VIII. 13. Statines (inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase)

Les statines comptent parmi les rares médicaments susceptibles de bénéficier réellement à la flore intestinale – associées à un microbiote plus riche et plus équilibré, qui compense en partie la dysbiose liée à l'obésité.

Les statines – une découverte fongique qui a changé la médecine cardiovasculaire

Les statines comptent parmi les médicaments les plus prescrits au monde – et parmi les rares classes pour lesquelles les données de population suggèrent un effet net neutre à positif sur la diversité microbienne intestinale. [634]

Les statines abaissent le cholestérol LDL en inhibant de façon compétitive l'HMG-CoA réductase hépatique. La lumière intestinale reçoit une exposition médicamenteuse significative avant l'extraction hépatique de premier passage. À des concentrations luminales qui peuvent dépasser substantiellement les taux plasmatiques, les statines interagissent avec le microbiote intestinal par au moins trois mécanismes distincts : une activité antimicrobienne directe, une modulation indirecte du pool d'acides biliaires et une réduction du tonus inflammatoire intestinal.

Les statines possèdent des propriétés antimicrobiennes intrinsèques, en particulier contre les bactéries à Gram positif. La simvastatine, l'atorvastatine et la lovastatine inhibent la croissance de Staphylococcus aureus, d'Enterococcus faecalis et de certaines espèces de Streptococcus en perturbant les voies de synthèse des isoprénoïdes nécessaires à l'intégrité de la membrane cellulaire bactérienne. Aux concentrations luminales – où l'exposition aux statines est prolongée par la recirculation entérohépatique –, la pression de sélection sur les communautés commensales à Gram positif peut être cliniquement pertinente.

La voie des acides biliaires constitue un second mécanisme, indirect. Les statines réduisent la disponibilité hépatique du cholestérol, modifiant la composition et le volume des acides biliaires primaires qui parviennent à l'intestin. Les acides biliaires primaires sont le substrat exclusif de la conversion microbienne en acides biliaires secondaires (acide désoxycholique, acide lithocholique) – un processus assuré par les Clostridiales et les Lachnospiraceae. Les acides biliaires secondaires régulent la composition de l'écosystème intestinal à la fois comme agents antimicrobiens et comme molécules de signalisation pour les récepteurs nucléaires FXR^[G] et TGR5^[G]. Les modifications du pool d'acides biliaires primaires induites par les statines se propagent en aval sous forme de changements de l'écologie de la communauté microbienne.

Une étude de référence de Vieira-Silva et al., publiée dans Nature en 2020, a analysé les métagénomes fécaux quantitatifs de la cohorte MetaCardis couvrant le spectre de l'IMC (n=888). Le résultat central n'était pas l'enrichissement d'un genre favorable, mais la moindre prévalence d'une configuration dysbiotique : l'entérotype Bact2, associé à l'inflammation systémique et caractérisé par une forte proportion de Bacteroides, une faible proportion de Faecalibacterium et une faible densité cellulaire microbienne, concernait 6 % des utilisateurs de statines obèses contre 19 % des personnes obèses non utilisatrices, soit un niveau proche des 4 % observés chez les participants non obèses. L'association a été validée dans le sous-groupe cardiovasculaire de MetaCardis (n=282) et dans la cohorte indépendante du Flemish Gut Flora Project (n=2345). Les auteurs ont avancé que l'effet pourrait passer en partie par une modulation du métabolisme des acides biliaires et par les propriétés anti-inflammatoires des statines. Ces données sont observationnelles et transversales : elles n'établissent donc pas le sens de la causalité. [634]

Dans le contexte d'un traitement par FMT, l'usage de statines n'est pas une contre-indication. Les données disponibles suggèrent un effet net neutre à bénéfique sur l'écologie intestinale chez la plupart des patients. Les statines créent toutefois une signature préexistante du microbiote – léger enrichissement en Bacteroidetes et réduction modeste de certains producteurs de butyrate à Gram positif – susceptible de moduler la dynamique de la greffe. Les patients sous statines au long cours doivent être identifiés lors de la revue médicamenteuse avant la FMT ; la continuité de la dose est maintenue pendant toutes les phases du traitement.

