2. Corticostéroïdes
Les corticostéroïdes apaisent puissamment l'inflammation, mais ils appauvrissent aussi la flore intestinale et ouvrent la porte à une prolifération fongique : les fibres et la vigilance aident à en amortir le coût.
Les corticostéroïdes et l'intestin – un médicament puissant, des conséquences complexes
Les corticostéroïdes suppriment efficacement l'inflammation – mais l'intestin en paie le prix [220].
À l'automne 1948, une femme de quarante-quatre ans atteinte de polyarthrite rhumatoïde sévère fut admise à la Mayo Clinic de Rochester, dans le Minnesota. Alitée depuis des années, elle avait les articulations si enflammées et si raides qu'elle pouvait à peine bouger. Son médecin, le Dr Philip Showalter Hench, avait passé plus d'une décennie à observer un curieux profil clinique : les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde s'amélioraient parfois de façon spectaculaire pendant la grossesse ou un ictère – des états qui modifient la chimie interne de l'organisme. Hench et son collègue Edward Kendall avaient isolé une substance du cortex surrénalien, qu'ils appelèrent « composé E » et qui allait plus tard être nommée cortisone. Lorsque la patiente reçut sa première injection, la transformation fut presque incroyable : en quelques jours, elle marchait sans douleur dans les couloirs de l'hôpital. Hench et Kendall reçurent le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1950. Ce que le comité Nobel ne pouvait pas encore mesurer, c'est que la cortisone et ses successeurs deviendraient parmi les médicaments les plus prescrits au monde – et que leur puissante suppression de l'inflammation aurait un coût plus discret : une perturbation systématique des communautés microbiennes tapissant précisément l'intestin qu'ils étaient censés aider à protéger.
Les effets des corticostéroïdes sur le microbiote intestinal ont été largement négligés en médecine clinique pendant des décennies, masqués par l'urgence thérapeutique légitime des affections pour lesquelles ils sont prescrits. Une revue systématique de Huang et de ses collègues publiée dans Frontiers in Microbiology en 2019 a mis en lumière cette lacune en analysant les études de microbiote chez des patients recevant des corticostéroïdes systémiques dans de multiples contextes cliniques – maladie inflammatoire chronique de l'intestin (Inflammatory Bowel Disease : maladie de Crohn et rectocolite hémorragique), polyarthrite rhumatoïde, transplantation d'organe et asthme. [220] Le résultat constant, quelles que soient les populations et les types de stéroïdes, était une réduction de la diversité microbienne, avec une perte relative de Faecalibacterium prausnitzii et d'autres Firmicutes producteurs de butyrate, et un enrichissement relatif en champignons, en particulier en espèces de Candida. Cet enrichissement fongique est mécanistiquement attendu : les corticostéroïdes réduisent la surveillance immunitaire muqueuse, et Candida, normalement présent en faible abondance, profite de cette moindre pression immunitaire. Chez les patients recevant des stéroïdes à forte dose ou de façon prolongée, une prolifération fongique cliniquement significative devient occasionnellement une complication secondaire. [220] Une nuance importante mise en évidence par la revue était la distinction entre corticostéroïdes systémiques et à action locale. Les stéroïdes inhalés chez les patients asthmatiques montraient des effets sur le microbiote buccal et oropharyngé – en particulier un enrichissement en Candida oral – mais des effets sur le microbiote intestinal plus faibles que les préparations systémiques. Les préparations cutanées topiques montraient des effets intestinaux minimes. La relation dose-voie-effet est cliniquement pertinente pour choisir l'exposition stéroïdienne efficace minimale lorsque des options existent. [24] La stratégie de protection du microbiote pendant une corticothérapie repose sur les mêmes éléments que la protection lors d'une antibiothérapie : apport alimentaire élevé en fibres, refus d'antibiotiques à large spectre co-administrés lorsque c'est possible, et réflexion sur une co-administration ciblée de probiotiques lorsque les cures sont longues ou les doses élevées. Les preuves relatives à des interventions spécifiques pendant les cures de stéroïdes sont moins développées que pour les cures d'antibiotiques, mais la justification mécanistique est commune.
Les corticostéroïdes sont une classe d'hormones stéroïdiennes dérivées du cholestérol, produites naturellement par le cortex surrénalien (principalement le cortisol) et utilisées en clinique sous formes synthétiques (prednisone, prednisolone, dexaméthasone, budésonide, méthylprednisolone, entre autres). Leur intérêt thérapeutique principal réside dans leurs puissants effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs, qui en font des traitements de première ligne ou de sauvetage pour un large éventail d'affections, dont la maladie inflammatoire chronique de l'intestin (IBD (inflammatory bowel disease : maladie de Crohn et rectocolite hémorragique)), les maladies auto-immunes, les réactions allergiques sévères, l'asthme et la prévention du rejet après transplantation.
