13. Statines (inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase)
Les statines comptent parmi les rares médicaments susceptibles de bénéficier réellement à la flore intestinale – associées à un microbiote plus riche et plus équilibré, qui compense en partie la dysbiose liée à l'obésité.
Les statines – une découverte fongique qui a changé la médecine cardiovasculaire
Les statines comptent parmi les médicaments les plus prescrits au monde – et parmi les rares classes pour lesquelles les données de population suggèrent un effet net neutre à positif sur la diversité microbienne intestinale. [240]
En 1971, un biochimiste japonais nommé Akira Endo travaillait dans la société pharmaceutique Sankyo à Tokyo avec une hypothèse précise et contre-intuitive : si les bactéries dépendent des voies isoprénoïdes pour l'intégrité de leur membrane cellulaire, certains champignons pourraient avoir développé au cours de l'évolution des inhibiteurs de ces voies comme armes de compétition contre leurs rivaux bactériens. Endo et son équipe criblèrent plus de 6 000 souches fongiques en trois ans. En 1973, ils isolèrent la mévastatine – appelée plus tard compactine – à partir d'une moisissure bleu-vert contaminant un échantillon de céréales de Kyoto : Penicillium citrinum. Le composé se révéla inhiber non pas la synthèse membranaire bactérienne, mais l'enzyme humaine HMG-CoA réductase, étape limitante de la biosynthèse hépatique du cholestérol. La mévastatine fut mise de côté après des inquiétudes précoces de toxicité chez l'animal, mais la classe chimique était bien réelle. En 1987, Merck lança la lovastatine, la première statine commercialisée. Aujourd'hui, on estime que 200 millions de personnes prennent une statine chaque jour. Ce dont prescripteurs et patients discutent rarement, c'est que les organismes qu'Endo avait initialement en tête – les bactéries – sont précisément la communauté la plus façonnée par des décennies d'exposition chronique aux statines dans l'intestin.
Les statines abaissent le cholestérol LDL en inhibant de façon compétitive l'HMG-CoA réductase hépatique. La lumière intestinale reçoit une exposition médicamenteuse significative avant l'extraction hépatique de premier passage. À des concentrations luminales qui peuvent dépasser substantiellement les taux plasmatiques, les statines interagissent avec le microbiote intestinal par au moins trois mécanismes distincts : une activité antimicrobienne directe, une modulation indirecte du pool d'acides biliaires et une réduction du tonus inflammatoire intestinal.
Les statines possèdent des propriétés antimicrobiennes intrinsèques, en particulier contre les bactéries à Gram positif. La simvastatine, l'atorvastatine et la lovastatine inhibent la croissance de Staphylococcus aureus, d'Enterococcus faecalis et de certaines espèces de Streptococcus en perturbant les voies de synthèse des isoprénoïdes nécessaires à l'intégrité de la membrane cellulaire bactérienne. Aux concentrations luminales – où l'exposition aux statines est prolongée par la recirculation entérohépatique –, la pression de sélection sur les communautés commensales à Gram positif peut être cliniquement pertinente.
La voie des acides biliaires constitue un second mécanisme, indirect. Les statines réduisent la disponibilité hépatique du cholestérol, modifiant la composition et le volume des acides biliaires primaires qui parviennent à l'intestin. Les acides biliaires primaires sont le substrat exclusif de la conversion microbienne en acides biliaires secondaires (acide désoxycholique, acide lithocholique) – un processus assuré par les Clostridiales et les Lachnospiraceae. Les acides biliaires secondaires régulent la composition de l'écosystème intestinal à la fois comme agents antimicrobiens et comme molécules de signalisation pour les récepteurs nucléaires FXR[G] et TGR5[G]. Les modifications du pool d'acides biliaires primaires induites par les statines se propagent en aval sous forme de changements de l'écologie de la communauté microbienne.
Une étude de référence de Vieira-Silva et al., publiée dans Nature en 2020, a analysé les données de microbiote intestinal de 888 participants issus de deux cohortes belges indépendantes. L'usage de statines était indépendamment associé à une richesse microbienne intestinale plus élevée, à un enrichissement en Bacteroidetes et à un profil de microbiote compatible avec une signature cardiométabolique favorable. Point crucial, les utilisateurs de statines présentaient une association microbiome–IMC atténuée : les patients obèses sous statines avaient un microbiote intestinal moins dysbiotique que les patients obèses non utilisateurs – suggérant que les statines pourraient compenser partiellement la dysbiose intestinale associée à la maladie métabolique. [240]
Dans le contexte d'un traitement par FMT, l'usage de statines n'est pas une contre-indication. Les données disponibles suggèrent un effet net neutre à bénéfique sur l'écologie intestinale chez la plupart des patients. Les statines créent toutefois une signature préexistante du microbiote – léger enrichissement en Bacteroidetes et réduction modeste de certains producteurs de butyrate à Gram positif – susceptible de moduler la dynamique de la greffe. Les patients sous statines au long cours doivent être identifiés lors de la revue médicamenteuse avant la FMT ; la continuité de la dose est maintenue pendant toutes les phases du traitement.
Préserver la santé intestinale pendant un traitement par statines
Dans la prise en charge du microbiote, l'usage de statines est classé comme potentiellement modificateur plutôt qu'activement délétère. Les tâches principales sont la documentation du type de statine, de la dose et de la durée, ainsi que la surveillance des symptômes pouvant refléter des interactions statine–microbiote.
