XVII. 5. Que devrait guider l'élaboration d'une nouvelle réglementation ?

Une réglementation solide de la FMT met en balance trois objectifs – sécurité des patients, accès et recherche – et ce chapitre montre précisément où aucun compromis n'est acceptable.

Les trois piliers d'une bonne réglementation de la FMT : sécurité, accès et recherche

Toute réglementation de la FMT met en balance trois objectifs apparemment en tension [730], [729] : garantir une sécurité maximale des patients, préserver une souplesse clinique maximale et permettre l'accès à la recherche. Les trois comptent également – aucun ne peut être sacrifié aux autres. La bonne approche : aucun compromis sur le dépistage de sécurité des donneurs ; une facilitation active plutôt qu'une entrave à l'application hospitalière et à la recherche clinique.

1. Sécurité des donneurs : là où il n'y a pas de compromis

En FMT, le donneur est la seule variable dont la défaillance peut mettre en danger directement et immédiatement la vie du receveur [476]. Le cas de Boston de 2019 – une bactériémie à Escherichia coli productrice de BLSE chez deux patients rattachée au même donneur de selles, dont l'un est décédé – ainsi que les autres événements indésirables graves documentés depuis le montrent clairement : la sélection des donneurs est le point où la réglementation ne peut autoriser aucun compromis.

Les éléments minimaux nécessaires à la sécurité des donneurs :

• Dépistage microbiologique sanguin étendu : VIH-1 et VIH-2, VHB, VHC, VHA, VHE (IgM), Treponema pallidum (syphilis), Strongyloides stercoralis, CMV IgM (obligatoire pour les receveurs immunodéprimés), EBV IgM (le cas échéant). Numération formule sanguine complète, créatinine, aminotransférases, bilirubine, CRP [735].
• Dépistage microbiologique étendu dans les selles : Clostridioides difficile, Salmonella, Shigella, Campylobacter, STEC (E. coli producteur de shigatoxines), Yersinia, Vibrio cholerae, agents pathogènes multirésistants (SARM, ERV, entérobactéries productrices de BLSE, CRE/CPE), norovirus, rotavirus, adénovirus, Giardia lamblia, Cryptosporidium, Entamoeba histolytica, Blastocystis hominis, Dientamoeba fragilis, autres parasites. Pour l'administration digestive haute : la recherche de l'antigène fécal d'Helicobacter pylori est également requise [735].
• Dépistage clinique et lié au mode de vie (questionnaire, encadré 1) : antécédents de VIH, VHB, VHC, syphilis, HTLV-I/II ; infection systémique en cours ; usage de drogues illicites ; comportement sexuel à haut risque ; antécédents de greffe de tissu ou d'organe ; hospitalisation récente ; voyage à haut risque ; piqûre d'aiguille, tatouage, piercing (≤6 mois) ; voyage tropical ; vaccin vivant atténué (≤2 mois). Affections : IBS, IBD, maladie cœliaque, autre maladie digestive chronique ; maladies auto-immunes systémiques ; antécédents oncologiques (hors cancers cutanés non malins traités) ; affections neurologiques ou psychiatriques ; IMC>30 ou syndrome métabolique. Médicaments : antibiotiques, immunosuppression, chimiothérapie (≤3 mois) ; usage chronique d'IPP (≥3 mois) [735].
• Dépistage répété : selon le consensus de Cammarota, les donneurs doivent être redépistés par un bilan sanguin et de selles complet toutes les 8–12 semaines. Avant chaque don, un questionnaire bref (encadré 2) est également requis : nouveaux symptômes digestifs, nouveaux symptômes infectieux, prise d'antibiotiques, contact sexuel à haut risque, voyage à l'étranger depuis le dernier dépistage [735].
• Période de quarantaine : le matériel obtenu d'un donneur ne devrait être utilisé que si le donneur reste asymptomatique pendant au moins 28 jours après le prélèvement et que le redépistage est négatif. Le matériel en quarantaine ne peut être libéré qu'après l'écoulement de la période de quarantaine [735].
• Documentation et traçabilité : traçabilité complète de chaque dose, du code donneur jusqu'au patient – condition préalable à toute capacité de rappel. Selon le consensus, les dossiers des donneurs et les données associées doivent être conservés au moins 10 ans [735].

