC se ejerció a través de la expresión génica de la microbiota. La elevación del nivel de lipopolisacárido apareció únicamente con el P80 y a dosis más altas. Al administrar la suspensión de la microbiota tratada con emulgentes a ratones inmunodeficientes (RAG−/−), el nivel sérico de IL-6 aumentó de forma significativa. El estudio confirma que los resultados en ratón son trasladables a la ecología intestinal humana y respalda la argumentación de que la reforma dietética es un elemento clínico, y no estético, de la fase de mantenimiento.

[044] Wang S, Xiang L, Li F, Deng W, Lv P, Chen Y. Butyrate Protects against Clostridium difficile Infection by Regulating Bile Acid Metabolism. Microbiol Spectr. 2023. Link

Estudio mecanicista sobre la CDI que muestra que el butirato —ácido graso de cadena corta producido por los Firmicutes comensales— ejerce un efecto protector frente a la CDI por varias vías que se refuerzan mutuamente: aumenta la integridad de la barrera intestinal, tiene efecto antiinflamatorio y modula el metabolismo de los ácidos biliares mediante la regulación de la hidrolasa de sales biliares y la activación de FXR. El nivel de butirato en heces de los pacientes con CDI estaba considerablemente reducido en comparación con los controles. Los resultados describen un mecanismo metabólico a través del cual una microbiota sana y diversa resiste la colonización por CDI, y a través del cual una microbiota disbiótica se vuelve permisiva. Esto sustenta la argumentación relativa a los SCFA del apartado II. 2. sobre la síntesis reducida de SCFA en la disbiosis crónica.

[046] Chen RA, Wu WK, Panyod S, Liu PY, Chuang HL, Chen YH, Lyu Q, Hsu HC, Lin TL, Shen TD, Yang YT, Zou HB, Huang HS, Lin YE, Chen CC, Ho CT, Lai HC, Wu MS, Hsu CC, Sheen LY. Dietary Exposure to Antibiotic Residues Facilitates Metabolic Disorder by Altering the Gut Microbiota and Bile Acid Composition. mSystems. 2022. Link

Estudio empírico que cuantifica cómo la exposición dietética crónica a residuos subterapéuticos de antibióticos (en concreto tilosina en dosis de Theoretical Maximum Daily Intake, TMDI) altera la composición de la microbiota intestinal y el metabolismo de los ácidos biliares, provocando una disfunción metabólica mensurable en modelos animales. El fenotipo asociado a la obesidad fue transferible a ratones receptores libres de gérmenes, lo que indica que el efecto está mediado por la propia microbiota alterada. La exposición en las primeras etapas de la vida provocó consecuencias metabólicas duraderas a través de la señalización de FGF15. Esta es la evidencia empírica más reciente a favor de la exclusión categórica, expuesta en el apartado VIII. 2., de la proteína animal convencional tratada con antibióticos tanto de la dieta del donante como de la del receptor tras la MTT.

[048] Weingarden A, González A, Vázquez-Baeza Y, Weiss S, Humphry G, Berg-Lyons D, Knights D, Unno T, Bobr A, Kang J, Khoruts A, Knight R, Sadowsky MJ. Dynamic changes in short- and long-term bacterial composition following fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile infection. Microbiome. 2015. Link

Caracterización longitudinal del microbioma tras el FMT de cuatro pacientes con CDI recurrente, con muestreo diario durante 28 días y posteriormente semanal durante los 84 días siguientes al tratamiento, a lo largo de 151 días en total. La microbiota de los receptores se restableció rápidamente, en cuestión de días, desde un estado marcadamente disbiótico hasta una composición dentro del rango sano. La composición siguió cambiando después, se apartó del implante original del donante y fluctuó de forma dinámica tanto a corto como a largo plazo, manteniéndose en todo momento dentro del rango de microbiota sana. El artículo respalda el marco de la presente guía de que una MTT exitosa genera un ecosistema del receptor autosostenible y no una huella permanente que siga al donante.

[049] Hecker MT, Rosero C, Mendo-Lopez R, Wilson BM, Torres-Teran MM, Donskey CJ. Long-Term Follow-Up After Fecal Microbiota Transplantation via Freeze-Dried Capsules for Recurrent Clostridioides difficile Infection. Pathog Immun. 2026. Link

Este estudio de cohorte retrospectivo de 2026 siguió, en dos hospitales universitarios estadounidenses, a 129 pacientes tratados con cápsulas orales de FMT liofilizadas por CDI recurrente, con una mediana de seguimiento de 182 semanas: se trata del resultado a largo plazo más relevante del FMT en cápsulas y coincide casi por completo con el formato de cápsula liofilizada utilizado en el protocolo de MicroBiome Bank. El 89% de la cohorte tenía tres o más episodios previos de CDI; a los tres meses, el 80% de los pacientes no había presentado recidiva, y el 20% que no respondió a la terapia inicial pudo tratarse mayoritariamente con éxito con un FMT repetido. A lo largo del prolongado seguimiento, solo el 17% de los pacientes experimentó un nuevo episodio de CDI, y buena parte de ellos también pudo tratarse con éxito con un FMT repetido. El estudio confirma que el FMT oral en cápsulas liofilizadas es una terapia duradera, reproducible y procedente de la práctica clínica real para los casos de difícil manejo de la CDI recurrente.

[052] Daneri L, Urbano A, Escudero-Sánchez R, Halperin AV, Moreno-Blanco A, Corbacho MD, Suárez-Carantoña C, Rodríguez-Jiménez C, Serrano-Villar S, del Campo R, Cobo J. Lyophilised fecal microbiota transfer in capsules for recurrent Clostridioides difficile infection. Int J Antimicrob Agents. 2025. Link

Este estudio de cohorte retrospectivo español de 2025 analizó a 36 pacientes con CDI recurrente múltiple y 38 procedimientos, con una mediana de edad de 78,5 años y una mediana de cuatro episodios previos; la gran mayoría de los autores trabaja en un único centro de Madrid. El preparado liofilizado en cápsulas alcanzó una curación del 75% a los tres meses en este grupo de pacientes de edad avanzada y refractarios al tratamiento, sin efectos adversos graves relacionados con el procedimiento. Los autores señalan que los fracasos del FMT pueden tratarse con éxito con una terapia adicional, que no tiene por qué ser necesariamente un nuevo FMT, lo que respalda vías de escalada flexibles. El artículo valida el FMT en cápsulas listo para usar como alternativa logísticamente más sencilla a la administración por colonoscopia, algo que encaja directamente con el formato utilizado en el protocolo de MicroBiome Bank, tal como se describe también en el apartado IV.

[058] Carlson TJ, Gonzales-Luna AJ, Garey KW. Fulminant Clostridioides difficile Infection: A Review of Treatment Options for a Life-Threatening Infection. Semin Respir Crit Care Med. 2022. Link

Revisión de las opciones de tratamiento de la infección fulminante por Clostridioides difficile. Los autores sitúan la forma fulminante entre el 3 y el 5 % de todos los casos de CDI, y la mortalidad asociada entre el 30 y el 40 % — un orden de magnitud por encima de la mortalidad por CDI a escala poblacional. La revisión repasa las opciones farmacológicas y quirúrgicas del manejo del caso fulminante. En este documento, la referencia aporta el dato de mortalidad de la estación final de la sección II. 1.; su denominador es el conjunto de los casos fulminantes, y no solo el de los pacientes que llegan a cirugía.

[061] Benedict C, Vogel H, Jonas W et al. Gut microbiota and glucometabolic alterations in response to recurrent partial sleep deprivation in normal-weight young individuals. Mol Metab. 2016. Link

Estudio aleatorizado cruzado intraindividual en 9 varones normopeso que comparó dos noches de privación parcial de sueño (PSD; 02:45–07:00) con dos noches de sueño normal (22:30–07:00) en condiciones estandarizadas de comidas y ejercicio en laboratorio. Se recogieron muestras fecales y se realizó una prueba de tolerancia oral a la glucosa. El estudio evaluó si la pérdida de sueño a corto plazo altera la composición de la microbiota intestinal y su función metabólica, aportando pruebas humanas tempranas que vinculan la restricción del sueño con cambios agudos de la microbiota y resistencia a la insulina.

[062] Hamer HM, Jonkers D, Venema K, Vanhoutvin S, Troost FJ, Brummer RJ. The role of butyrate on colonic function. Aliment Pharmacol Ther. 2008. Link

Revisión narrativa que resume la bioactividad del butirato —un SCFA producido por la fermentación microbiana colónica de la fibra dietética— y sus mecanismos en la función colónica humana. El butirato es la principal fuente de energía de los colonocitos y modula la inflamación, la carcinogénesis, la integridad de la barrera mucosa, el estrés oxidativo, la permeabilidad y la saciedad. La revisión consolida las pruebas sobre el butirato como efector central de la homeostasis colónica y como diana de intervenciones dietéticas en la enfermedad colónica.

[063] Wastyk HC, Fragiadakis GK, Perelman D et al. Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status. Cell. 2021. Link

Ensayo prospectivo aleatorizado de 17 semanas (n=18/brazo) en adultos sanos que comparó dietas ricas en fibra frente a dietas ricas en alimentos fermentados, con perfilado multiómico del microbioma y del sistema inmunitario del huésped. La dieta rica en fibra aumentó las CAZymes degradadoras de glicanos codificadas por el microbioma pese a una diversidad estable. La dieta rica en alimentos fermentados aumentó la diversidad del microbioma y redujo múltiples marcadores inflamatorios. Los hallazgos demuestran efectos microbioma-inmunidad específicos de la dieta y respaldan los alimentos fermentados como un modulador potente y promotor de diversidad del eje intestino-inmunidad.

[064] Marco ML, Heeney D, Binda S et al. Health benefits of fermented foods: microbiota and beyond. Curr Opin Biotechnol. 2017. Link

Revisión sobre los alimentos fermentados, de los primeros productos alimentarios procesados consumidos por el ser humano (yogur, leches fermentadas, vino, cerveza, chucrut, kimchi, embutido fermentado). Valorados originalmente por su vida útil y su palatabilidad, hoy se reconoce que los alimentos fermentados poseen propiedades nutricionales y funcionales mejoradas por la transformación del sustrato y la formación de productos finales bioactivos. Muchos alimentos fermentados contienen microorganismos vivos con posibles efectos sobre la salud. La revisión consolida los alimentos fermentados como una categoría dietética relevante para el microbioma.

[065] Calder, P. C. Omega-3 fatty acids and inflammatory processes: from molecules to man. Biochem Soc Trans. 2017. Link

Revisión del papel de los ácidos grasos omega-6 y omega-3 en la inflamación. El EPA y el DHA procedentes del pescado azul o de suplementos de aceite de pescado inhiben parcialmente la quimiotaxis leucocitaria, la expresión de moléculas de adhesión, las interacciones leucocito-endotelio y la producción de eicosanoides derivados del ácido araquidónico y de citocinas proinflamatorias. Los eicosanoides derivados del EPA son típicamente menos potentes que los derivados del ácido araquidónico, y el EPA/DHA dan lugar a mediadores antiinflamatorios y resolutivos de la inflamación (resolvinas, protectinas, maresinas), lo que respalda su uso en procesos inflamatorios.

[066] Costantini L, Molinari R, Farinon B, Merendino N. Impact of Omega-3 Fatty Acids on the Gut Microbiota. Int J Mol Sci. 2017. Link

Los hábitos dietéticos a largo plazo configuran una microbiota intestinal específica del huésped, pero los efectos de la grasa dietética están menos caracterizados que los de los hidratos de carbono. Los escasos estudios de suplementación con PUFA omega-3 en adultos humanos muestran cambios consistentes: disminución de Faecalibacterium, aumento de Bacteroidetes y de Lachnospiraceae productoras de butirato. Dado que la disbiosis de estos taxones se produce en la enfermedad inflamatoria intestinal, los PUFA omega-3 podrían ejercer un efecto beneficioso al restaurar la composición microbiana y aumentar la producción de ácidos grasos de cadena corta antiinflamatorios.

[067] Suez J, Korem T, Zeevi D et al. Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature. 2014. Link

Los edulcorantes artificiales no calóricos (NAS) indujeron intolerancia a la glucosa en ratones y en humanos mediante cambios composicionales y funcionales de la microbiota intestinal. El tratamiento antibiótico abolió los efectos metabólicos perjudiciales, y los ratones germ-free que recibieron trasplantes fecales de ratones consumidores de NAS (o microbiota incubada con NAS) desarrollaron intolerancia a la glucosa. Las rutas metabólicas microbianas alteradas por los NAS se vincularon a la susceptibilidad a enfermedad metabólica, y se demostraron disbiosis e intolerancia a la glucosa similares en sujetos humanos sanos. Los hallazgos exigen reevaluar el uso generalizado de los NAS.