La relation entre corticostéroïdes et microbiote intestinal est complexe et bidirectionnelle. D'un côté, dans des situations comme une maladie de Crohn ou une rectocolite hémorragique en poussée, les corticostéroïdes réduisent l'environnement inflammatoire qui perturbe lui-même la composition du microbiote. De l'autre, les corticostéroïdes modifient directement la barrière épithéliale intestinale, la fonction immunitaire muqueuse et la structure des communautés microbiennes par des mécanismes indépendants de la maladie sous-jacente.
Les corticostéroïdes systémiques augmentent la perméabilité intestinale[G]. Ils répriment l'expression des protéines des jonctions serrées, réduisent la sécrétion de mucus et altèrent l'intégrité de la couche épithéliale intestinale. Cela crée des conditions dans lesquelles les bactéries luminales accèdent plus facilement à la surface muqueuse, augmentant paradoxalement le risque de translocation bactérienne alors même que les réponses immunitaires sont supprimées.
Des études in vitro suggèrent que les glucocorticoïdes peuvent modifier l'expression génique bactérienne, l'intégrité membranaire et la formation de biofilms chez certaines espèces, même si les effets antimicrobiens directs sur le microbiote intestinal en situation clinique restent incomplètement caractérisés. In vivo, l'usage de corticostéroïdes systémiques est associé à des modifications caractéristiques de la composition des communautés microbiennes, allant généralement vers une diversité réduite et un enrichissement en organismes opportunistes.
Les effets immunosuppresseurs des corticostéroïdes réduisent la surveillance immunitaire muqueuse qui contient et façonne normalement le microbiote intestinal. La production d'IgA sécrétoires est supprimée, la fonction des macrophages et des cellules dendritiques muqueux est modifiée, et l'environnement des lymphocytes T régulateurs (cellules immunitaires qui suppriment l'inflammation et favorisent la tolérance) de l'intestin est perturbé. Ces changements immunitaires modifient les pressions de sélection sur les communautés microbiennes d'une manière qui favorise des dérives dysbiotiques.
La prolifération fongique, en particulier des espèces de Candida, est une complication reconnue de la corticothérapie. La suppression de l'immunité muqueuse et la perturbation des communautés bactériennes créent des ouvertures écologiques que Candida et d'autres champignons opportunistes peuvent exploiter. Les candidoses buccale, œsophagienne et intestinale sont des risques cliniques chez les patients sous corticothérapie systémique prolongée.
Les corticostéroïdes à action locale (budésonide, béclométasone) ont une absorption systémique réduite et un effet anti-inflammatoire plus ciblé dans l'intestin. Leur impact sur le microbiote est généralement moins marqué que celui des agents systémiques, sans être négligeable, en particulier lors d'un usage prolongé.
La durée et la dose sont les principaux déterminants de l'impact sur le microbiote. Les cures courtes de corticostéroïdes pour des affections aiguës produisent des modifications du microbiote plus limitées et partiellement réversibles. Un traitement d'entretien au long cours, en particulier à doses systémiques, produit une dysbiose plus substantielle et parfois persistante.
Prendre soin du microbiote pendant une corticothérapie
Dans la prise en charge clinique du microbiote, l'usage de corticostéroïdes est signalé comme un facteur modificateur important qui exige des contre-mesures alimentaires et de mode de vie actives. L'objectif n'est pas d'éviter une corticothérapie cliniquement nécessaire, mais d'en atténuer les conséquences microbiotiques pendant son utilisation.
L'apport alimentaire en fibres est prioritaire pendant une corticothérapie. Maintenir la disponibilité de substrats fermentescibles soutient l'activité bactérienne commensale résiduelle et la production de SCFA, contrecarrant en partie la dérive dysbiotique causée par les corticostéroïdes. Les aliments riches en fibres bien tolérés sont encouragés pendant toute la durée du traitement.
Les aliments fermentés et les produits contenant des probiotiques sont envisagés comme soutiens complémentaires. Si les corticostéroïdes suppriment les réponses immunitaires qui médient normalement les interactions probiotique-hôte, maintenir une exposition à des micro-organismes vivants par l'alimentation soutient la diversité des communautés microbiennes dans la mesure où l'environnement immunitaire le permet.
La supplémentation en probiotiques pendant une corticothérapie exige un jugement clinique. Chez les patients immunodéprimés sous stéroïdes systémiques à forte dose, l'apport d'organismes vivants comporte un risque théorique d'infection opportuniste qui doit être mis en balance avec le bénéfice de soutien du microbiote. Chez les patients recevant des doses faibles à modérées ou des agents à action locale, l'usage de probiotiques est généralement considéré comme sûr et potentiellement bénéfique.
Une prophylaxie antifongique est envisagée chez les patients sous corticothérapie systémique prolongée à forte dose, en particulier en cas d'antécédents de candidose, de diabète ou d'antibiothérapie concomitante. Des agents antifongiques oraux ou une réduction des apports en sucre et en glucides raffinés pour limiter le substrat fermentescible des espèces de Candida sont recommandés ; une prophylaxie antifongique formelle par agents pharmacologiques est guidée par l'évaluation du risque clinique.