2. Souplesse clinique : là où la réglementation ne devrait pas faire obstacle

À côté de la sécurité des patients, l'autre question centrale de la réglementation est la souplesse de l'application clinique [730], [731]. La surréglementation – l'imposition de normes industrielles de fabrication pharmaceutique à la FMT hospitalière et des banques de donneurs – produit les effets nocifs suivants :

• Rendre non viables les banques de donneurs à but non lucratif : atteindre et maintenir des normes GMP industrielles implique des coûts que seuls de grands acteurs commerciaux peuvent supporter. Des banques de donneurs à but non lucratif exploitées selon des principes scientifiques (comme celles d'Amsterdam, de Paris ou la MicroBiome Bank nationale) ne peuvent satisfaire à ces exigences [730].
• Freiner l'innovation clinique : la FMT fait actuellement l'objet de recherches dans de nombreuses indications nouvelles. Si chaque nouvelle indication exige un processus complet d'autorisation de mise sur le marché, la recherche et l'application cliniques peuvent accuser des décennies de retard sur les données probantes [730].
• Rendre impossible l'appariement individuel des patients : en FMT, la compatibilité donneur-receveur est cliniquement pertinente. Si la réglementation n'autorise que des produits standardisés et fabriqués industriellement, l'appariement individuel des donneurs – qui, dans certains groupes de patients, conditionne le succès du traitement – devient impossible [730].

3. Autorisation de recherche : là où la réglementation peut aujourd'hui faire le plus de tort

La base de données probantes cliniques de la FMT reste incomplète – en particulier dans les indications autres que la rCDI et la RCH. Ce n'est pas parce que la FMT ne fonctionnerait pas dans ces affections, mais en partie parce que le processus d'autorisation nécessaire pour mener la recherche est, dans de nombreux pays, d'une lourdeur disproportionnée [730], coûteux et lent. Le paradoxe : plus les autorités réclament des données probantes, plus il faut de recherche – mais la réglementation elle-même rend cette recherche plus difficile à conduire.

Obstacles actuels à l'autorisation de la recherche sur la FMT :

• Statut de médicament = processus IND/CTA complet : là où la FMT est classée comme médicament (États-Unis, Royaume-Uni, Allemagne, France), tout essai clinique exige une demande d'Investigational New Drug (IND) ou une Clinical Trial Authorisation (CTA). L'analyse de horizon scanning de l'EMA/HMA comme le consensus européen sur les banques de selles identifient l'hétérogénéité des cadres réglementaires au sein de l'UE et la charge administrative liée au statut de médicament comme le principal obstacle à la recherche clinique [730], [728]. En pratique, cette charge exclut une part importante des projets de recherche académiques et à but non lucratif.
• La question sans réponse « quel est le principe actif ? » : les autorités attendent que la composition des produits expérimentaux soit précisément définie. Pour la FMT, c'est théoriquement impossible – le composant actif est la communauté microbiomique tout entière, dont la composition varie selon le donneur, le moment du prélèvement et le traitement. Il en résulte des exigences documentaires conçues pour des médicaments à composition fixe, qui ne s'appliquent tout simplement pas à la FMT [728].
• Le goulot d'étranglement des comités d'éthique : de nombreux comités d'éthique institutionnels manquent d'expérience dans l'évaluation des protocoles de FMT, d'où des délais d'approbation injustifiablement longs et des exigences décidées au cas par cas [730].