[068] Desai MS, Seekatz AM, Koropatkin NM et al. A dietary fiber-deprived gut microbiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility. Cell. 2016. Link

En ratones gnotobióticos colonizados con una microbiota intestinal humana sintética, la carencia crónica o intermitente de fibra dietética llevó a la microbiota a utilizar como fuente de nutrientes las glicoproteínas del moco secretado por el huésped, erosionando la barrera de moco colónica. La combinación de privación de fibra y microbiota erosionadora del moco permitió un mayor acceso al epitelio y una colitis letal por el patógeno mucoso Citrobacter rodentium. Los hallazgos vinculan dieta, microbioma y disfunción de la barrera intestinal, e identifican la fibra dietética como un factor clave protector de la barrera aprovechable con fines terapéuticos.

[069] Suez J, Cohen Y, Valdés-Mas R et al. Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance. Cell. 2022. Link

Ensayo controlado aleatorizado en 120 adultos sanos que recibieron sacarina, sucralosa, aspartamo o estevia (en dosis inferiores a la ingesta diaria admisible) frente a vehículo de glucosa o ningún suplemento durante 2 semanas. Los cuatro edulcorantes no nutritivos alteraron de forma diferenciada el microbioma fecal y oral y el metaboloma plasmático; la sacarina y la sucralosa deterioraron significativamente las respuestas glucémicas. Los ratones gnotobióticos colonizados con microbiomas de los humanos con mayor y menor respuesta reprodujeron las respuestas glucémicas específicas del donante, demostrando que los edulcorantes no nutritivos pueden inducir alteraciones glucémicas específicas de cada persona y dependientes del microbioma.

[070] Halmos EP, Power VA, Shepherd SJ, Gibson PR, Muir JG. A diet low in FODMAPs reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2014. Link

Ensayo aleatorizado, simple ciego y cruzado en 30 pacientes con IBS y 8 controles que comparó una dieta baja en FODMAP (<0,5 g/comida) con una dieta australiana típica durante 21 días cada una (periodo de lavado >=21 días). Se proporcionó casi la totalidad de los alimentos. La rama baja en FODMAP produjo una reducción significativamente mayor de los síntomas de IBS medidos en escalas visuales analógicas de 0-100 mm, lo que respalda la dieta baja en FODMAP como intervención eficaz para el control sintomático en el IBS frente a una dieta occidental estándar.

[071] Liang X, FitzGerald GA. Timing the Microbes: The Circadian Rhythm of the Gut Microbiome. J Biol Rhythms. 2017. Link

Revisión de la organización circadiana del microbioma intestinal. El sistema circadiano de los mamíferos (reloj maestro y relojes periféricos) coordina procesos biológicos en respuesta a señales externas como el ciclo luz-oscuridad, pero la cronobiología de los procariotas —fuera de las cianobacterias— se conoce mal. La revisión resume la evidencia de una estructura composicional y funcional dependiente de la hora del día dentro de la microbiota intestinal, la regulación de estas oscilaciones por parte del hospedador y la influencia recíproca del microbioma intestinal sobre la temporización circadiana del hospedador.

[072] Chaix A, Zarrinpar A, Miu P, Panda S. Time-restricted feeding is a preventative and therapeutic intervention against diverse nutritional challenges. Cell Metab. 2014. Link

La alimentación con restricción temporal (TRF; acceso al alimento durante 8-9 h en la fase activa) se evaluó en ratones sometidos a diversas dietas obesogénicas. La TRF atenuó la enfermedad metabólica en un abanico de dietas obesogénicas, con beneficios proporcionales a la duración del ayuno. Los efectos protectores persistieron incluso cuando el acceso ad libitum durante el fin de semana interrumpía la TRF, un régimen relevante para el estilo de vida humano. La TRF también estabilizó y revirtió la enfermedad metabólica en ratones con obesidad y diabetes tipo 2 preexistentes, lo que respalda la TRF como estrategia tanto preventiva como terapéutica.

[073] Zarrinpar A, Chaix A, Yooseph S, Panda S. Diet and feeding pattern affect the diurnal dynamics of the gut microbiome. Cell Metab. 2014. Link

El microbioma intestinal presenta fluctuaciones composicionales cíclicas diarias impulsadas por el ciclo alimentación/ayuno. La obesidad inducida por la dieta amortigua el ritmo diario de alimentación/ayuno y atenúa las fluctuaciones cíclicas de la microbiota. La alimentación con restricción temporal (TRF), en la que la ingesta se concentra en la fase nocturna en ratones, restaura parcialmente las fluctuaciones cíclicas y protege frente a la obesidad y la enfermedad metabólica. La TRF afecta preferentemente a bacterias conocidas por influir en el metabolismo del hospedador, vinculando ritmo alimentario, dinámica del microbioma y resultados metabólicos.

[074] Irwin MR, Opp MR. Sleep health: reciprocal regulation of sleep and innate immunity. Neuropsychopharmacology. 2017. Link

Esta revisión y panorámica examina las interacciones recíprocas entre las alteraciones del sueño, incluido el insomnio, y el sistema inmunitario innato. Las quejas de insomnio, las duraciones extremas del sueño y la privación experimental de sueño alteran marcadores genómicos, celulares y sistémicos de inflamación y contribuyen al inflammaging. A su vez, los mediadores inflamatorios remodelan la regulación homeostática de la continuidad y la macroestructura del sueño. Entre las implicaciones clínicas figuran el vínculo entre la alteración del sueño y los síntomas depresivos relacionados con la inflamación, y el potencial de las intervenciones dirigidas al insomnio para revertir la inflamación. Los hallazgos subrayan que la alteración del sueño es un factor de riesgo abordable de enfermedad inflamatoria.

[075] Allen JM, Mailing LJ, Niemiro GM et al. Exercise alters gut microbiota composition and function in lean and obese humans. Med Sci Sports Exerc. 2018. Link

Este ensayo de entrenamiento de resistencia de 6 semanas en 32 adultos previamente sedentarios, delgados (n=18) y obesos (n=14), evaluó los cambios inducidos por el ejercicio en la composición, la función y la producción de metabolitos de la microbiota intestinal, seguido de un lavado sedentario de 6 semanas. El entrenamiento progresó de 30 a 60 minutos al 60-75% de la reserva de frecuencia cardiaca, tres días por semana. El análisis de beta-diversidad mostró que las alteraciones de la microbiota inducidas por el ejercicio dependían del estado de obesidad. Los hallazgos indican que el entrenamiento de resistencia remodela la microbiota intestinal de forma dependiente del fenotipo del hospedador, con efectos en parte reversibles al volver a la inactividad.

[076] Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest. 2015. Link

Esta revisión resume la evidencia preclínica de que la microbiota intestinal influye en el eje bidireccional SNC-SNE-gastrointestinal. Los estudios en roedores libres de gérmenes muestran que la microbiota configura la conducta emocional, los sistemas de modulación del estrés y del dolor y los neurotransmisores cerebrales. Las perturbaciones con probióticos y antibióticos modulan estos criterios de valoración en animales adultos. Múltiples vías endocrinas y neurocrinas median la señalización de la microbiota al cerebro, mientras que el cerebro altera la composición microbiana a través del sistema nervioso autónomo. La traslación de estos hallazgos a humanos sanos y a los trastornos del eje intestino-cerebro sigue siendo limitada y se identifica como una prioridad de investigación.

[077] Atarashi K, Suda W, Luo C et al. Ectopic colonization of oral bacteria in the intestine drives TH1 cell induction and inflammation. Science. 2017. Link

Este estudio gnotobiótico mostró que las cepas salivales de Klebsiella, al colonizar el intestino, son potentes inductoras de linfocitos T helper 1 (TH1). Estas cepas de Klebsiella resistentes a antibióticos colonizan cuando la microbiota intestinal está disbiótica y provocan una inflamación intestinal grave en huéspedes genéticamente susceptibles. Los hallazgos establecen la cavidad oral como reservorio de posibles patobiontes intestinales que agravan enfermedades como la IBD cuando colonizan ectópicamente el intestino.

[078] Kapil V, Haydar SM, Pearl V, Lundberg JO, Weitzberg E, Ahluwalia A. Physiological role for nitrate-reducing oral bacteria in blood pressure control. Free Radic Biol Med. 2013. Link

Este estudio aleatorizado cruzado en 19 voluntarios sanos evaluó si la supresión de las bacterias orales reductoras de nitrato mediante un colutorio antiséptico de clorhexidina afecta a los niveles sistémicos de nitrito y a la presión arterial. Se midió la presión arterial (en consulta, domiciliaria y ambulatoria de 24 horas) durante un periodo control de 7 días y un periodo de tratamiento con clorhexidina de 7 días. El uso del colutorio suprimió la flora oral reductora de nitrato, redujo el nitrito sistémico y elevó significativamente la presión arterial. Los hallazgos demuestran que la microbiota oral contribuye activamente a la regulación de la presión arterial sistémica a través de la vía enterosalival nitrato-nitrito-NO.

[079] Hajishengallis, G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation. Nat Rev Immunol. 2015. Link

Esta revisión analiza cómo las comunidades microbianas orales disbióticas impulsan la periodontitis y la patología inflamatoria en localizaciones locales y distantes. Los autores detallan los mecanismos microbianos de subversión inmunitaria que inclinan la homeostasis oral hacia la enfermedad. La periodontitis se perfila como una enfermedad inflamatoria disbiótica con implicaciones sistémicas, incluidos vínculos con enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades crónicas. Los hallazgos plantean el tratamiento de la periodontitis como una estrategia con posibles beneficios para la salud sistémica.

[080] Sonnenburg ED, Smits SA, Tikhonov M, Higginbottom SK, Wingreen NS, Sonnenburg JL. Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations. . 2016. Link

En ratones alimentados con una dieta baja en carbohidratos accesibles a la microbiota (fibra), la diversidad de la microbiota intestinal disminuyó y el efecto se acumuló a lo largo de las generaciones: en cuatro generaciones la dieta baja en fibra condujo a extinciones acumulativas de taxones ya no reversibles mediante la reintroducción de fibra dietética.

[081] Chang AM, Aeschbach D, Duffy JF, Czeisler CA. Evening use of light-emitting eReaders negatively affects sleep, circadian timing, and next-morning alertness. Proc Natl Acad Sci USA. 2015. Link

La duración y la calidad medias del sueño han disminuido, y el 90% de los adultos estadounidenses refiere usar dispositivos electrónicos en la hora previa a acostarse. La luz enriquecida en longitudes de onda cortas que emiten estos dispositivos puede suprimir la melatonina, desplazar la fase circadiana y aumentar el estado de alerta. En una comparación controlada, los autores evaluaron los efectos biológicos de leer antes de acostarse en un lector de libros electrónicos con emisión de luz frente a un libro impreso, examinando la melatonina, el ritmo circadiano, la latencia de sueño y el estado de alerta a la mañana siguiente. La condición LE-eBook retrasó el ritmo circadiano, suprimió la melatonina vespertina, alargó el inicio del sueño y redujo el estado de alerta de la mañana siguiente. Los hallazgos indican que el uso de pantallas emisoras de luz antes de acostarse deteriora el sueño y la alineación circadiana.

[082] Kelly JR, Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G, Hyland NP. Breaking down the barriers: the gut microbiota, intestinal permeability and stress-related psychiatric disorders. Front Cell Neurosci. 2015. Link

El eje intestino-cerebro se sitúa como un nodo crítico en los trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés, dado que el microbioma intestinal modula el desarrollo, la función y el comportamiento cerebrales a través de vías inmunitarias, endocrinas y neurales. La evidencia preclínica implica la alteración de la función de barrera intestinal —el llamado intestino permeable— como mediador clave que vincula la disbiosis con la inflamación crónica de bajo grado y trastornos como la depresión. El microbioma intestinal regula la permeabilidad intestinal mediante ácidos grasos de cadena corta, producción de mucina y señalización de las uniones estrechas. La revisión sostiene que actuar sobre la integridad de la barrera dirigida por la microbiota puede aportar comprensión mecanicista y terapéutica de la enfermedad psiquiátrica asociada al estrés.

[083] McDonald D, Hyde E, Debelius JW et al. American Gut: an Open Platform for Citizen Science Microbiome Research. mSystems. 2018. Link

El American Gut Project comparó más de 10 000 muestras de heces de ciencia ciudadana procedentes de EE. UU., Reino Unido y Australia con muestras ambientales utilizando los protocolos estandarizados del Earth Microbiome Project. Los microbiomas fecales humanos mostraron una diversidad beta inesperadamente amplia en comparación con las muestras ambientales. La integración de datos abiertos permitió descubrir nuevas moléculas y asociaciones metabolómicas no dirigidas con la ingesta diversa de plantas (un predictor más potente que variables categóricas reduccionistas como el veganismo). El trabajo demuestra la viabilidad de muestras de microbioma autorrecogidas y enviadas por correo para reproducir asociaciones conocidas y revelar otras nuevas, incluidos vínculos con enfermedades psiquiátricas y perturbaciones individuales como la cirugía.

