XI. 9. Exposition aux pesticides agricoles

Le glyphosate bloque la voie du shikimate qu'utilisent les bactéries intestinales mais dont les cellules humaines sont dépourvues, réprimant sélectivement Bifidobacterium et Lactobacillus ; choisir le bio allège la charge.

Les pesticides – modulateurs silencieux de la santé microbienne intestinale

Les résidus de pesticides présents dans les aliments et dans l'environnement n'affectent pas que les nuisibles – ils modifient directement votre microbiote intestinal, votre fonction immunitaire et votre équilibre métabolique [111].

Les effets de l'exposition aux pesticides sur le microbiote intestinal ont été établis par une combinaison d'études animales, d'études de cohortes de travailleurs agricoles et d'études en population générale utilisant les taux urinaires de métabolites de pesticides comme indicateurs d'exposition. L'herbicide glyphosate a attiré une attention particulière après que Samsel et Seneff, dans un article publié dans Entropy en 2013, l'ont désigné comme perturbateur endocrinien potentiel et comme modificateur présumé du microbiote intestinal – par inhibition des enzymes du cytochrome P450 et perturbation de la voie du shikimate (biosynthèse des acides aminés aromatiques) chez les bactéries intestinales. Une réserve méthodologique est essentielle pour interpréter cette citation : l'article n'est pas une étude expérimentale originale, mais un travail d'hypothèse fondé sur la littérature et dépourvu de données primaires, publié dans une revue extérieure à la littérature toxicologique, et ses conclusions ont été largement critiquées dans le domaine ; il a toutefois réellement suscité un travail expérimental de suivi substantiel. [690] Plus solidement établi est l'effet du chlorpyrifos, insecticide organophosphoré largement utilisé en agriculture : selon l'étude de Liang et de ses collègues publiée dans Microbiome en 2019, une prise prolongée de chlorpyrifos chez des souris C57Bl/6 et CD-1 a perturbé la barrière de mucus bactérienne et l'intégrité de la barrière intestinale, augmenté le passage du lipopolysaccharide dans la circulation ainsi que les marqueurs inflammatoires, et modifié la composition du microbiote intestinal ; les souris ayant reçu le microbiote modifié accumulaient davantage de graisse et présentaient une sensibilité à l'insuline réduite [691]. Le mécanisme fait intervenir à la fois des effets antimicrobiens directs des composés pesticides dans la lumière intestinale et des effets indirects par perturbation de l'épithélium intestinal et de la régulation immunitaire. De nombreux pesticides agricoles possèdent des propriétés antimicrobiennes à large spectre qui font partie de leur mécanisme d'action contre les ravageurs des cultures – propriétés que le traitement métabolique n'élimine pas et qui peuvent être actives aux concentrations intestinales atteintes par l'alimentation. Pour la population générale, l'exposition alimentaire aux résidus de pesticides des produits issus de l'agriculture conventionnelle constitue la principale voie d'exposition. Laver les produits, choisir le bio lorsque c'est possible pour les cultures à résidus élevés et maintenir un régime alimentaire très diversifié qui soutient la résilience du microbiote sont des stratégies pratiques de protection du microbiote dans un contexte d'exposition de fond inévitable aux pesticides.

Les effets de l'exposition aux pesticides sur le microbiote intestinal sont aujourd'hui documentés avant tout par des expériences animales. L'expérience chez la souris de Liang et de ses collègues publiée dans Microbiome en 2019 a montré qu'une exposition prolongée au chlorpyrifos (un organophosphoré) chez des souris C57BL/6 et CD-1 – indépendamment du fond génétique et de l'alimentation – perturbe le mucus intestinal et la barrière bactérienne, augmente le passage du lipopolysaccharide dans la circulation et provoque une inflammation chronique de bas grade, une obésité et une insulinorésistance ; l'effet était transférable à des animaux axéniques par transplantation de microbiote. [691] Le glyphosate – l'herbicide agricole le plus utilisé au monde, dont les résidus sont détectables dans les aliments issus de l'agriculture conventionnelle – a fait l'objet d'un examen particulier. Le glyphosate inhibe la voie du shikimate, que les plantes utilisent pour la synthèse des acides aminés aromatiques. Les bactéries intestinales qui conservent une voie bactérienne du shikimate sont directement sensibles au mécanisme inhibiteur du glyphosate. Une étude de Shehata et de ses collègues publiée dans Current Microbiology en 2013 a montré que, parmi les bactéries intestinales courantes, les souches hautement sensibles comprenaient Enterococcus faecalis et Bifidobacterium adolescentis, tandis que les souches moins sensibles comprenaient des espèces de Salmonella et de Clostridium – un profil de sélectivité susceptible de déplacer l'équilibre entre commensaux et pathobiontes. [692] La transposition à l'exposition alimentaire humaine est compliquée par la dose : les teneurs en résidus de glyphosate dans les aliments sont généralement bien inférieures aux concentrations utilisées dans les études d'inhibition bactérienne in vitro. Les études épidémiologiques de populations à exposition alimentaire aux pesticides plus élevée (consommateurs d'aliments conventionnels contre consommateurs de bio) montrent des associations modestes mais constantes avec une diversité réduite du microbiote intestinal. La taille d'effet est plus faible que pour les antibiotiques ou les fibres alimentaires, mais compte tenu de l'ampleur de l'usage mondial des pesticides et de l'exposition alimentaire, des effets sur le microbiote à l'échelle des populations pourraient être pertinents. L'application pratique est simple au niveau individuel : privilégier les produits issus de l'agriculture biologique pour les cultures à résidus élevés réduit la perturbation du microbiote associée aux pesticides, tandis que maintenir un apport élevé en fibres alimentaires, quelle qu'en soit la source, soutient les taxons producteurs de SCFA que l'exposition aux pesticides tend à réprimer.