Les patients sous statines qui présentent des symptômes gastro-intestinaux persistants – en particulier une modification de la fréquence des selles, des ballonnements ou des crampes – devraient bénéficier d'une évaluation du contexte microbiotique. Ces symptômes sont souvent attribués à une toxicité directe de la statine, mais ils peuvent aussi refléter la perturbation des communautés commensales à Gram positif chez des personnes présentant une dysbiose préexistante.
La coprescription de statines avec des antibiotiques ou des inhibiteurs de la pompe à protons doit être signalée lors de la revue médicamenteuse avant la FMT. L'impact combiné sur le microbiote peut dépasser la somme des effets individuels, en particulier lorsque les modifications des acides biliaires induites par la statine s'ajoutent à une suppression acide ou à une perturbation antimicrobienne directe.
Un apport en fibres alimentaires ≥25 g/jour et une consommation régulière d'aliments fermentés soutiennent les communautés productrices de SCFA que les statines réduisent modestement et maximisent les bénéfices cardiométaboliques observés de l'interaction statine–microbiote.
Effets sur le microbiote
- L'usage de statines est associé à une richesse microbienne intestinale plus élevée et à un enrichissement en Bacteroidetes dans les cohortes de population, en particulier chez les patients obèses et cardiométaboliques. [240]
- Les statines exercent une activité antimicrobienne intrinsèque contre les bactéries à Gram positif par inhibition de la synthèse membranaire des isoprénoïdes, réduisant modestement certains producteurs de butyrate associés aux Firmicutes aux concentrations luminales. [2684]
- L'usage de statines peut s'accompagner de modifications de la composition du microbiote intestinal et du métabolisme des acides biliaires ; les changements observés du microbiote pourraient agir en partie par la signalisation des acides biliaires (récepteurs FXR et TGR5), même si la chaîne causale précise chez l'humain reste incertaine.
- L'atorvastatine et la simvastatine sont associées à un enrichissement en Lactobacillaceae et à une réduction des Enterobacteriaceae chez les patients hypercholestérolémiques, ce qui concorde avec un tonus inflammatoire intestinal réduit. [2684]
- L'effet net des statines sur le microbiote intestinal paraît modestement favorable chez les patients cardiométaboliques – une distinction rare parmi les classes médicamenteuses couramment prescrites. [240]
- Chez les patients après une FMT, la poursuite des statines est appropriée ; la question clinique est de comprendre la ligne de base du microbiote préalablement modifiée par la statine et son interaction avec la trajectoire de greffe du donneur. [243]
- Il est documenté que les statines modifient la composition du microbiote intestinal et le pool d'acides biliaires dans les modèles animaux (dysbiose dépendante de PXR), et les acides biliaires secondaires pourraient influencer le métabolisme du muscle squelettique via l'axe microbiote-intestin-muscle ; toutefois, un rôle causal de ce mécanisme dans la myopathie associée aux statines reste hypothétique et n'est pas encore étayé par des données humaines directes. [2707]
Conseils au patient
- Poursuivez les statines telles que prescrites pendant tout le traitement par FMT – ne modifiez pas les doses en raison d'inquiétudes sur des symptômes intestinaux sans avis médical explicite.
- Maintenez un apport en fibres alimentaires ≥25 g/jour pour soutenir les communautés productrices de SCFA que les statines réduisent modestement.
- Intégrez régulièrement des aliments fermentés (yaourt, kéfir, légumes fermentés) pour soutenir l'équilibre de la communauté parallèlement au traitement par statine.
- Signalez à votre équipe clinique tout symptôme gastro-intestinal persistant sous statine – certains effets digestifs des statines relèvent de la dynamique du microbiote plutôt que d'une toxicité directe du médicament.
- Évitez d'associer un traitement par statine à des cures d'antibiotiques inutiles – la perturbation combinée de l'écologie des acides biliaires et de la pression antimicrobienne dépasse celle de chaque agent isolé.
- Si le type ou la dose de votre statine change pendant la consolidation de la FMT, prévenez l'équipe clinique – une dynamique modifiée des acides biliaires peut affecter la trajectoire de la greffe.
Les statines comptent parmi les rares médicaments de prescription associés à des données de population en faveur d'un bénéfice pour le microbiote : une vaste étude observationnelle (Vieira-Silva et al., 2020, Nature) portant sur 888 participants a montré que les utilisateurs de statines avaient une richesse du microbiote plus élevée et un enrichissement en Bacteroidetes, compensant partiellement l'effet dysbiotique des modifications du microbiome associées à l'obésité. Le mécanisme anti-inflammatoire des statines pourrait comporter une composante médiée par le microbiote, via la modulation du pool d'acides biliaires.
Références
[240] Vieira-Silva S, Falony G, Belda E et al. Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis. Nature. 2020. Link
[241] Yoo BB, Mazmanian SK. The Enteric Network: Interactions between the Immune and Nervous Systems of the Gut. Immunity. 2017. Link
[242] Gérard, P. Gut microbiota and obesity. Cell Mol Life Sci. 2016. Link
[243] Zimmermann M et al. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes. Nature. 2019. Link
[244] Mafra D et al. Dietary components that may influence the disturbed gut microbiota in chronic kidney disease. Nutrients. 2019. Link
[2684] Dias AM, Cordeiro G, Estevinho MM, et al. Gut bacterial microbiome composition and statin intake—A systematic review. . 2020. Link
[2707] Mancin L, Wu GD, Paoli A. Gut microbiota-bile acid-skeletal muscle axis. . 2023. Link