[084] Wilson BC, Vatanen T, Cutfield WS, O'Sullivan JM. The Super-Donor Phenomenon in Fecal Microbiota Transplantation. Front Cell Infect Microbiol. 2019. Link

El FMT es altamente eficaz en la infección recurrente por Clostridium difficile, pero su eficacia en enfermedades asociadas a disbiosis crónica ha sido modesta y variable. Múltiples estudios sugieren que el resultado del FMT depende de la diversidad y la composición microbiana de las heces del donante, lo que ha dado lugar al concepto de «superdonantes» de FMT. La revisión explora las especies clave (keystone) como predictoras del éxito del FMT y analiza cómo la genética del huésped y la dieta pueden influir en el engraftment y su mantenimiento, aportando un marco para una bacterioterapia más dirigida y estratificada por donante.

[085] Targownik LE, Fisher DA, Saini SD. AGA Clinical Practice Update on De-Prescribing of Proton Pump Inhibitors: Expert Review. Gastroenterology. 2022. Link

Una actualización clínica ofrece declaraciones de Best Practice Advice para la desprescripción de PPI en pacientes ambulatorios. Los PPI se encuentran entre los medicamentos más prescritos y se emplean cada vez más en indicaciones de beneficio incierto, contribuyendo a la polifarmacia y a la carga económica. El uso de PPI se ha asociado de forma creciente a eventos adversos asociados a PPI (PAAE). La guía promueve estrategias estructuradas de desprescripción para reducir la carga de comprimidos, los costes reales y los riesgos teóricos, garantizando al mismo tiempo que los pacientes con indicaciones apropiadas continúen el tratamiento.

[086] Chaix A, Manoogian ENC, Melkani GC, Panda S. Time-Restricted Eating to Prevent and Manage Chronic Metabolic Diseases. Annu Rev Nutr. 2019. Link

Existen relojes moleculares en casi todas las células para anticipar cambios diarios recurrentes y predecibles, como la disponibilidad rítmica de nutrientes, y adaptar en consecuencia las funciones celulares. Al mismo tiempo, las vías sensoras de nutrientes pueden responder a un desequilibrio agudo de nutrientes y modular y orientar el metabolismo para que las células se adapten de forma óptima a una disponibilidad decreciente o creciente de nutrientes. Los ritmos circadianos del organismo se coordinan mediante ritmos conductuales, como los ciclos de actividad-reposo y de alimentación-ayuno, que orquestan temporalmente una secuencia de procesos fisiológicos para optimizar el metabolismo. La investigación básica en ritmos circadianos se ha centrado en gran medida en el funcionamiento del oscilador circadiano molecular autosostenido, mientras que la investigación en ciencia de la nutrición ha aportado conocimiento sobre las respuestas fisiológicas a la privación calórica o a macronutrientes específicos. La integración de ambos campos en nuevos conceptos aplicables sobre el momento de la ingesta ha dado lugar a la práctica emergente de la alimentación con restricción horaria. En este paradigma, la ingesta calórica diaria se restringe a una ventana constante de 8-12 h.

[087] Saha S, Mara K, Pardi D, Khanna S. Long-term Safety of Fecal Microbiota Transplantation for Recurrent Clostridioides difficile Infection. Gastroenterology. 2021. Link

Seguridad a largo plazo del FMT en la rCDI: bajo riesgo de transmisión de infecciones; los nuevos diagnósticos probablemente no se relacionan con el FMT — Mayo Clinic, 609 pacientes, datos prospectivos de 6,8 años — 609 pacientes, seguimiento mediano de 3,7 años (rango 2,0–6,8 años). Al año: el 9,5% notificó un nuevo episodio de CDI. A largo plazo, 73 nuevos diagnósticos (13% GI, 10% aumento de peso, 11,8% infección) — todos considerados no relacionados con el FMT. Mayor riesgo de diarrea en la IBD, en la enfermedad renal dependiente de diálisis y en pacientes sometidos a FMT repetidos.

[088] Yau Y, Lau L, Lui R, Wong S, Guo C, Mak J, Ching J, Ip M, Kamm M, Rubin D, Chan P, Chan F, Ng S. Long-Term Safety Outcomes of Fecal Microbiota Transplantation: Real-World Data Over 8 Years From the Hong Kong FMT Registry. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2024. Link

Excelente perfil de seguridad a largo plazo del FMT según datos de registro de 8 años: bajo riesgo de nuevas enfermedades más allá de los 12 meses; la supervivencia de los pacientes tratados por CDI es significativamente mejor que la de los controles con antibiótico — 123 pacientes, 510 FMT, seguimiento mediano de 30,3 meses (máx. 57,9 meses = ~5 años). Más allá de los 12 meses, 21 nuevas enfermedades en 16 pacientes — todas consideradas no relacionadas con el FMT. No se desarrolló IBD, IBS, alergia, T2DM ni trastorno psiquiátrico. La probabilidad de supervivencia acumulada de los pacientes con rCDI tratados con FMT fue significativamente mejor que la de los controles emparejados con antibiótico.

[089] Bonomini-Gnutzmann R, Plaza-Díaz J, Jorquera-Aguilera C, Rodríguez-Rodríguez A, Rodríguez-Rodríguez F. Effect of Intensity and Duration of Exercise on Gut Microbiota in Humans: A Systematic Review. International journal of environmental research and public health. 2022. Link

La intensidad y la duración del ejercicio determinan la composición de la microbiota intestinal; el ejercicio moderado es favorable, mientras que la carga extrema de resistencia puede provocar cambios negativos en la microbiota — 13 estudios: ejercicio intenso, aumento de la permeabilidad intestinal, elevación de I-FABP y disbiosis; 7 estudios: ejercicio moderado, aumento de la diversidad microbiana y de los metabolitos SCFA; en los atletas se observan más efectos adversos con alta intensidad (IJERPH, 2022).

[090] Kolida S, Meyer D, Gibson GR. A double-blind placebo-controlled study to establish the bifidogenic dose of inulin in healthy humans. Eur J Clin Nutr. 2007. Link

OBJETIVO: Evaluar la eficacia bifidogénica de dos dosis de inulina en adultos humanos sanos. DISEÑO: Estudio humano cruzado, doble ciego y controlado con placebo. ÁMBITO: Food Microbial Sciences Unit, The University of Reading, Reading, Reino Unido. SUJETOS: Treinta voluntarios sanos, 15 hombres y 15 mujeres (rango de edad 19-35). INTERVENCIONES: Los sujetos consumieron una bebida de chocolate que contenía placebo (maltodextrina, 8 g/día), 5 g/día de inulina y 8 g/día de inulina durante un periodo de tratamiento de 2 semanas. Cada tratamiento fue seguido de un lavado de 1 semana, al final del cual los voluntarios pasaban al siguiente tratamiento.

[091] Wu, G. Functional amino acids in nutrition and health. . 2013. Link

En los últimos años ha crecido el interés por la bioquímica, la fisiología y la nutrición de los aminoácidos (AA) en el crecimiento, la salud y la enfermedad de los seres humanos y de otros animales. Ello deriva de los descubrimientos de los AA en la señalización celular, que implica proteínas cinasas, receptores acoplados a proteínas G y moléculas gaseosas (es decir, NO, CO y H2S). Además, estudios nutricionales han mostrado que la suplementación dietética con varios AA (p. ej., arginina, glutamina, glutamato, leucina y prolina) modula la expresión génica, potencia el crecimiento del intestino delgado y del músculo esquelético, o reduce el exceso de grasa corporal. Estos hallazgos fundamentales condujeron al nuevo concepto de AA funcionales, definidos como aquellos AA que participan en vías metabólicas clave y las regulan para mejorar la salud, la supervivencia, el crecimiento, el desarrollo, la lactancia y la reproducción de los organismos. Los AA funcionales resultan muy prometedores en la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas (p. ej., obesidad, diabetes y trastornos cardiovasculares), la restricción del crecimiento intrauterino, la infertilidad, la disfunción intestinal y neurológica, y las enfermedades infecciosas (incluidas las infecciones víricas).

[092] Sutton EF, Beyl R, Early KS et al. Early Time-Restricted Feeding Improves Insulin Sensitivity, Blood Pressure, and Oxidative Stress Even without Weight Loss in Men with Prediabetes. Cell Metabolism. 2018. Link

RCT cruzado con 8 varones con prediabetes: restringir las comidas a una ventana temprana de 6 horas (eTRF, 8:00-14:00) durante 5 semanas, con igualación energética, mejoró significativamente la sensibilidad a la insulina, la respuesta de las células β, la presión arterial y el estrés oxidativo en comparación con una ventana control de 12 horas. NO fue necesaria la pérdida de peso para estos cambios metabólicos favorables, lo que indica que el efecto surge de la alineación circadiana.

[093] Zou T, Zhao Y, Zhou X, Kang Y, Wang X. Insight into the effects of Omega-3 fatty acids on gut microbiota: impact of a balanced tissue Omega-6/Omega-3 ratio. Front Nutr. 2025. Link

Revisión sobre cómo los ácidos grasos omega-3 y una proporción tisular equilibrada omega-6:omega-3 configuran la composición y la función de la microbiota intestinal: una proporción elevada favorece a las bacterias proinflamatorias/productoras de LPS, mientras que una proporción equilibrada favorece a las productoras de SCFA (Bifidobacterium, Roseburia, Lactobacillus); apoya un enfoque dietético personalizado basado en las proporciones de ácidos grasos.

[096] De Schryver AM, Keulemans YC, Peters HP, Akkermans LM, Smout AJ, De Vries WR. Effects of regular physical activity on defecation pattern in middle-aged patients complaining of chronic constipation. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2005. Link

Estudio aleatorizado en pacientes de mediana edad, inactivos y con estreñimiento idiopático crónico: un programa de actividad física regular de 12 semanas (incluida la marcha) redujo significativamente el tiempo de tránsito rectosigmoideo y colónico total y mejoró el patrón defecatorio. El trabajo aporta evidencia clínica directa de que el movimiento regular acelera el tránsito intestinal.

[097] Palleja A, Mikkelsen KH, Forslund SK et al. Recovery of gut microbiota of healthy adults following antibiotic exposure. Nature Microbiology. 2018. Link

Estudio de shotgun metagenomics en 12 hombres sanos: tras una pauta de 4 días con tres antibióticos de último recurso (meropenem, gentamicina, vancomicina), la microbiota intestinal se recuperó en gran medida, aunque de forma incompleta, a lo largo de seis meses — varias especies comunes siguieron ausentes y los genes de resistencia se enriquecieron transitoriamente.

[098] Karmisholt Grosen A et al. Effects of clinical donor characteristics on the success of faecal microbiota transplantation for patients in Denmark with Clostridioides difficile infection: a single-centre, prospective cohort study. The Lancet Microbe. 2025. Link

Cohorte danesa prospectiva y unicéntrica: las características clínicas del donante —incluida la exposición a antibióticos en los 12 meses previos a la donación y la consistencia de las heces donadas— influyen en el éxito del FMT en la infección recurrente por C. difficile; el uso de antibióticos por el donante empeora los resultados, lo que respalda un cribado estricto de donantes.

[099] Deutz NE, Bauer JM, Barazzoni R, Biolo G, Boirie Y, Bosy-Westphal A, Cederholm T, Cruz-Jentoft A, Krznaric Z, Nair KS, Singer P, Teta D, Tipton K, Calder PC. Protein intake and exercise for optimal muscle function with aging: recommendations from the {ESPEN. Clinical Nutrition. 2014. Link

El envejecimiento conlleva una pérdida gradual y progresiva de masa muscular, fuerza y resistencia física (sarcopenia), más acusada en adultos mayores sedentarios. Esta revisión del Grupo de Expertos de ESPEN concluye que el ejercicio aeróbico y de resistencia regular contrarresta la mayoría de los aspectos de la sarcopenia y que una ingesta adecuada de proteínas y energía ayuda a limitar y tratar el declive de masa, fuerza y función muscular asociado a la edad. El grupo recomienda una ingesta proteica superior a los 0,8 g/kg/día tradicionales — en torno a 1,0–1,2 g/kg de peso corporal al día en mayores sanos y 1,2–1,5 g/kg/día en quienes tienen enfermedad aguda o crónica — combinada con actividad física. El objetivo es preservar la función muscular, la movilidad y la independencia en la vejez.