Une bonne réglementation, à l'inverse, sépare l'autorisation de recherche de l'autorisation de mise sur le marché. L'objet d'une autorisation de recherche n'est pas de certifier la qualité finale d'un produit, mais de garantir que l'étude peut être conduite en toute sécurité. Pour la FMT, cela suppose seulement [735], [729] :

• Une banque de donneurs accréditée et un protocole de dépistage uniforme – le système de garantie de la sécurité des patients reste pleinement intact dans la recherche aussi [735].
• Une procédure simplifiée d'enregistrement de la recherche (sur le modèle autrichien ou danois) qui, selon la proposition des auteurs, serait une simple déclaration instruite en quelques semaines, en lieu et place de l'actuel dossier de développement de médicament. L'analyse de horizon scanning de l'EMA/HMA documente l'hétérogénéité des cadres réglementaires au sein de l'UE et les obstacles à l'accès à la recherche, mais ne fixe aucun délai de traitement précis [728].
• Un modèle de pré-approbation par les comités d'éthique spécifique à la FMT – afin que l'examen éthique puisse être standardisé et accéléré [730].
• Une catégorie distincte d'« usage expérimental » pour la FMT à visée de recherche : l'usage expérimental ne devrait pas être soumis à la même obligation d'autorisation de produit que la commercialisation. Ce principe est partiellement appliqué aux États-Unis par la politique d'exemption d'IND, mais reste exceptionnel en Europe [728].

Faciliter l'accès à la recherche ne revient pas à contourner la sécurité des patients – c'est la condition préalable à la production des données probantes que la réglementation future exigera. Introduire en Europe une voie d'autorisation de recherche simplifiée et spécifique à la FMT est l'une des mesures les plus importantes qui pourraient être inscrites dans les règles d'application du règlement SOHO ou dans une législation nationale complémentaire [729], [728].

4. Recommandations concrètes pour ceux qui rédigent la nouvelle réglementation

• Modèle réglementaire à deux niveaux : séparer la réglementation des produits commerciaux de FMT (avec autorisation de mise sur le marché complète) de celle de la FMT hospitalière et des banques de donneurs (avec une autorisation simplifiée, de type tissulaire). Les deux ne devraient pas être confondues [730], [729].
• Norme de sécurité des donneurs uniforme mais minimale : un système d'exigences minimales uniformes de sécurité des donneurs au niveau de l'UE est nécessaire – mais il doit s'agir véritablement d'un minimum, et non de l'exportation automatique de la norme de l'État membre le plus strict [729], [728].
• Préservation de l'exemption hospitalière : les établissements cliniques accrédités devraient avoir accès à l'option d'une FMT simplifiée, spécifique au patient – actuellement la forme de FMT la plus largement pratiquée [730], [735].
• Système d'accréditation des banques de donneurs : mettre en place un système européen d'accréditation des banques de donneurs qui ne constitue pas une licence de fabrication pharmaceutique, mais un audit d'assurance qualité de banque de tissus – afin que les banques à but non lucratif puissent également s'y conformer [730], [729].
• Voie d'autorisation de recherche simplifiée : selon la proposition des auteurs, une procédure d'enregistrement rapide, de type déclaration, devrait être accessible aux essais cliniques portant sur de nouvelles indications de la FMT – non identique au processus complet de développement d'un médicament. La condition pour une FMT à visée de recherche est le recours à une banque de donneurs accréditée et le respect du protocole de dépistage uniforme – lorsque ces conditions sont remplies, la charge d'autorisation devrait être minimale. L'analyse de horizon scanning de l'EMA/HMA documente la fragmentation réglementaire au sein de l'UE et les obstacles à l'accès à la recherche, mais ne propose aucun délai de traitement précis [728].
• Obligations d'information des patients : une information détaillée du receveur sur la procédure de dépistage des donneurs, les risques résiduels et les obligations de suivi devrait être obligatoire dans tous les cas – protégeant simultanément l'autonomie et la sécurité du patient [735].

Références

[476] DeFilipp Z, Bloom PP, Torres Soto M et al. Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant. New England Journal of Medicine. 2019. Link

Description de deux cas de patients inclus dans des essais cliniques de FMT indépendants qui ont développé une bactériémie à Escherichia coli producteur de BLSE après la procédure ; les deux cas ont été reliés au même donneur de selles par séquençage génomique, et un patient est décédé. Le rapport souligne le risque de transmission d'organismes multirésistants par FMT et appuie le renforcement des protocoles de sélection des donneurs. Il fonde les mises à jour réglementaires imposant le dépistage des pathogènes multirésistants sur tout matériel de donneur destiné à la FMT.