On imagine généralement les pesticides comme quelque chose qui appartient aux champs et au matériel agricole, non aux repas quotidiens. Pourtant, de minuscules résidus peuvent atteindre le corps par les aliments, l'eau de boisson, la poussière domestique et – à proximité des zones agricoles – l'air. Parce que l'exposition est souvent répétée et durable, le microbiote intestinal est l'un des systèmes les plus susceptibles d'en remarquer la différence [691].

Les pesticides ne sont pas inertes. Ils sont conçus pour interférer avec des organismes vivants, et certaines des voies biologiques qu'ils affectent existent aussi chez les microbes. Cela ne signifie pas que toute exposition cause un dommage, mais cela aide à comprendre pourquoi l'écosystème intestinal peut répondre à une pression chimique de faible intensité.

Le glyphosate est souvent évoqué parce que sa cible principale, la voie du shikimate, est présente chez de nombreuses bactéries mais absente des cellules humaines. Dans les études de laboratoire et animales, ce mécanisme peut déplacer l'équilibre microbien, même si l'ampleur et le sens de l'effet dépendent de la dose, de l'alimentation et du microbiote de départ. Dans la vie réelle, l'exposition humaine est généralement mixte et variable, ce qui rend difficiles des conclusions nettes de cause à effet.

D'autres classes de pesticides agissent différemment. Les organophosphorés et les composés apparentés peuvent influencer la signalisation inflammatoire et le stress oxydatif, qui façonnent ensuite l'environnement intestinal où vivent les microbes. Les fongicides ajoutent une couche supplémentaire, car l'intestin contient non seulement des bactéries, mais aussi de petites communautés fongiques et des virus qui répondent aux changements de l'immunité et des conditions muqueuses.

Ce qui compte sur le plan clinique tient souvent à la fonction plutôt qu'à une bactérie nommément désignée. Quand la fermentation microbienne des fibres diminue, la production d'acides gras à chaîne courte peut baisser et la barrière intestinale devenir moins stable. Une barrière affaiblie tend à amplifier l'inflammation, et l'inflammation sélectionne à son tour des microbes qui tolèrent mieux le stress, créant un glissement progressif plutôt qu'un effondrement soudain.

Les données humaines évoluent encore. Certaines études relient des marqueurs d'exposition aux pesticides plus élevés à des différences de schémas microbiens et de métabolites fécaux, mais ces résultats sont influencés par l'alimentation, les médicaments, la géographie et d'autres expositions. Il est donc plus exact de considérer les pesticides comme un contributeur parmi d'autres à la contrainte pesant sur le microbiote, en particulier chez les personnes qui présentent déjà une sensibilité gastro-intestinale.

Le microbiote modifie aussi la façon dont le corps gère les substances chimiques. Les microbes peuvent transformer certains composés en formes moins actives – ou parfois plus réactives – avant qu'ils n'atteignent la circulation sanguine. C'est pourquoi une même exposition peut sembler anodine chez une personne et perturbatrice chez une autre, selon la fonction de base du microbiote, l'alimentation et la résilience globale.

Du point de vue du patient, l'objectif n'est pas la perfection mais la réduction du risque. Laver les produits, varier les choix alimentaires et opter pour des options à faibles résidus lorsque c'est réalisable peut réduire l'exposition répétée. Une alimentation variée et riche en fibres reste le moyen le plus fiable de soutenir la fonction microbienne, tandis que le corps continue de vivre dans un monde où les expositions chimiques ne peuvent être totalement évitées.

Comment réduire l'exposition aux pesticides et soutenir la santé intestinale

Les choix alimentaires quotidiens peuvent réduire une exposition inutile aux pesticides sans transformer les repas en source d'anxiété, notamment en variant l'origine des produits et en suivant la disponibilité saisonnière.