[100] Kelly CR, Ihunnah C, Fischer M, Khoruts A, Surawicz C, Afzali A, Aroniadis O, Barto A, Borody T, Giovanelli A, Gordon S, Gluck M, Hohmann EL, Kao D, Kao JY, McQuillen DP, Mellow M, Rank KM, Rao K, Ray A, Schwartz MA, Singh N, Stollman N, Suskind DL, Vindigni SM, Youngster I, Brandt L. Fecal Microbiota Transplant for Treatment of {Clostridium. American Journal of Gastroenterology. 2014. Link

La infección por Clostridium difficile (ICD) es especialmente peligrosa en pacientes inmunodeprimidos, pero la seguridad del trasplante de microbiota fecal (TMF) en este grupo era incierta. Esta serie retrospectiva de 16 centros estudió a 80 pacientes inmunodeprimidos (75 adultos, 5 niños) con ICD recurrente (55%), refractaria (11%) o grave/solapada (34%); las causas de inmunodepresión incluían VIH/sida, trasplante de órgano sólido, enfermedad oncológica, inmunosupresión por enfermedad inflamatoria intestinal y otras. La tasa de curación de la ICD tras un solo TMF fue del 78%, y el procedimiento resultó en general seguro: los eventos adversos graves en las 12 semanas fueron infrecuentes y no indicaron infección transmitida por el TMF. Los autores concluyen que el TMF es una opción eficaz y segura frente a la ICD incluso en pacientes inmunodeprimidos.

[101] Buccigrossi Vittoria, Lo Vecchio Andrea, Bruzzese Eugenia, Russo Carla, Marano Antonella, Terranova Sara, Cioffi Valentina, Guarino Alfredo. Potency of Oral Rehydration Solution in Inducing Fluid Absorption is Related to Glucose Concentration. Scientific Reports. 2020. Link

La solución de rehidratación oral (SRO) es el tratamiento clave de la diarrea aguda en niños: restaura el equilibrio electrolítico estimulando el transportador intestinal de sodio/glucosa SGLT1 para inducir la absorción de líquidos. Los autores evaluaron soluciones con distintas concentraciones de sodio y glucosa en células intestinales Caco-2 mediante electrofisiología en cámara de Ussing durante la secreción inducida por rotavirus. La SRO de ESPGHAN (sodio 60 mmol/L, glucosa 111 mmol/L) produjo un efecto proabsortivo más potente que la SRO de la OMS, y el efecto dependió de la relación sodio/glucosa; la secreción de líquido inducida por rotavirus pudo revertirse hacia la absorción cuando el sodio se situó en 45–60 mEq/L y la glucosa en 80–110 mM. La conclusión es que la potencia proabsortiva de la SRO depende de sus concentraciones de sodio y glucosa.

[102] Laborde Sylvain, Allen MarkS, Borges Uirassu, Iskra Maša, Zammit Nina, You Min, Hosang Thomas, Mosley Emma, Dosseville Fabrice. Psychophysiological effects of slow-paced breathing at six cycles per minute with or without heart rate variability biofeedback. Psychophysiology. 2022. Link

El biofeedback de variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) — respiración lenta (RL) mientras se observa una señal de frecuencia cardíaca/VFC — se usa cada vez más como complemento en muchas condiciones psicológicas y médicas, pero su mecanismo no está claro. En 112 participantes, este estudio comparó la RL a seis respiraciones por minuto con biofeedback de VFC (RL-VFCB) frente a sin él (RL-SinVFCB), midiendo la valencia, la activación y el control emocionales, el estrés percibido y el índice de VFC de origen vagal RMSSD. Ambas condiciones produjeron los mismos beneficios antes-después — una valencia emocional más calmada, menor activación, mayor control emocional y mayor RMSSD —, y el biofeedback solo añadió una valencia global algo más positiva. Los autores concluyen que la propia respiración lenta explica la mayor parte del beneficio psicofisiológico y sugieren estudiar intervenciones más largas y distintos estresores.

[103] Hengel RichardL, Schroeder ClaudiaP, Jo Jinhee, Ritter TimothyE, Nathan RameshV, Gonzales-Luna AnneJ, Obi EngelsN, Dillon RyanJ, Van Anglen LucindaJ, Garey KevinW. Recurrent Clostridioides difficile infection worsens anxiety-related patient-reported quality of life. Journal of Patient-Reported Outcomes. 2022. Link

Este estudio con resultados informados por los pacientes mide cómo cambia la calidad de vida relacionada con la salud (HrQOL) tras el tratamiento de la infección por Clostridioides difficile (CDI), usando el instrumento Cdiff32 centrado en la ansiedad. Entre 144 adultos tratados con bezlotoxumab, la puntuación media mejoró de 26,4 al inicio a 56,4 en el seguimiento a 90 días (puntuaciones más altas indican mejor calidad de vida). Los pacientes sin recurrencia mejoraron significativamente más (aumento de 34,1 puntos) que los que tuvieron CDI recurrente (aumento de 6,7 puntos; P < 0,001). La CDI recurrente empeora, por tanto, de forma notable la calidad de vida relacionada con la ansiedad, y el Cdiff32 es útil para evaluar estos resultados.

[104] McFarland, L. V. Use of probiotics to correct dysbiosis of normal microbiota following disease or disruptive events: a systematic review. BMJ Open. 2014. Link

Revisión sistemática sobre en qué medida los probióticos pueden restaurar la microbiota normal alterada por una enfermedad o por un tratamiento antibiótico, a partir de 63 estudios. El resultado es doble: algunas cepas probióticas mejoraron de forma medible ciertos indicadores de la microbiota, pero la restauración de la comunidad completa — reconstruir la diversidad y los grupos funcionales ausentes — no se logró en la mayoría de los estudios, y el efecto dependía de la cepa, la dosis y el estado de partida. El trabajo no argumenta contra los probióticos, sino a favor de delimitar con precisión su alcance. El capítulo II.5 del manual emplea esta distinción entre probiótico e injerto completo de microbiota.

[105] Bishehsari F, Post Z, Swanson GR, Keshavarzian A. Circadian Rhythms in Gastroenterology: The Biological Clock's Impact on Gut Health. Gastroenterology. 2025. Link

Revisión sobre el papel del ritmo circadiano en la función intestinal normal. El reloj central del hipotálamo y los relojes periféricos de los órganos digestivos coordinan la función gastrointestinal con los ciclos ambientales; este reloj se ajusta mediante señales como la luz, el **sueño** y los horarios de las comidas. La alteración del ritmo — luz nocturna, cambios de huso horario, trabajo por turnos, comidas a destiempo, jet lag social — afecta directamente a la digestión, la absorción, la **motilidad**, la barrera intestinal, la función inmunitaria y el propio **microbioma**. Importante para el manual: el artículo vincula la alteración del ritmo con la motilidad y el microbioma; NO afirma que la privación de sueño acelere por sí sola el tránsito intestinal.

[106] Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Tito RY, Joossens M, Raes J. Stool consistency is strongly associated with gut microbiota richness and composition, enterotypes and bacterial growth rates. Gut. 2016. Link

A partir del perfil de ARNr 16S de muestras fecales de 53 mujeres sanas, la consistencia de las heces —medida con la escala de Bristol, que refleja el **contenido de agua** de las heces y, a través de él, el tiempo de tránsito colónico— se asocia estrechamente con la **riqueza**, la composición, el enterotipo y las tasas estimadas de crecimiento bacteriano de la microbiota. Las heces más blandas se asociaron con menor riqueza y un desplazamiento hacia el enterotipo Bacteroides. Importante para el manual: el artículo vincula el **contenido de agua** de las heces con la microbiota; NO afirma que la ingesta de líquidos mejore el injerto.

[107] Vanhaecke T, Bretin O, Poirel M, Tap J. Drinking Water Source and Intake Are Associated with Distinct Gut Microbiota Signatures in {US. J Nutr. 2022. Link

Utilizando la base de datos del American Gut Project (3413 y 3794 muestras fecales), los autores examinaron cómo la **fuente** del agua de bebida y la **ingesta** diaria se relacionan con la composición de la microbiota intestinal y oral, ajustando por factores antropométricos, dietéticos y de estilo de vida. La fuente del agua figuró entre los principales factores que explican la variación de la microbiota intestinal, y tanto la fuente como la cantidad se asociaron con firmas microbianas distintas, incluidas diferencias en la abundancia relativa de Campylobacter. Importante: se trata de una asociación transversal, no de evidencia causal, y no en una población de FMT.

[108] Smillie CS, Sauk J, Gevers D, Friedman J, Sung J, Youngster I, Hohmann EL, Staley C, Khoruts A, Sadowsky MJ, Allegretti JR, Smith MB, Xavier RJ, Alm EJ. Strain Tracking Reveals the Determinants of Bacterial Engraftment in the Human Gut Following Fecal Microbiota Transplantation. Cell Host Microbe. 2018. Link

Seguimiento a nivel de cepa tras el FMT: los autores examinaron qué determina que una cepa concreta del donante se implante en el receptor. El predictor más potente es la **composición de la propia comunidad del receptor**: una cepa se implanta cuando ya hay un pariente presente o cuando existe un nicho ecológico libre; también influyen la riqueza y la abundancia de cepas del donante. El injerto sigue por tanto reglas ecológicas y no el azar, y es modificable desde el lado del receptor. Importante: el artículo describe determinantes a nivel de cepa; no demuestra en un ECA que la disponibilidad de fibra sea un factor modificable.

[109] Karl JP, Hatch AM, Arcidiacono SM, Pearce SC, Pantoja-Feliciano IG, Doherty LA, Soares JW. Effects of Psychological, Environmental and Physical Stressors on the Gut Microbiota. Front Microbiol. 2018. Link

Revisión sobre cómo los factores de estrés psicológicos, ambientales y físicos afectan a la microbiota intestinal. Los autores sostienen que diversos estresores —incluidos la privación de sueño, la carga térmica, la altitud y el estrés psicológico— alteran la composición y la función de la microbiota a través del eje intestino-cerebro y deterioran la integridad de la barrera intestinal. Importante para el manual: es una **revisión**, basada en gran medida en trabajos con animales y modelos humanos de estrés controlado; NO afirma que el estrés o la falta de sueño empeoren el injerto del FMT.

[110] David LA, Maurice CF, Carmody RN, Gootenberg DB, Button JE, Wolfe BE, Ling AV, Devlin AS, Varma Y, Fischbach MA, Biddinger SB, Dutton RJ, Turnbaugh PJ. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014. Link

Estudio de intervención humana controlado: los voluntarios siguieron durante un breve periodo una dieta exclusivamente animal y después exclusivamente vegetal. La composición y la expresión génica de la microbiota intestinal cambiaron **en menos de 24 horas** y revirtieron en gran medida al terminar la dieta. La dieta animal aumentó los organismos tolerantes a la bilis y redujo las cepas que fermentan polisacáridos vegetales. Es la prueba clásica de que la flora intestinal es un **sistema vivo que responde a cómo vivimos**, no un estado estático. Importante: estudio a corto plazo y con muestra pequeña, no en población de FMT ni sobre el injerto.

[111] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

Revisión mecanicista sobre los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), producidos por la fermentación bacteriana de la fibra alimentaria. La fibra fermentable es la fuente de energía primaria de la microbiota colónica; los principales productos de la fermentación son **acetato, propionato y butirato**. El **butirato es el principal sustrato energético de los colonocitos**; los AGCC influyen además en la integridad de la barrera, la función inmunitaria y, al pasar a la circulación, en el metabolismo del huésped, en parte a través de receptores acoplados a proteína G (GPR41/43) y de la inhibición de histona-desacetilasas. Esta entrada es la fuente de las afirmaciones de manual de III.2 (S-0302-01, -02). Importante: es una **revisión**, no datos experimentales propios.

[112] Shen D, Bai H, Li Z, Yu Y, Zhang H, Chen L. Positive effects of resistant starch supplementation on bowel function in healthy adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Food Sci Nutr. 2017. Link

Revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados en adultos sanos sobre el efecto del almidón resistente en la función del intestino grueso. El almidón resistente **aumentó significativamente la concentración fecal de butirato** (DME 0,61; IC 95% 0,32-0,89) y el peso húmedo de las heces (DMP 35,51 g/día), y **redujo significativamente el pH fecal** (DMP -0,19); el cambio en la frecuencia defecatoria no fue significativo. Importante para el manual: el metaanálisis establece que el almidón resistente es butirogénico en humanos; **NO** examina si lo es más que otros sustratos prebióticos (no hay comparación directa) y no se realizó en población de FMT.

[113] Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995. Link

Este trabajo introdujo el concepto de **prebiótico**: un ingrediente alimentario no digerible que estimula selectivamente el crecimiento o la actividad de una o unas pocas especies bacterianas del colon, mejorando así la salud del huésped. Los autores lo distinguen del **probiótico** (que aporta microorganismos vivos) y del **simbiótico** (combinación de ambos), y destacan como ejemplos los oligosacáridos no digeribles, entre ellos la inulina y los fructooligosacáridos. Esta entrada es la fuente de la definición de prebiótico en III.2 (S-0302-04). Importante: es un artículo conceptual de 1995; la definición se ha precisado varias veces desde entonces.

[114] Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature. 2012. Link

Revisión sobre la diversidad, la estabilidad y la resiliencia de la microbiota intestinal humana. Aplicando conceptos ecológicos al intestino, los autores sostienen que la **riqueza y la equitatividad de especies** son indicadores clave de la capacidad de una comunidad para resistir perturbaciones: la redundancia funcional de una comunidad diversa hace que la pérdida de un solo taxón resulte menos disruptiva. Analizan el concepto de disbiosis y la asociación de los estados de baja diversidad con varias enfermedades. Importante: es una **revisión** que aporta un marco ecológico; no trata la CDI por separado ni ofrece pruebas causales.