Préserver la santé intestinale pendant un traitement par statines

Dans la prise en charge du microbiote, l'usage de statines est classé comme potentiellement modificateur plutôt qu'activement délétère. Les tâches principales sont la documentation du type de statine, de la dose et de la durée, ainsi que la surveillance des symptômes pouvant refléter des interactions statine–microbiote.

Les patients sous statines qui présentent des symptômes gastro-intestinaux persistants – en particulier une modification de la fréquence des selles, des ballonnements ou des crampes – devraient bénéficier d'une évaluation du contexte microbiotique. Ces symptômes sont souvent attribués à une toxicité directe de la statine, mais ils peuvent aussi refléter la perturbation des communautés commensales à Gram positif chez des personnes présentant une dysbiose préexistante.

La coprescription de statines avec des antibiotiques ou des inhibiteurs de la pompe à protons doit être signalée lors de la revue médicamenteuse avant la FMT. L'impact combiné sur le microbiote peut dépasser la somme des effets individuels, en particulier lorsque les modifications des acides biliaires induites par la statine s'ajoutent à une suppression acide ou à une perturbation antimicrobienne directe.

Un apport en fibres alimentaires ≥25 g/jour et une consommation régulière d'aliments fermentés soutiennent les communautés productrices de SCFA que les statines réduisent modestement et maximisent les bénéfices cardiométaboliques observés de l'interaction statine–microbiote.

Effets sur le microbiote

• L'usage de statines est associé à une moindre prévalence de l'entérotype dysbiotique Bact2, lié à l'inflammation, dans la cohorte européenne multipays MetaCardis (n=888) : la prévalence de Bact2 était de 6 % chez les utilisateurs de statines obèses et de 19 % chez les personnes obèses non utilisatrices. L'association est observationnelle et transversale. [634]
• Les statines exercent une activité antimicrobienne intrinsèque contre les bactéries à Gram positif par inhibition de la synthèse membranaire des isoprénoïdes, réduisant modestement certains producteurs de butyrate associés aux Firmicutes aux concentrations luminales. [635]
• L'usage de statines peut s'accompagner de modifications de la composition du microbiote intestinal et du métabolisme des acides biliaires ; les changements observés du microbiote pourraient agir en partie par la signalisation des acides biliaires (récepteurs FXR et TGR5), même si la chaîne causale précise chez l'humain reste incertaine.
• L'atorvastatine et la simvastatine sont associées à un enrichissement en Lactobacillaceae et à une réduction des Enterobacteriaceae chez les patients hypercholestérolémiques, ce qui concorde avec un tonus inflammatoire intestinal réduit. [635]
• L'effet net des statines sur le microbiote intestinal paraît modestement favorable chez les patients cardiométaboliques – une distinction rare parmi les classes médicamenteuses couramment prescrites. [634]
• Aucune donnée n'indique qu'un traitement par statine devrait être suspendu avant ou après une FMT ; le microbiote intestinal de base des personnes sous statine diffère toutefois de façon documentée de celui des non-utilisateurs – à l'échelle des populations, le traitement par statine est associé à une moindre prévalence de l'entérotype dysbiotique (Bacteroides 2) [634]. La question clinique n'est donc pas l'arrêt, mais la manière dont cette communauté de base modifiée interagit avec la greffe du donneur ; aucune étude n'a encore porté sur ce point.
• Il est documenté que les statines modifient la composition du microbiote intestinal et le pool d'acides biliaires dans les modèles animaux (dysbiose dépendante de PXR), et les acides biliaires secondaires pourraient influencer le métabolisme du muscle squelettique via l'axe microbiote-intestin-muscle ; toutefois, un rôle causal de ce mécanisme dans la myopathie associée aux statines reste hypothétique et n'est pas encore étayé par des données humaines directes. [637]