Un lavage soigneux des fruits et légumes aide à éliminer les résidus de surface, même s'il ne peut pas supprimer les substances chimiques ayant pénétré le tissu végétal lui-même.

L'épluchage peut réduire l'exposition pour certains produits, mais il enlève aussi une partie des fibres qui nourrissent les microbes bénéfiques ; la décision doit donc être individualisée.

Le jardinage domestique ou le choix de produits issus de sources locales connues offrent un meilleur contrôle des pratiques de culture et améliorent souvent la diversité alimentaire.

Les régimes riches en aliments soufrés et végétaux soutiennent le traitement métabolique normal dans le foie et l'intestin, dans une approche physiologique plutôt que de « détox ».

Les aliments contenant des polyphénols peuvent aider l'intestin à faire face au stress oxydatif et peuvent encourager des fonctions microbiennes associées à la résilience.

Les aliments fermentés peuvent compléter une alimentation riche en fibres pendant les périodes de plus forte exposition, même si leur tolérance diffère d'une personne à l'autre.

Une hydratation suffisante et un transit régulier facilitent l'élimination naturelle des métabolites par les voies physiologiques établies.

Une activité physique modérée soutient la circulation et la santé métabolique générale, ce qui bénéficie indirectement à l'écosystème intestinal.

Réduire la poussière intérieure et recourir à une filtration de l'air adaptée peut être pertinent dans les régions où les épandages agricoles sont intensifs.

Effets sur le microbiote

• Le glyphosate et d'autres pesticides peuvent influencer des voies microbiennes, mais les réductions de Lactobacillus ou de Bifidobacterium dépendent du contexte plutôt qu'elles ne sont universelles [531] [691].
• Une expansion d'opportunistes peut survenir sous pression sélective, mais l'émergence d'une résistance aux antibiotiques n'en est pas une conséquence constante ni directe [531].
• Les modèles expérimentaux montrent des effets sur les jonctions serrées épithéliales, tandis que chez l'humain les données en faveur d'un « intestin perméable » cliniquement significatif restent indirectes.
• Des modifications des profils de SCFA sont plausibles, mais les variations de production de butyrate dépendent de l'alimentation et de la composition initiale du microbiote.
• L'exposition chronique à faible dose est associée à une signalisation inflammatoire, même si la causalité chez l'humain reste associative.
• Les associations rapportées avec l'IBS, l'IBD, des affections métaboliques ou neuro-inflammatoires reflètent une vulnérabilité multifactorielle plutôt qu'une maladie propre aux pesticides.
• Une résilience microbienne réduite peut abaisser la capacité tampon face à d'autres facteurs de stress comme les antibiotiques ou une alimentation de mauvaise qualité.
• Les polyphénols et les fibres prébiotiques peuvent soutenir la récupération microbienne, mais ils atténuent les effets chimiques sans les neutraliser.
• Les interactions intestin-foie peuvent modifier les métabolites de pesticides, mais le terme d'« axe de détoxification » doit s'entendre fonctionnellement, et non comme une voie unique.
• Une exposition précoce pourrait façonner l'éducation immunitaire, même si les résultats humains à long terme ne sont pas établis de façon concluante.

Conseils au patient

• Variez vos sources alimentaires et choisissez des options à plus faibles résidus lorsqu'elles sont accessibles.
• Lavez soigneusement les fruits et légumes avant de les consommer.
• Prenez chaque jour des repas riches en fibres pour soutenir les fonctions intestinales protectrices.
• Incluez des aliments fermentés si vous les tolérez bien.
• Consommez ail, oignons et légumes crucifères dans le cadre d'une alimentation normale pour soutenir le métabolisme.
• Buvez suffisamment d'eau pour maintenir un transit régulier.
• Restez physiquement actif à un niveau modéré la plupart des jours de la semaine.
• Si vous cultivez des aliments chez vous, privilégiez les méthodes de lutte contre les nuisibles sans produits chimiques.
• Réduisez la poussière intérieure, en particulier dans les zones proches des épandages agricoles.
• Rappelez-vous : de petits gestes constants réduisent la pression sur votre écosystème intestinal.

Références

[111] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

Revue mécanistique sur les acides gras à chaîne courte (AGCC), produits par la fermentation bactérienne des fibres alimentaires. Les fibres fermentescibles sont la source d'énergie primaire du microbiote colique ; les principaux produits de fermentation sont l'**acétate, le propionate et le butyrate**. Le **butyrate est le principal substrat énergétique des colonocytes** ; les AGCC influencent aussi l'intégrité de la barrière, la fonction immunitaire et, une fois dans la circulation, le métabolisme de l'hôte, en partie via des récepteurs couplés aux protéines G (GPR41/43) et l'inhibition des histone-désacétylases. Cette entrée est la source des affirmations de manuel du III.2 (S-0302-01, -02). Important : il s'agit d'une **revue**, non de données expérimentales propres.