[115] Cardona F, Andrés-Lacueva C, Tulipani S, Tinahones FJ, Queipo-Ortuño MI. Benefits of polyphenols on gut microbiota and implications in human health. J Nutr Biochem. 2013. Link

Revisión sobre la relación **bidireccional** entre los polifenoles y la microbiota intestinal. La mayoría de los polifenoles de la dieta no se absorben en el intestino delgado, sino que **llegan al colon**, donde la microbiota los metaboliza; los metabolitos resultantes suelen ser biológicamente más activos que los compuestos de partida. A la inversa, los polifenoles y sus derivados modifican la composición de la microbiota de forma **similar a un prebiótico**: pueden favorecer a los grupos Bifidobacterium y Lactobacillus y frenar algunos patógenos potenciales. Los autores analizan también efectos antiinflamatorios y metabólicos. Importante: es una **revisión** basada en gran medida en datos in vitro y en muestras humanas pequeñas.

[116] Manach C, Scalbert A, Morand C, Rémésy C, Jiménez L. Polyphenols: food sources and bioavailability. Am J Clin Nutr. 2004. Link

El estudio canónico de las fuentes alimentarias de polifenoles y su biodisponibilidad. Cataloga el contenido en polifenoles de varios cientos de alimentos e identifica las **fuentes más ricas**: frutos del bosque, cacao/chocolate negro, té (incluido el té verde), café, vino tinto, aceite de oliva y ciertas frutas (entre ellas la granada). Muestra que la relación entre ingesta y concentración plasmática difiere mucho según la clase de compuesto: el polifenol consumido en mayor cantidad no es necesariamente el que alcanza la concentración activa más alta. Importante: es una **revisión de ciencia de la nutrición**; los efectos sobre la microbiota no son objeto de este trabajo (para eso, véase ref-115).

[117] Chung WSF, Walker AW, Louis P, Parkhill J, Vermeiren J, Bosscher D, Duncan SH, Flint HJ. Modulation of the human gut microbiota by dietary fibres occurs at the species level. BMC Biol. 2016. Link

Se aportaron dos polisacáridos no digeribles estructuralmente distintos —**inulina y pectina**— como fuentes de energía en un sistema de fermentación controlada inoculado con microbiota fecal humana. Las dos fibras favorecieron **especies bacterianas diferentes**: la pectina promovió intensamente *Eubacterium eligens*, y la inulina otros grupos. Los autores concluyen que el efecto de los carbohidratos no digeribles opera a **nivel de especie**, y no solo en rangos taxonómicos superiores. Esta entrada es la fuente de la afirmación de III.3 según la cual fuentes de fibra con distinta estructura glucídica seleccionan poblaciones bacterianas diferentes. Importante: sistema de fermentación controlada con microbiota humana, no un ensayo de intervención dietética en pacientes.

[118] Deehan EC, Yang C, Perez-Muñoz ME, Nguyen NK, Cheng CC, Triador L, Zhang Z, Bakal JA, Walter J. Precision Microbiome Modulation with Discrete Dietary Fiber Structures Directs Short-Chain Fatty Acid Production. Cell Host Microbe. 2020. Link

Ensayo humano aleatorizado y controlado con fibras estructuralmente **distintas a base de almidón de maíz**. Las diferentes estructuras de fibra configuraron de forma distinta la composición de la microbiota y el **perfil de ácidos grasos de cadena corta** resultante, en particular la cantidad de butirato. La magnitud de la respuesta dependió además de la composición basal de la microbiota (respuesta individualizada). Los autores lo denominan *modulación de precisión del microbioma*: eligiendo la estructura de la fibra se puede dirigir el resultado de la fermentación. Esta entrada es la fuente de la afirmación de III.3 según la cual la variedad sostiene un repertorio funcional más amplio. Importante: adultos sanos, no población de FMT ni de CDI.

[120] Marco ML, Sanders ME, Gänzle M, Arrieta MC, Cotter PD, De Vuyst L, Hill C, Holzapfel W, Lebeer S, Merenstein D, Reid G, Wolfe BE, Hutkins R. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics ({ISAPP. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021. Link

Declaración de consenso del panel de expertos de la ISAPP. El panel define los alimentos y bebidas fermentados como **«alimentos elaborados mediante crecimiento microbiano deseado y conversiones enzimáticas de los componentes del alimento»**. La definición pretende expresamente aclarar **qué es (y qué no es) un alimento fermentado**, distinguiendo por ejemplo las verduras encurtidas en vinagre (no fermentadas) y los alimentos fermentados que ya no contienen cultivos vivos por el tratamiento térmico. El panel aclara además la **diferencia entre alimento fermentado y probiótico**: los probióticos aportan cepas definidas con efectos sobre la salud documentados y a dosis conocida; los alimentos fermentados no necesariamente. También se abordan la seguridad, los riesgos y los atributos nutricionales. Esta entrada es la fuente de las afirmaciones conceptuales de III.4.

[121] Savaiano DA, Hutkins RW. Yogurt, cultured fermented milk, and health: a systematic review. Nutr Rev. 2021. Link

Revisión sistemática cualitativa según PRISMA: 108 estudios de 1057 resúmenes cribados, publicados entre 1979 y 2017. De los 108, 76 comunicaron un resultado favorable para la salud. Los autores concluyen que **existe una relación causal entre el consumo de yogur y la digestión y tolerancia a la lactosa**: los cultivos vivos del yogur ayudan a degradar la lactosa, por lo que el yogur se tolera bien incluso en personas que no toleran la leche. También se hallaron asociaciones consistentes con otros desenlaces de salud. Importante para el manual: esta entrada respalda la **tolerabilidad del yogur**; **NO** examina si los fermentos lácteos son más suaves que los vegetales (no existe tal comparación).

[128] Mamerow MM, Mettler JA, English KL, Casperson SL, Arentson-Lantz E, Sheffield-Moore M, Layman DK, Paddon-Jones D. Dietary protein distribution positively influences 24-h muscle protein synthesis in healthy adults. J Nutr. 2014. Link

Estudio aleatorizado cruzado en **adultos sanos**: con la misma ingesta proteica diaria total, se comparó un patrón de distribución **uniforme** (unos 30 g de proteína en desayuno, comida y cena) con el patrón habitual **desplazado hacia la noche** (poca por la mañana, mucha por la noche). La síntesis proteica muscular calculada a 24 horas fue **significativamente mayor** con la distribución uniforme. Esta entrada es la fuente de la afirmación de III.5 de que repartir la proteína a lo largo del día —en particular en el desayuno— es preferible a una única ración grande por la noche. **LIMITACIÓN IMPORTANTE:** adultos sanos, con la síntesis proteica muscular como variable; el estudio **no** se realizó en pacientes digestivos en convalecencia ni midió la regeneración de la mucosa intestinal.

[129] Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation. 2002. Link

Declaración científica de la American Heart Association sobre el consumo de pescado, el aceite de pescado y los ácidos grasos omega-3. De aquí procede la conocida recomendación práctica: **al menos dos raciones de pescado (preferentemente azul) por semana**, además de ALA de origen vegetal (linaza, nueces). **LIMITACIÓN IMPORTANTE —decisiva para el manual—:** esta declaración se refiere a la **prevención cardiovascular**. No aborda la cicatrización de la mucosa intestinal, ni la convalecencia tras el FMT, ni la composición de la microbiota. En III.5 se emplea, por tanto, **únicamente como fuente de la cantidad práctica por ración**; los efectos mucosos y sobre la microbiota se apoyan en ref-066, ref-093 y ref-065.

[130] Lund, B. M. Microbiological Food Safety for Vulnerable People. Int J Environ Res Public Health. 2015. Link

Revisión sobre la seguridad alimentaria microbiológica en **grupos vulnerables**: inmunodeprimidos, trasplantados, pacientes oncológicos, embarazadas, personas mayores y niños pequeños. El autor resume que en estos grupos el riesgo y la gravedad de la infección de transmisión alimentaria (Listeria, Salmonella, Campylobacter, E. coli) son **sustancialmente mayores** y que ello puede reducirse en parte mediante la **elección y manipulación de los alimentos**: carne bien cocinada, lácteos pasteurizados, evitación de alimentos crudos o insuficientemente tratados por calor, así como el mantenimiento de la cadena de frío y la prevención de la contaminación cruzada. Esta entrada es la fuente de la afirmación de III.5 sobre la importancia de la higiene de las materias primas en pacientes inmunodeprimidos. **LIMITACIÓN:** es una revisión, no un estudio de intervención, y no se realizó en población de FMT ni de CDI.

[131] Duncanson KR, Talley NJ, Walker MM, Burrows TL. Food and functional dyspepsia: a systematic review. J Hum Nutr Diet. 2018. Link

Revisión sistemática sobre qué alimentos y nutrientes desencadenan o agravan los síntomas de la dispepsia funcional (DF): saciedad precoz, plenitud posprandial y dolor epigástrico. De 6451 publicaciones cribadas, 16 cumplieron los criterios de inclusión. Los autores señalan que una **dieta rica en grasa** se asocia con los síntomas de DF; los alimentos con trigo aparecieron como desencadenantes en seis estudios. Esta entrada es la fuente de la afirmación de III.5 de que una **preparación baja en grasa y suave** reduce la carga sintomática. **LIMITACIÓN IMPORTANTE:** los estudios se realizaron en **adultos con dispepsia funcional** —no en pacientes en convalecencia tras una CDI— y no midieron por separado el efecto del especiado, el empanado o el método de cocción. En III.5 sirve, por tanto, como **analogía orientativa, no como prueba directa**.

[132] Katz PO, Dunbar KB, Schnoll-Sussman FH, Greer KB, Yadlapati R, Spechler SJ. {ACG. Am J Gastroenterol. 2022. Link

Guía clínica del American College of Gastroenterology sobre el diagnóstico y el manejo de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Entre las recomendaciones de estilo de vida figura **evitar las comidas tardías antes de acostarse** —la guía aconseja un intervalo entre la última comida y el decúbito—, además de la reducción de peso y la elevación de la cabecera de la cama en pacientes con reflujo. Esta entrada es la fuente de la afirmación de III.6 de que la última comida importante debe ser 2-3 horas antes de acostarse. **LIMITACIÓN IMPORTANTE —decisiva para el manual—:** la guía trata del **reflujo**. No aborda la regeneración intestinal, ni el ritmo diario de la microbiota, ni la convalecencia tras el FMT. En III.6 se emplea, por tanto, **únicamente como fuente de la recomendación horaria**.

[133] Gomes F, Schuetz P, Bounoure L, Austin P, Ballesteros-Pomar M, Cederholm T, Fletcher J, Laviano A, Norman K, Poulia KA, Ravasco P, Schneider SM, Stanga Z, Weekes CE, Bischoff SC. {ESPEN. Clin Nutr. 2018. Link

Guía de la ESPEN sobre el soporte nutricional de **pacientes de medicina interna polimórbidos**, la población más cercana a alguien en convalecencia tras una infección prolongada. La guía establece que en este grupo el **deterioro del estado nutricional es frecuente y constituye un factor de riesgo independiente**, por lo que la ingesta debe cribarse y monitorizarse, y **deben alcanzarse objetivos de energía y proteínas** en lugar de restringir la ingesta. Un déficit sostenido de energía y proteínas agrava el estado catabólico y la pérdida muscular, puede dificultar la recuperación y aumentar las complicaciones. Esta entrada es la fuente de la afirmación de III.6 de que **los protocolos de tipo ayuno no son aconsejables durante la convalecencia**. Importante: la guía no trata de la alimentación con restricción horaria; afirma que en el paciente polimórbido en convalecencia el objetivo es ASEGURAR la ingesta.

[134] Bishehsari F, Magno E, Swanson G, Desai V, Voigt RM, Forsyth CB, Keshavarzian A. Alcohol and Gut-Derived Inflammation. Alcohol Res. 2017. Link

Revisión sobre cómo el consumo crónico de alcohol induce inflamación de origen intestinal. Los autores describen cómo el alcohol **altera la composición de la microbiota intestinal (disbiosis)** y **deteriora la integridad de la barrera intestinal**, lo que permite la translocación de productos bacterianos (endotoxina) y genera inflamación sistémica; este mecanismo vincula el alcohol con el daño hepático y otras complicaciones orgánicas. Esta entrada es la fuente de la afirmación de III.7 de que **el alcohol perjudica a la flora que se está asentando**. **LIMITACIÓN IMPORTANTE:** el trabajo se refiere al **consumo crónico de alcohol** y solo cubre la parte relativa al alcohol — **no** aborda el efecto secretor de agua de las bebidas azucaradas ni el leve efecto diurético de la cafeína.