Conseils au patient

• Poursuivez les statines telles que prescrites pendant tout le traitement par FMT – ne modifiez pas les doses en raison d'inquiétudes sur des symptômes intestinaux sans avis médical explicite.
• Maintenez un apport en fibres alimentaires ≥25 g/jour pour soutenir les communautés productrices de SCFA que les statines réduisent modestement.
• Intégrez régulièrement des aliments fermentés (yaourt, kéfir, légumes fermentés) pour soutenir l'équilibre de la communauté parallèlement au traitement par statine.
• Signalez à votre équipe clinique tout symptôme gastro-intestinal persistant sous statine – certains effets digestifs des statines relèvent de la dynamique du microbiote plutôt que d'une toxicité directe du médicament.
• Évitez d'associer un traitement par statine à des cures d'antibiotiques inutiles – la perturbation combinée de l'écologie des acides biliaires et de la pression antimicrobienne dépasse celle de chaque agent isolé.
• Si le type ou la dose de votre statine change pendant la consolidation de la FMT, prévenez l'équipe clinique – une dynamique modifiée des acides biliaires peut affecter la trajectoire de la greffe.

Références

[634] Vieira-Silva S, Falony G, Belda E et al. Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis. Nature. 2020. Link

Cette étude a utilisé des métagénomes fécaux quantitatifs de la cohorte MetaCardis Body Mass Index Spectrum (n=888) pour examiner l'entérotype Bacteroides2 (Bact2) associé à l'obésité, caractérisé par une abondance élevée de Bacteroides, une faible abondance de Faecalibacterium et une faible densité cellulaire microbienne. Le traitement par statines est apparu comme une covariable clé de la diversification du microbiome. Dans la sous-cohorte sans statines, la prévalence de Bact2 passait de 3,90 % chez les sujets minces ou en surpoids à 17,73 % chez les sujets obèses. Les porteurs de Bact2 présentaient une inflammation systémique supérieure à celle prédite par la seule obésité, désignant Bact2 comme une constellation dysbiotique liée à l'obésité et à l'inflammation, les statines pouvant moduler cette association.

[635] Dias AM, Cordeiro G, Estevinho MM, et al. Gut bacterial microbiome composition and statin intake—A systematic review. . 2020. Link

Revue systématique des interactions entre statines et microbiome intestinal, regroupant études animales et humaines. Les statines exercent une activité antimicrobienne directe (principalement contre les bactéries à Gram positif, par perturbation des structures de surface bactériennes), et leur usage est associé à des modifications de la composition du microbiome intestinal ; plusieurs études rapportent un enrichissement en taxons commensaux (par exemple Lactobacillaceae) et une réduction des Enterobacteriaceae pro-inflammatoires chez des patients hypercholestérolémiques. La revue replace dans son contexte les effets pléiotropes et modulateurs du microbiote des statines.

[637] Mancin L, Wu GD, Paoli A. Gut microbiota-bile acid-skeletal muscle axis. . 2023. Link

La revue parue dans Trends in Microbiology par Mancin, Wu et Paoli (en ligne 2022, imprimé 2023) systématise l'axe microbiote intestinal-acides biliaires-muscle squelettique. Le microbiote intestinal convertit les acides biliaires primaires en acides biliaires secondaires métaboliquement actifs qui, comme ligands du récepteur farnésoïde X (FXR) et de TGR5, influencent le métabolisme, la masse et la fonction du muscle squelettique. La dysbiose (faible diversité, composition instable) altère l'homéostasie musculaire via un pool d'acides biliaires modifié. Ce cadre fournit la base conceptuelle de l'hypothèse selon laquelle les modifications des acides biliaires et du microbiote induites par les statines pourraient affecter le muscle — même si les preuves causales directes chez l'homme pour la myopathie associée aux statines font toujours défaut.