[459] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link

Revue des mécanismes reliant le microbiote intestinal à l'obésité et au diabète de type 2, s'appuyant sur des modèles animaux translationnels et des études humaines. Le microbiote apparaît comme un médiateur de l'impact de l'alimentation sur le statut métabolique de l'hôte, avec des efforts croissants pour établir des relations causales chez l'homme et développer des interventions thérapeutiques, y compris la nutrition personnalisée.

[531] Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007. Link

Le lipopolysaccharide bactérien (LPS) est identifié comme facteur déclenchant de l'insulinorésistance, de l'obésité et du diabète. Le LPS plasmatique fluctue selon la prise alimentaire et le jeûne, et un régime riche en graisses de 4 semaines l'a augmenté chroniquement de 2 à 3 fois (« endotoxémie métabolique »), tout en augmentant la proportion du microbiote intestinal contenant du LPS. L'induction chez la souris d'une endotoxémie métabolique comparable par perfusion sous-cutanée continue de LPS pendant 4 semaines a reproduit le phénotype du régime riche en graisses : élévation de la glycémie et de l'insulinémie à jeun, prise de poids, inflammation adipeuse F4/80+ et accumulation de triglycérides hépatiques.

[690] Samsel A, Seneff S. Glyphosate's Suppression of Cytochrome P450 Enzymes and Amino Acid Biosynthesis by the Gut Microbiome: Pathways to Modern Diseases. Entropy. 2013. Link

Article d'hypothèse fondé sur la littérature soutenant que le glyphosate, principe actif du Roundup, n'est pas faiblement toxique pour l'humain, contrairement à la position de l'industrie. L'argumentation des auteurs repose sur deux mécanismes : le glyphosate inhibe les enzymes du cytochrome P450 (CYP) et perturbe la biosynthèse des acides aminés aromatiques par les bactéries intestinales via la voie du shikimate, ces effets agissant en synergie avec une altération du transport sérique du sulfate. Ils en déduisent un rôle supposé du glyphosate dans la perturbation endocrinienne et dans de nombreuses maladies modernes. RÉSERVE MÉTHODOLOGIQUE IMPORTANTE : l'article n'est pas une étude expérimentale originale, ne contient aucune donnée primaire et a été publié dans une revue à orientation physique, hors du champ de la littérature toxicologique ; ses conclusions ont été largement et vivement critiquées par les toxicologues et les chercheurs du microbiome. Il doit être cité comme document de l'histoire du débat, non comme une preuve.

[691] Liang Y, Zhan J, Liu D et al. Organophosphorus pesticide chlorpyrifos intake promotes obesity and insulin resistance through impacting gut and gut microbiota. Microbiome. 2019. Link

Cette étude a testé si une exposition prolongée au chlorpyrifos induit une insulinorésistance et une obésité par rupture de la barrière bactéries-mucus, chez des souris C57Bl/6 et CD-1 soumises à un régime riche ou normal en graisses, avec des expériences d'antibiothérapie et de transplantation de microbiote. Le chlorpyrifos a rompu l'intégrité de la barrière intestinale, augmenté le passage de lipopolysaccharide dans la circulation sanguine et produit une inflammation de bas grade indépendamment du fond génétique ou du régime. Les souris recevant le microbiote modifié par le chlorpyrifos ont pris davantage de masse grasse et présentaient une moindre sensibilité à l'insuline. Ces résultats établissent un lien causal entre exposition aux pesticides, obésité et insulinorésistance via le microbiote intestinal.

[692] Mesnage R, Teixeira M, Mandrioli D, et al. Use of Shotgun Metagenomics and Metabolomics to Evaluate the Impact of Glyphosate or Roundup MON 52276 on the Gut Microbiota and Serum Metabolome of Sprague-Dawley Rats. . 2021. Link

Mesnage et ses collègues (Environ Health Perspect, 2021 ; 129:017005) ont utilisé un test de toxicité subchronique de 90 jours combinant métagénomique shotgun et métabolomique pour évaluer l'impact du glyphosate et du Roundup MON 52276 sur le microbiote intestinal du rat. Ils ont montré que le glyphosate inhibe la voie du shikimate (enzyme EPSPS) chez les bactéries intestinales, comme en témoigne l'accumulation de métabolites de cette voie (p. ex. shikimate et 3-déshydroshikimate) dans le sérum et l'intestin, confirmant que les bactéries intestinales possédant la voie du shikimate sont directement sensibles au mécanisme inhibiteur du glyphosate.