[135] Volkert D, Beck AM, Cederholm T, Cruz-Jentoft A, Hooper L, Kiesswetter E, Maggio M, Raynaud-Simon A, Sieber C, Sobotka L, van Asselt D, Wirth R, Bischoff SC. {ESPEN. Clin Nutr. 2022. Link

Guía práctica de la ESPEN sobre nutrición clínica e **hidratación** en geriatría. La guía constata que **la desnutrición y la deshidratación son frecuentes en las personas mayores** y ofrece recomendaciones basadas en la evidencia para prevenirlas y tratarlas. En el apartado de hidratación subraya que **la sensación de sed disminuye con la edad**, por lo que la ingesta de líquidos no puede dejarse a la sed: recomienda **una ingesta planificada y pautada**, la monitorización regular de la ingesta y el cribado activo de factores de riesgo y signos de deshidratación. Esta entrada es la fuente de la afirmación de III.7 sobre la importancia de la ingesta planificada en pacientes de edad avanzada. **LIMITACIÓN:** guía geriátrica; no elaborada para población de CDI ni de FMT.

[137] Armstrong LE, Ganio MS, Casa DJ, Lee EC, McDermott BP, Klau JF, Jimenez L, Le Bellego L, Chevillotte E, Lieberman HR. Mild dehydration affects mood in healthy young women. J Nutr. 2012. Link

Estudio aleatorizado cruzado en **25 mujeres jóvenes sanas**: una deshidratación leve de alrededor del 1,4 % de pérdida de masa corporal —sin estrés térmico ni esfuerzo importante— **empeoró el estado de ánimo**, aumentó la cefalea y la sensación de fatiga y deterioró la valoración subjetiva en tareas que exigían concentración. Esta entrada es la fuente de la afirmación de III.7 de que **la deshidratación empeora el bienestar**. **LIMITACIÓN IMPORTANTE —decisiva para el manual—:** el estudio se realizó en **mujeres jóvenes sanas** y midió **variables de ánimo y rendimiento**. **NO** afirma ni examinó que la deshidratación ralentice la **regeneración de la mucosa intestinal** ni dificulte el **injerto de la nueva flora**.

[138] Bubenik, G. A. Gastrointestinal melatonin: localization, function, and clinical relevance. Dig Dis Sci. 2002. Link

Revision sobre la melatonina propia, extrapineal, del tracto gastrointestinal (GI). La concentracion de melatonina en los tejidos GI supera los niveles sanguineos entre 10 y 100 veces, y el intestino contiene al menos 400 veces mas melatonina que la glandula pineal. La liberacion de melatonina GI se vincula a la **periodicidad de la ingesta** mas que al fotoperiodo, y actua localmente (endocrina/paracrina/autocrina) para **favorecer la regeneracion del epitelio**, reforzar la funcion inmunitaria intestinal, reducir el tono del musculo liso y proteger la mucosa como antioxidante. Esta entrada es la fuente de la afirmacion de III.8 de que la melatonina tambien esta presente en el tracto GI y modula la mucosa y la motilidad. **LIMITACION:** una revision basada en gran medida en datos animales y celulares; no se refiere a la CDI ni al FMT y no aborda el papel de la melatonina como hormona del sueno.

[139] He M, Ru T, Li S, Li Y, Zhou G. Shine light on sleep: Morning bright light improves nocturnal sleep and next morning alertness among college students. J Sleep Res. 2023. Link

Estudio de intervencion de campo sobre si la luz brillante matinal mejora el sueno nocturno. Doce estudiantes recibieron 1,5 h de luz electrica brillante (1000 lx, 6500 K) frente a la luz habitual de oficina (300 lx, 4000 K) en las mananas de una semana laboral, en diseno cruzado, medido con actigrafia y diario de sueno. La luz brillante matinal produjo una **mayor eficiencia del sueno** (83,8% frente a 80,4%), un **indice de fragmentacion menor**, un inicio del sueno mas temprano, una latencia mas corta y una **menor somnolencia matinal**. Esta entrada es la fuente de la recomendacion de III.8 de que la luz matinal tras despertar estabiliza el ritmo diario y facilita la conciliacion nocturna. **LIMITACION:** muestra muy pequena (n=12) de estudiantes sanos durante una intervencion de una semana; no es una poblacion clinica ni de CDI.

[140] Edinger JD, Arnedt JT, Bertisch SM, Carney CE, Harrington JJ, Lichstein KL, Sateia MJ, Troxel WM, Zhou ES, Martin JL. Behavioral and psychological treatments for chronic insomnia disorder in adults: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med. 2021. Link

Guia de practica clinica de la American Academy of Sleep Medicine (AASM) sobre los tratamientos conductuales y psicologicos del insomnio cronico en adultos, con metodologia GRADE. La guia recomienda la **terapia cognitivo-conductual multicomponente (TCC-I)** como tratamiento de primera linea y evalua por separado los metodos de un solo componente, entre ellos el **control de estimulos** (usar la cama solo para dormir; si no llega la somnolencia, levantarse), la **restriccion del sueno** y las tecnicas de relajacion. Esta entrada es la fuente del consejo practico de III.8 de que, ante una dificultad persistente para conciliar el sueno, conviene levantarse de la cama y volver solo cuando reaparezca la somnolencia. **LIMITACION:** una guia de insomnio cronico; no es especifica de CDI ni de FMT, y no se elaboro para la alteracion transitoria del sueno durante un ciclo.

[141] Drake C, Roehrs T, Shambroom J, Roth T. Caffeine effects on sleep taken 0, 3, or 6 hours before going to bed. J Clin Sleep Med. 2013. Link

Estudio aleatorizado realizado en el domicilio sobre como una dosis fija de cafeina, administrada a distintas horas, altera el sueno. Los autores administraron 400 mg de cafeina **0, 3 y 6 horas** antes de la hora habitual de acostarse, frente a placebo, con datos de sueno autoinformados y un monitor de sueno portatil validado. Los tres momentos —incluso **6 horas antes de acostarse**— alteraron significativamente el sueno respecto al placebo; a partir de la reduccion del tiempo total de sueno, los autores recomiendan al menos 6 horas sin cafeina antes de acostarse. Esta entrada es la fuente de la regla de la cafeina de III.8. **LIMITACION:** una unica dosis fija (400 mg) en personas sanas, en parte autoinformada; la regla de "no cafeina despues de las 14 h" es un margen de seguridad respecto a esto, no el resultado directo del articulo.

[142] Ebrahim IO, Shapiro CM, Williams AJ, Fenwick PB. Alcohol and sleep I: effects on normal sleep. Alcohol Clin Exp Res. 2013. Link

Revision del efecto del alcohol sobre el sueno nocturno a partir de estudios en voluntarios sanos. A todas las dosis, el alcohol **acorta la latencia de conciliacion** y consolida la primera mitad del sueno, pero **aumenta la alteracion del sueno en la segunda mitad de la noche**. El inicio del sueno REM se retrasa de forma significativa a todas las dosis, y la proporcion de REM de toda la noche disminuye a dosis moderadas y altas; el sueno de ondas lentas de la primera mitad aumenta. Esta entrada es la fuente de la afirmacion de III.8 de que el alcohol —aunque produzca somnolencia— fragmenta y hace mas superficial el sueno nocturno. **LIMITACION:** una revision cualitativa en voluntarios sanos; no es una poblacion de CDI ni de FMT y no se refiere a la microbiota.

[143] Schmidt TS, Hayward MR, Coelho LP, Li SS, Costea PI, Voigt AY, Wirbel J, Sunagawa S, Zeller G, Bork P. Extensive transmission of microbes along the gastrointestinal tract. Elife. 2019. Link

Estudio metagenomico poblacional en 470 personas de cinco paises, comparando las poblaciones de cepas salivales y fecales de 310 especies. Los autores hallaron que la **transmision de especies orales al intestino grueso y su colonizacion es frecuente y extensa incluso en personas sanas** —no el evento raro y marcador de enfermedad que se suponia antes—. La gran mayoria de las especies orales son transferibles; la transmision es mayor en el cancer colorrectal y la artritis reumatoide y en los patogenos oportunistas. Esta entrada es la fuente HUMANA de la justificacion de III.8 de que la cavidad oral es un reservorio endogeno de cepas intestinales, por lo que la higiene bucal importa durante el ciclo. **LIMITACION:** seguimiento observacional de cepas; establece el reservorio, pero no que el cepillado diario cambie el desenlace de la CDI o del FMT.

[144] Kitamoto S, Nagao-Kitamoto H, Hein R, Schmidt TM, Kamada N. The Intermucosal Connection between the Mouth and Gut in Commensal Pathobiont-Driven Colitis. Cell. 2020. Link

Este estudio describe la conexion intermucosa entre la boca y el intestino en un modelo murino: durante la inflamacion oral (periodontitis), los patobiontes orales que proliferan y son deglutidos —incluidos Klebsiella y linfocitos Th17 cebados a nivel periodontal— se trasladan al intestino, donde colonizan un entorno disbiotico y agravan la colitis. Dos ejes independientes —el microbiano (bacterias orales ectopicas que colonizan el intestino) y el inmunologico (linfocitos T cebados en la boca que migran al intestino)— vinculan conjuntamente la enfermedad periodontal cronica con la inflamacion intestinal. Esta entrada es la fuente de la afirmacion mecanicista de III.8 de que la cavidad oral actua como reservorio de organismos disbioticos que llegan al intestino por deglucion. **LIMITACION:** un modelo murino mecanicista; no es CDI ni FMT y no prueba un desenlace clinico humano.

[145] Grasa-Ciria D, Couto S, Samatan E, Martinez-Jarreta B, Cenit MDC, Iguacel I. Disrupted Rhythms, Disrupted Microbes: A Systematic Review of Shift Work and Gut Microbiota Alterations. Nutrients. 2025. Link

Revision sistematica sobre si el trabajo por turnos —en especial el turno nocturno— altera la microbiota intestinal. Los autores buscaron en tres bases de datos hasta marzo de 2025; cinco estudios fueron elegibles (cuatro observacionales de muestra pequena y uno de aleatorizacion mendeliana). Los estudios observacionales describieron una **menor diversidad alfa** y un aumento de **generos proinflamatorios** (Escherichia/Shigella, Blautia, Dialister) en trabajadores del turno de noche, es decir, el trabajo por turnos se acompana de disbiosis. Esta entrada es la fuente de la afirmacion de III.8 de que el trabajo por turnos, una forma de disrupcion circadiana del huesped, se acompana de alteracion de la microbiota. **LIMITACION:** pocos estudios de muestra pequena; la diferencia de composicion no prueba causalidad, y la revision no se refiere a una poblacion de CDI ni de FMT.

[146] Oettle, G. J. Effect of moderate exercise on bowel habit. Gut. 1991. Link

Ensayo cruzado en 10 voluntarios sanos (6 hombres, 4 mujeres, 22-41 anos): en tres periodos de una semana corrieron, pedalearon o descansaron sentados 1 hora al dia, con un esfuerzo a dos tercios de la frecuencia cardiaca maxima estimada (alrededor del 50% del VO2max, es decir, intensidad moderada/Zone-2). El **tiempo de transito de todo el intestino se aceloro de forma drastica** con el ejercicio: 51,2 h en reposo, 36,6 h pedaleando, 34,0 h corriendo (ambos significativamente distintos del reposo, p<0,01); el peso de las heces, la frecuencia defecatoria y la ingesta de fibra y liquidos no cambiaron de forma relevante. Esta entrada es la fuente de la afirmacion de III.9 de que el ejercicio aerobico moderado acelera el transito intestinal. **LIMITACION:** una muestra pequena y sana; no es una poblacion de CDI ni de FMT.

[147] Sorensen L, Larsen KSR, Petersen AK. Validity of the Talk Test as a Method to Estimate Ventilatory Threshold and Guide Exercise Intensity in Cardiac Patients. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2020. Link

Estudio de validacion en 20 pacientes cardiacos (media 65 anos) que examino la relacion entre el Talk Test (TT) y el umbral ventilatorio (UV) en cicloergometro. Las fases del TT quedaron dentro del rango de intensidad recomendado del 40-80% (58-77%), y la frecuencia cardiaca en la fase equivoca/negativa no difirio de forma relevante del UV; es decir, el talk test es una guia de intensidad util a nivel de grupo. Esta entrada es la fuente de la afirmacion de III.9 de que poder mantener un habla continua senala el ritmo comodo (Zone-2). **LIMITACION:** una muestra pequena de pacientes cardiacos; la precision individual fue baja (limites de concordancia amplios, correlacion 0,37-0,60), por lo que es una brujula aproximada, no una medida precisa.