Diminuer les doses de corticostéroïdes aussi rapidement que la situation clinique le permet réduit l'exposition cumulée du microbiote. Un arrêt brutal est évité pour des raisons physiologiques, mais la cure efficace la plus courte à la dose efficace la plus faible reste l'approche standard de protection du microbiote, en tenant compte des autres considérations cliniques.
Le suivi du microbiote pendant une corticothérapie prolongée peut orienter des interventions ciblées. Une analyse du microbiote fécal à l'état initial puis après l'instauration du traitement permet d'identifier les profils dysbiotiques suffisamment tôt pour une correction alimentaire ou par supplémentation.
Le sommeil, la gestion du stress et l'activité physique restent des soutiens importants du microbiote pendant une corticothérapie. Les corticostéroïdes peuvent perturber l'architecture du sommeil et augmenter le stress psychologique par leurs effets sur l'humeur ; maintenir une bonne hygiène de sommeil et des pratiques de gestion du stress contrecarre ces impacts microbiotiques secondaires.
Après la fin d'une cure de corticostéroïdes, la récupération du microbiote est soutenue par une diversification alimentaire, un apport accru en fibres prébiotiques et des protocoles structurés de probiotiques ou d'aliments fermentés. Les délais de récupération varient selon la durée et la dose de l'exposition antérieure aux corticostéroïdes.
Effets sur le microbiote
- L'usage de corticostéroïdes systémiques réduit constamment la diversité microbienne intestinale, avec des pertes particulières parmi les producteurs anaérobies de butyrate, dont Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia et des membres des Lachnospiraceae.
- Les corticostéroïdes augmentent la perméabilité intestinale en réprimant l'expression des protéines des jonctions serrées et en réduisant la production de mucus, créant les conditions d'une translocation bactérienne accrue malgré l'immunosuppression concomitante.
- Les populations fongiques, en particulier les espèces de Candida, se développent pendant une corticothérapie du fait d'une immunité muqueuse réduite et d'une perturbation des communautés bactériennes, contribuant à une dysbiose fongo-bactérienne.
- Les modifications du microbiote associées aux corticostéroïdes comprennent un enrichissement en Pseudomonadota (anciennement Proteobacteria), en Enterobacteriaceae et en d'autres taxons opportunistes qui prospèrent dans des conditions de surveillance immunitaire réduite.
- La suppression des IgA sécrétoires par les corticostéroïdes réduit le confinement immunologique des bactéries luminales, modifiant la pression de sélection qui façonne normalement la dominance des commensaux et le confinement des pathobiontes.
- Les corticostéroïdes à action locale (budésonide) produisent une perturbation systémique du microbiote moins marquée que des doses anti-inflammatoires équivalentes d'agents systémiques, même si des effets luminaux sur l'immunité muqueuse et la fonction de barrière persistent.
- La récupération du microbiote après l'arrêt des corticostéroïdes est partielle et dépendante du temps ; certaines espèces rebondissent rapidement tandis que d'autres nécessitent des mois de soutien alimentaire ciblé pour se restaurer.
Conseils au patient
- Maintenez votre apport en fibres alimentaires pendant toute la corticothérapie pour soutenir l'activité bactérienne commensale résiduelle.
- Intégrez quotidiennement des aliments fermentés lorsque vous les tolérez, pour maintenir une exposition à des micro-organismes vivants.
- Discutez d'une supplémentation en probiotiques avec votre clinicien – des considérations de sécurité s'appliquent aux doses fortement immunosuppressives.
- Réduisez le sucre et les glucides raffinés pour limiter le risque de prolifération fongique lors des cures prolongées.
- Surveillez les signes de candidose buccale ou intestinale : plaques blanches, symptômes digestifs accrus, écoulements inhabituels.
- Utilisez la cure de corticostéroïdes efficace la plus courte, à la dose efficace la plus faible.
- Après la fin des corticostéroïdes, reconstruisez activement la diversité alimentaire et envisagez un soutien probiotique structuré.
- Maintenez une bonne hygiène de sommeil et des pratiques de gestion du stress pour contrecarrer les impacts microbiotiques secondaires.
- Signalez à votre équipe clinique tout symptôme intestinal nouveau ou aggravé pendant la corticothérapie.
- Envisagez un suivi du microbiote fécal en cas de traitement prolongé, si cela est accessible en pratique.
Les corticostéroïdes systémiques (prednisolone ≥10 mg/jour) appauvrissent significativement les Lactobacillus et les Bifidobacterium tout en favorisant l'expansion de Candida et des Proteobacteria dans les 2 semaines d'usage continu. L'augmentation de la perméabilité intestinale induite par les corticostéroïdes est dose-dépendante et partiellement réversible lors de la décroissance. Pendant la consolidation d'une FMT, l'usage de corticostéroïdes est classé comme information clinique hautement prioritaire : les cures en cours modifient significativement l'environnement immunitaire muqueux qui détermine le succès de l'implantation du donneur.
Références
[24] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link
[144] Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007. Link
[220] Huang EY, Inoue T, Leone VA et al. Using corticosteroids to reshape the gut microbiota: implications for inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2015. Link