[148] Dick NA, Diehl JJ. Febrile illness in the athlete. Sports Health. 2014. Link

Revision clinica de la relacion entre la enfermedad febril y el ejercicio. El estado febril altera la termorregulacion, eleva la tasa metabolica y perturba la homeostasis de liquidos; datos humanos y animales muestran que el catabolismo muscular asociado a la fiebre reduce la fuerza y la resistencia musculares. Por ello los autores aconsejan cautela con el esfuerzo durante la fase febril. Esta entrada es la fuente de la afirmacion de III.9 de que la fase aguda, febril o con deshidratacion es una contraindicacion para la carga, cuando el reposo es la prioridad. **LIMITACION:** una revision clinica centrada en deportistas (nivel de evidencia 4); no hay evidencia clinica solida sobre el momento del regreso, y no se elaboro para una poblacion de CDI.

[149] {American College of Sports Medicine. American College of Sports Medicine position stand. Exercise and fluid replacement. Med Sci Sports Exerc. 2007. Link

Declaracion de posicion del American College of Sports Medicine (ACSM) sobre la reposicion de liquidos en torno al ejercicio. El objetivo es estar adecuadamente hidratado antes de la actividad, prevenir durante ella una deshidratacion excesiva (>2% de perdida de peso corporal) y desplazamientos de electrolitos, y reponer despues cualquier deficit de liquidos y electrolitos; por la variabilidad individual de la tasa de sudoracion se recomienda una reposicion personalizada. Esta entrada es la fuente de la afirmacion de III.9 de que hay que reponer liquidos tanto antes como despues del movimiento. **LIMITACION:** una declaracion general de deporte, no especifica de CDI ni de FMT; la logica del objetivo de liquidos del ciclo se detalla en III.7 (ref-026).

[150] Holt-Lunstad J, Smith TB, Baker M, Harris T, Stephenson D. Loneliness and Social Isolation as Risk Factors for Mortality: A Meta-Analytic Review. Perspect Psychol Sci. 2015. Link

Meta-analisis del riesgo de mortalidad de la soledad, el aislamiento social y vivir solo. Con varios factores de confusion controlados estadisticamente, los tamanos de efecto ponderados fueron: aislamiento social OR = 1,29, soledad OR = 1,26, vivir solo OR = 1,32 —un 26–32% mas de probabilidad de mortalidad—. No hubo diferencia entre aislamiento objetivo y subjetivo; los resultados fueron consistentes por sexo, seguimiento y region, con deficits sociales mas predictivos por debajo de los 65 anos. Esta entrada es la fuente de la afirmacion de III.10 de que la soledad es un riesgo de salud independiente y la conexion social es protectora. **LIMITACION:** meta-analisis de estudios observacionales (asociacion, no causalidad); no es una poblacion de CDI/FMT.

[151] Holt-Lunstad J, Smith TB, Layton JB. Social relationships and mortality risk: a meta-analytic review. PLoS Med. 2010. Link

Meta-analisis de 148 estudios (308 849 participantes) sobre la asociacion entre las relaciones sociales y la supervivencia. El tamano de efecto medio ponderado (efectos aleatorios) fue OR = 1,50 (IC 95% 1,42–1,59), una probabilidad de supervivencia un 50% mayor en quienes tienen relaciones sociales mas fuertes. La asociacion fue consistente por edad, sexo, estado de salud inicial, causa de muerte y seguimiento, y mas fuerte con medidas complejas de integracion social (OR = 1,91). Los autores concluyen que la influencia de las relaciones sociales en el riesgo de mortalidad es comparable a factores de riesgo bien establecidos. Esta entrada es la fuente de la afirmacion de III.10 de que la conexion social es un factor protector independiente y fuerte. **LIMITACION:** meta-analisis de estudios observacionales (asociacion); no es una poblacion de CDI/FMT.

[152] Van Bogart K, Almeida DM, Felt JM, Rush J, Cerino ES, Charles ST. Loneliness, positive social interactions, and diurnal cortisol among mid-to-later life adults in everyday life. Biol Psychol. 2026. Link

Estudio de la vida cotidiana (evaluacion ecologica momentanea) en adultos de mediana y mayor edad sobre el vinculo entre la soledad y el cortisol diurno. La soledad es un problema de salud publica ligado a enfermedades relacionadas con el estres (p. ej., cardiovasculares); el estudio hallo que la soledad experimentada en la vida diaria se relaciona con el rango dinamico del cortisol diurno, y que la edad y las interacciones sociales modelan estas asociaciones. Esta entrada es la fuente de la afirmacion **cuidadosamente formulada** de III.10 de que la soledad se asocia a una regulacion estres-fisiologica (cortisol) alterada. **LIMITACION:** una asociacion observacional de la vida cotidiana (no causalidad, no una simple "elevacion"); no es una poblacion de CDI.

[153] DiMatteo MR, Lepper HS, Croghan TW. Depression is a risk factor for noncompliance with medical treatment: meta-analysis of the effects of anxiety and depression on patient adherence. Arch Intern Med. 2000. Link

Meta-analisis de la asociacion entre la adherencia al tratamiento y la ansiedad/depresion; en los estudios incluidos el paciente no estaba en tratamiento psiquiatrico, sino que recibia un regimen somatico recomendado por un medico no psiquiatra. Doce articulos sobre depresion y 13 sobre ansiedad cumplieron los criterios. La asociacion entre ansiedad e incumplimiento fue variable y de media no significativa; la asociacion entre **depresion e incumplimiento**, en cambio, fue sustancial y significativa: **OR = 3,03** (IC 95% 1,96–4,89) —las probabilidades de incumplimiento son 3 veces mayores en pacientes con depresion—. Esta entrada es la fuente de la afirmacion de III.10 de que una psique que empeora durante la enfermedad (en particular la depresion) deteriora la adherencia al tratamiento. **LIMITACION:** meta-analisis de enfermedades somaticas mixtas; no especifico de CDI, y mide asociacion.

[154] Tariq R, Singh S, Gupta A, Pardi DS, Khanna S. Association of Gastric Acid Suppression With Recurrent Clostridium difficile Infection: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2017. Link

Revision sistematica y meta-analisis sobre si la supresion del acido gastrico (sobre todo IBP, y bloqueadores H2) se asocia al riesgo de infeccion **recurrente** por *Clostridioides difficile*. Se buscaron cinco bases de datos de 1995 a 2015; se incluyeron estudios de casos y controles, de cohortes y clinicos en los que los pacientes con CDI recibieron o no supresion acida y se evaluo la recurrencia. La supresion del acido gastrico se asocio a probabilidades significativamente mayores de CDI recurrente (OR combinada de aproximadamente 1,5). Esta entrada es la fuente de la afirmacion de III.11 de que el uso prolongado de IBP conlleva un mayor riesgo de CDI recurrente. **LIMITACION:** meta-analisis de estudios observacionales —asociacion, no causalidad—; los propios autores advierten de la confusion residual (los usuarios de IBP suelen estar mas enfermos o ser mayores), por lo que la suspension por cuenta propia no esta justificada, solo la revision clinica.

[155] Langdon A, Schwartz DJ, Bulow C, Sun X, Hink T, Reske KA, Dubberke ER, Dantas G. Microbiota restoration reduces antibiotic-resistant bacteria gut colonization in patients with recurrent Clostridioides difficile infection from the open-label PUNCH CD study. Genome Med. 2021. Link

Analisis secundario de un ensayo clinico abierto (PUNCH CD): se analizaron muestras fecales de 29 pacientes con CDI recurrente antes y hasta seis meses despues de administrar el producto basado en microbiota RBX2660, mediante secuenciacion 16S, secuenciacion metagenomica shotgun (contenido de resistoma) y cultivo selectivo. La prevencion exitosa de la recurrencia se correlaciono con la convergencia taxonomica de la microbiota del paciente hacia el donante; RBX2660 **redujo drasticamente la abundancia de Enterobacteriaceae resistentes** en los 2 meses posteriores, y la **carga fecal de genes de resistencia a antibioticos (resistoma) disminuyo en relacion directa con el grado de implantacion de la microbiota del donante**. Esta entrada es la fuente de la afirmacion de IV.1 de que la implantacion de la microbiota del donante y la dinamica del restablecimiento del resistoma estan vinculadas. **LIMITACION:** abierto, muestra pequena (n=29), y el producto estudiado es **RBX2660** (no DiffBiome) — el mecanismo se refiere a la terapia con microbiota en rCDI, no es evidencia especifica del producto.

[156] Ianiro G, Puncochar M, Karcher N, Porcari S, Armanini F, Asnicar F, Segata N. Variability of strain engraftment and predictability of microbiome composition after fecal microbiota transplantation across different diseases. Nat Med. 2022. Link

Meta-analisis metagenomico shotgun integrado de 226 triadas (donante, receptor antes y despues del FMT) en ocho tipos de enfermedad distintos, con perfilado de cepas mejorado. El hallazgo clave: **los receptores con mayor implantacion de cepas del donante tuvieron mas probabilidad de exito clinico** tras el FMT (P=0,017). La implantacion depende del donante, de la via de administracion (varias vias —p. ej., capsula mas colonoscopia a la vez— dan mayor implantacion) y del receptor (mayor en pacientes con enfermedades infecciosas tratados con antibioticos que en pacientes con enfermedades no transmisibles sin antibioticos previos); las especies de Bacteroidetes y Actinobacteria se implantan mejor. Esta entrada es la fuente de la afirmacion de IV.3 de que, por la variabilidad de implantacion dependiente del donante, un lote de donante alternativo (cambio de LOT) puede mejorar el resultado. **LIMITACION:** meta-analisis observacional en ocho tipos de enfermedad (no solo CDI), que mide asociacion; no estudio el cambio de LOT de producto como tal.

[157] Sheitoyan-Pesant C, Abou Chakra CN, Pepin J, Marcil-Heguy A, Nault V, Valiquette L. Clinical and Healthcare Burden of Multiple Recurrences of Clostridium difficile Infection. Clin Infect Dis. 2016. Link

Cohorte retrospectiva de adultos diagnosticados de CDI en un hospital de Sherbrooke, Canada (1998–2013), que evalua la carga de las recurrencias multiples. 1527 pacientes. La **probabilidad de una primera recurrencia fue del 25%** (354/1418), de una **segunda del 38%** (128/334), de una tercera del 29% (35/121) y de una cuarta o mas del 27% (9/33); dos o mas recurrencias se dieron en el 9% de los pacientes. La gravedad y el riesgo de complicaciones de las recurrencias disminuyeron con los episodios sucesivos. Esta entrada es la fuente de la afirmacion de IV.4 de que el riesgo de recurrencia de la CDI es significativo y aumenta con cada nueva recurrencia. **LIMITACION:** cohorte retrospectiva unicentrica; las probabilidades condicionales por episodio (25%, 38%) son inferiores a la estimacion acumulada de ">60%" que suele citarse en las guias — por lo que el manual usa las cifras concretas de la cohorte.

[158] Cruz-Jentoft AlfonsoJ, Bahat Gülistan, Bauer Jürgen, Boirie Yves, Bruyère Olivier, Cederholm Tommy, Cooper Cyrus, Landi Francesco, Rolland Yves, Sayer AvanAihie, Schneider StéphaneM, Sieber CornelC, Topinková Eva, Vandewoude Maurits, Visser Marjolein, Zamboni Mauro. Sarcopenia: revised {European. Age and Ageing. 2019. Link

En 2010 el Grupo Europeo de Trabajo sobre Sarcopenia en Personas Mayores (EWGSOP) publicó una definición de sarcopenia; en 2018 el grupo se reunió de nuevo (EWGSOP2) para actualizarla a la luz de una década de nueva evidencia, y este artículo presenta el consenso revisado. EWGSOP2 redefine la sarcopenia como una enfermedad muscular progresiva (insuficiencia muscular) y sitúa ahora la baja fuerza muscular en el centro del diagnóstico, usando la baja cantidad o calidad muscular para confirmarlo y el bajo rendimiento físico para indicar sarcopenia grave. El artículo aporta un algoritmo actualizado de detección de casos, diagnóstico y determinación de la gravedad, junto con puntos de corte claros para las variables medidas. Los autores instan a los clínicos a detectar y tratar la sarcopenia de forma precoz para prevenir desenlaces adversos que gravan a los pacientes y a los sistemas sanitarios.

[159] Volkert D, Beck AM, Cederholm T, Cruz-Jentoft A, Goisser S, Hooper L, Kiesswetter E, Maggio M, Raynaud-Simon A, Sieber CC, Sobotka L, van Asselt D, Wirth R, Bischoff SC. {ESPEN. Clinical Nutrition. 2019. Link

La desnutrición y la deshidratación son frecuentes en las personas mayores, mientras que la obesidad es un problema creciente. Esta guía de ESPEN ofrece recomendaciones basadas en la evidencia sobre nutrición clínica e hidratación en los mayores para prevenir y tratar la desnutrición y la deshidratación. También aborda si — y cuándo — son apropiadas las intervenciones para reducir peso en mayores con sobrepeso u obesidad. El mensaje práctico es cribar de forma sistemática el estado nutricional y de hidratación y aplicar intervenciones individualizadas dirigidas a preservar la función, la movilidad y la calidad de vida.

[160] Hocquart M, Lagier JC, Cassir N, Saidani N, Eldin C, Kerbaj J, Delord M, Valles C, Brouqui P, Raoult D, Million M. Early Fecal Microbiota Transplantation Improves Survival in Severe Clostridium difficile Infections. Clin Infect Dis. 2018. Link

Estudio de cohorte retrospectivo (Marsella, Hospital Universitario Norte, 2013–2016) sobre si el **FMT precoz** mejora la supervivencia en pacientes hospitalizados con CDI, en particular en la infeccion grave. 111 pacientes: 66 con FMT, 45 sin FMT. La variable principal fue la **mortalidad a 3 meses**. Predictores independientes: ribotipo O27 (OR 3,64), CDI grave (OR 9,62) y FMT (OR 0,13 — protector). El FMT redujo la mortalidad **en los casos graves** (OR 0,08; NNT = 2 para salvar una vida a 3 meses) pero **no en los no graves** (OR 1,07). Los autores concluyen que el FMT precoz deberia considerarse de primera linea en la CDI grave. **LIMITACION:** cohorte retrospectiva unicentrica; sin pacientes quirurgicos; el efecto solo aparecio en el subgrupo grave — por ello es una decision hospitalaria, no domiciliaria, lo que el manual subraya.

[161] Dimidi E, Cox SR, Rossi M, Whelan K. Fermented Foods: Definitions and Characteristics, Impact on the Gut Microbiota and Effects on Gastrointestinal Health and Disease. Nutrients. 2019. Link

Revisión que define los alimentos fermentados como productos del crecimiento microbiano controlado y de la conversión enzimática del sustrato, caracterizando los productos más comunes (kéfir, kombucha, chucrut, tempeh, natto, miso, kimchi, pan de masa madre) y sus mecanismos propuestos, incluidos los efectos sobre la microbiota. La revisión resume la evidencia sobre el impacto de los alimentos fermentados en la salud y la enfermedad gastrointestinal humana, apoyando su incorporación selectiva a patrones dietéticos promotores de salud.

[238] Chassaing B, Compher C, Bonhomme B et al. Randomized Controlled-Feeding Study of Dietary Emulsifier Carboxymethylcellulose Reveals Detrimental Impacts on the Gut Microbiota and Metabolome. Gastroenterology. 2022. Link

RCT de alimentación controlada con 16 sujetos en voluntarios humanos. Una dieta que contenía el emulsionante carboximetilcelulosa (CMC, E466) alteró la composición de la microbiota intestinal en 11 días, redujo la diversidad microbiana y los niveles de metabolitos de fermentación, y dos participantes mostraron signos de invasión bacteriana de la capa de moco. Primera evidencia en humanos de que la CMC, a los niveles de exposición diaria autorizados, tiene efectos microbiológicos perjudiciales.

[445] Cryan JF, O'Riordan KJ, Cowan CSM et al. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol Rev. 2019. Link

Revisión exhaustiva (Cryan et al., Physiol Rev 2019) del eje microbiota-intestino-cerebro. Detalla las vías de comunicación que conectan la microbiota intestinal y el cerebro, incluidos el sistema inmunitario, el metabolismo del triptófano, el nervio vago y el sistema nervioso entérico, y los metabolitos microbianos (ácidos grasos de cadena corta, aminoácidos de cadena ramificada, peptidoglicanos). El artículo revisa las pruebas en animales y humanos sobre la relevancia fisiológica y conductual/neurológica del eje.

[447] Peery AF, Kelly CR, Kao D et al. AGA Clinical Practice Guideline on Fecal Microbiota-Based Therapies for Select Gastrointestinal Diseases. Gastroenterology. 2024. Link

Guía de práctica clínica de la AGA que emplea el marco GRADE para abordar las terapias basadas en microbiota fecal (FMT convencional, fecal microbiota live-jslm, fecal microbiota spores live-brpk) en adultos con infección por Clostridioides difficile recurrente o grave-fulminante, IBD/reservoritis e IBS. El panel emitió 7 recomendaciones. En adultos inmunocompetentes con CDI recurrente, la AGA sugiere el uso selectivo de terapias basadas en microbiota fecal tras los antibióticos estándar para prevenir nuevas recurrencias. Proporciona un marco orientativo que integra los productos aprobados por la FDA con el FMT convencional.

[454] Gogokhia L, Tran N, Grier A, Nagayama M, Xiang G, Funez-dePagnier G, Lavergne A, Ericsson C, Ben Maamar S, Zhang M, Battat R, Scherl E, Lukin DJ, Longman RS. Donor composition and fiber promote strain engraftment in a randomized controlled trial of fecal microbiota transplant for ulcerative colitis. Med. 2025. Link

El ensayo MINDFUL, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, asignó a 27 pacientes con colitis ulcerosa leve a moderada a una única FMT o a placebo, con o sin suplementación de fibra de psyllium, durante 8 semanas. La FMT indujo respuesta clínica, remisión y mejoría endoscópica frente a placebo (p < 0,05). La suplementación con fibra no mejoró los resultados clínicos, pero el análisis metagenómico a nivel de cepa mostró que la composición de la comunidad del donante, junto con la ingesta de fibra del receptor, determina el injerto de las cepas del donante. Se trata de una de las primeras evidencias humanas aleatorizadas de que los factores dietéticos del exposoma posteriores al procedimiento influyen directamente en el injerto tras la FMT, mostrando a la vez que un mejor injerto no se traduce automáticamente en mejores resultados clínicos. ClinicalTrials.gov: NCT03998488.

[483] Baxter NT, Schmidt AW, Venkataraman A, Kim KS, Martens EC, Schloss PD. Dynamics of Human Gut Microbiota and Short-Chain Fatty Acids in Response to Dietary Interventions with Three Fermentable Fibers. mBio. 2019. Link

Intervención dietética de dos semanas en 174 adultos jóvenes sanos con suplementación de almidón resistente de patata (RPS), almidón resistente de maíz (RMS), inulina o un control de almidón de maíz accesible. El RPS produjo el mayor incremento de SCFA totales, incluido el butirato. La mayoría de los microbiomas respondieron al RPS con un aumento de bifidobacterias, pero los respondedores con incremento de Ruminococcus bromii o Clostridium chartatabidum mostraron las concentraciones de butirato más altas. El estudio demuestra vías de enriquecimiento en butirato específicas de sustrato y de taxón, lo que orienta estrategias prebióticas personalizadas.

[487] Khoruts A, Sadowsky MJ. Understanding the mechanisms of faecal microbiota transplantation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016. Link

Revisión mecanicista del FMT en la infección recurrente por C. difficile que resume los mecanismos de acción propuestos: competencia directa entre C. difficile y los comensales introducidos por el FMT, restauración del metabolismo de los ácidos biliares secundarios (que inhibe la germinación de C. difficile) y reparación de la barrera intestinal mediante la estimulación inmunitaria de la mucosa. La revisión consolida la base mecanicista del FMT en la CDI y destaca las implicaciones traslacionales para terapias microbianas diseñadas que actúen sobre estas vías.

[525] Dueñas M, Muñoz-González I, Cueva C et al. A survey of modulation of gut microbiota by dietary polyphenols. Biomed Res Int. 2015. Link

Revisión de la modulación de la microbiota intestinal por los polifenoles según el tipo de diseño experimental: cultivos en batch, simuladores gastrointestinales, modelos animales y estudios de intervención en humanos. La evidencia converge en desplazamientos consistentes impulsados por los polifenoles hacia taxones beneficiosos (Bifidobacterium, Lactobacillus) y en la generación, dependiente de la microbiota, de metabolitos polifenólicos bioactivos. La revisión ofrece una síntesis estructurada del campo polifenoles-microbiota para apoyar la investigación traslacional y las recomendaciones dietéticas.

[610] Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson JK. Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota. ISME J. 2007. Link

Este estudio longitudinal de 2 años siguió la microbiota fecal de cuatro sujetos sanos expuestos a un tratamiento de 7 días con clindamicina y de cuatro controles en nueve momentos temporales. El análisis polifásico mostró alteraciones altamente significativas que persistieron durante todo el seguimiento. La diversidad clonal de los aislados de Bacteroides descendió acusadamente según rep-PCR, con persistencia a largo plazo de clones muy resistentes. La comunidad de Bacteroides nunca regresó a su composición original según el fingerprinting por T-RFLP. Los hallazgos documentan consecuencias ecológicas de varios años derivadas de un único ciclo corto de clindamicina.

[667] Sanidad KZ, Xiao H, Zhang G, et al. Triclosan has a robust, yet reversible impact on human gut microbial composition in vitro. . 2020. Link

En un modelo in vitro del microbioma intestinal humano, el triclosán alteró de forma robusta la comunidad microbiana: redujo el tamaño poblacional, la diversidad y la producción de metabolitos, suprimiendo selectivamente ciertos taxones comensales. El efecto fue en gran medida reversible tras un periodo de recuperación de dos semanas. El estudio aporta evidencia mecanicista directa del efecto disruptor del triclosán sobre la microbiota; su potencial de selección de resistencia a antibióticos está respaldado por estudios de exposición independientes (en ratón y ambientales).

[735] Cammarota G, Ianiro G, Kelly CR et al. International consensus conference on stool banking for faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2019. Link

Este consenso internacional de expertos en FMT de Europa, Norteamérica y Australia formula declaraciones sobre los bancos de heces para FMT, abarcando principios generales, organización, selección y cribado de donantes, recogida/preparación/almacenamiento de heces, servicios y clientes, registros, monitorización de resultados, ética y el papel clínico cambiante del FMT. El consenso se alcanzó mediante rondas Delphi y discusión plenaria, con declaraciones respaldadas por la mejor evidencia disponible. El documento orienta el desarrollo global de los bancos de heces para promover un acceso seguro y equitativo al FMT en la infección recurrente por C. difficile.

[777] Mullish BH, Merrick B, Quraishi MN et al. The use of faecal microbiota transplant as treatment for recurrent or refractory Clostridioides difficile infection and other potential indications: second edition of joint British Society of Gastroenterology (BSG) and Healthcare Infection Society (HIS) guidelines. Gut. 2024. Link

Se está preparando un breve resumen de la publicación citada.

[832] Reygner J, Charrueau C, Delannoy J, Mayeur C, Robert V, Cuinat C, Meylheuc T, Mauras A, Augustin J, Nicolis I, Modoux M, Joly F, Waligora-Dupriet A, Thomas M, Kapel N. Freeze-dried fecal samples are biologically active after long-lasting storage and suited to fecal microbiota transplantation in a preclinical murine model of. Gut microbes. 2020. Link

Los inóculos liofilizados para FMT pueden almacenarse durante 12 meses con viabilidad estable; la formulación en cápsulas duras orales es viable con un 0,5% de excipiente deslizante — las muestras de FMT liofilizadas y congeladas conservan la viabilidad, las concentraciones de SCFA y la actividad frente a C. difficile tras 12 meses de almacenamiento. El polvo liofilizado puede introducirse en cápsulas duras orales; en un modelo murino, tasa de supervivencia del 70% (frente al 53–60% congelado y al 20% sin tratar). Respalda la viabilidad de la formulación en cápsulas orales.

[833] Zain N, Merrick B, Martin-Lilley T, Edwards L, Ter Linden D, Tsoka S, Mason A, Hatton G, Allen E, Royall P, Lilley A, Bruce K, Shawcross D, Goldenberg S, Forbes B. Bacterial diversity, viability and stability in lyophilised faecal microbiota capsules support ongoing clinical use. International journal of pharmaceutics. 2025. Link

La diversidad y la viabilidad bacterianas de las cápsulas de FMT liofilizadas con recubrimiento entérico son estables a −80 °C durante 36 semanas y a −20 °C y 2–8 °C durante 24 semanas, lo que respalda una aplicación clínica flexible en cuanto a la cadena de frío — cápsulas de FMT liofilizadas fabricadas según el protocolo GMP del King's College London (5 donantes, secuenciación 16S rRNA + separación live-dead): la diversidad de especies se mantuvo estable tras la fabricación y tras 36 semanas de almacenamiento a −80 °C. No hubo pérdida significativa de viabilidad a −20 °C ni a 2–8 °C durante 24 semanas. Los anaerobios sobreviven al procesamiento aerobio con pérdidas mínimas. Confirma la aplicabilidad clínica de la forma en cápsula liofilizada, con una eficacia comparable a la de otras formulaciones.

Nota: los elementos anteriores constituyen la base de evidencia externa y citable del libro. Los documentos fuente internos de MicroBiome Bank (Ficha de servicio de DiffBiome / HospBiome, Guía clínica del SIS, Guía de protocolo clínico v7.1, protocolo de densidad de cápsulas, fichas DSQ, estrategia de eliminación de C. diff 2026) aportan los datos específicos del producto y del protocolo; no son elementos de literatura pública, sino documentos propios y referenciados del proveedor.