[728] EMA/HMA. Faecal Microbiota Transplantation – EU-IN Horizon Scanning Report. EMA/204935/2022/Rev. 1 (updated May 2025). 2022. Link

Le rapport EMA/HMA de 2022 (actualisé en mai 2025) « Faecal Microbiota Transplantation – EU-IN Horizon Scanning Report » (EMA/204935/2022/Rev. 1) est l'analyse prospective officielle de l'European Medicines Agency sur la réglementation de la FMT. Il cartographie le paysage réglementaire européen hétérogène (cadres tissus, médicament, composant sanguin ou hybride selon les États membres), passe en revue les données cliniques par indication (CDI, IBD, encéphalopathie hépatique, décolonisation des bactéries multirésistantes) et identifie les priorités d'harmonisation. Le rapport éclaire les négociations du règlement européen SoHO 2024/1938 et propose une approche coordonnée de la sélection des donneurs, de l'agrément des banques de selles, de la traçabilité, de la pharmacovigilance et des registres d'essais cliniques. Il constitue une référence politique clé pour la gouvernance européenne de la FMT.

[729] European Commission. Proposal for a Regulation on standards of quality and safety for substances of human origin intended for human application (SOHO Regulation). 2022. 2022. Link

La « Proposal for a Regulation on standards of quality and safety for substances of human origin intended for human application (SOHO Regulation) » de la Commission européenne (2022) est le projet européen destiné à remplacer les directives 2002/98/CE (sang) et 2004/23/CE (tissus et cellules). La proposition crée un cadre unifié et pérenne pour le sang, les tissus, les cellules, les cellules reproductives, le lait maternel, le microbiote fécal et toute future SoHO. Elle institue l'EU SoHO Coordination Board, la SoHO Platform, des voies d'autorisation harmonisées pour les préparations et les entités SoHO, des règles de protection des donneurs et des exigences de vigilance et de traçabilité. La proposition a été adoptée sous la forme du règlement (UE) 2024/1938 en juin 2024 et s'applique à partir d'août 2027. Il s'agit de l'instrument réglementaire européen central pour la FMT et les banques de selles.

[730] Keller JJ, Ooijevaar RE, Hvas CL et al. A standardised model for stool banking for faecal microbiota transplantation: a consensus report from a multidisciplinary UEG working group. United European Gastroenterol J. 2021. Link

Ce document de consensus européen fournit des recommandations détaillées sur l'ensemble des processus liés au recueil, à la manipulation et à l'application clinique des selles de donneurs humains pour la transplantation de microbiote fécal (FMT). Les banques de selles opèrent dans le cadre des directives européennes relatives aux tissus et cellules, avec des exigences détaillées de sélection, de traitement et de traçabilité. Le document a été élaboré par une collaboration d'experts lors de la United European Gastroenterology Week de 2019. Il fournit un standard opérationnel pour les banques de selles destinées à la FMT en Europe, afin de garantir la sécurité et la reproductibilité de l'administration de la FMT dans l'infection récidivante à C. difficile et dans d'autres indications.

[731] Ianiro G, Mullish BH, Kelly CR et al. Reorganisation of faecal microbiota transplant services during the COVID-19 pandemic. Gut. 2020. Link

Cette prise de position fournit des recommandations de la communauté internationale de la FMT aux centres de FMT et aux banques de selles pendant la pandémie de COVID-19. Les recommandations couvrent la sélection des patients, le recrutement et le dépistage des donneurs (y compris le SARS-CoV-2), la production des préparations de selles, les procédures de FMT, le suivi des patients et les activités de recherche. L'objectif est de maintenir un accès fiable des patients à la FMT dans l'infection récidivante à C. difficile tout en protégeant les soignants et les patients de la transmission du SARS-CoV-2. Ces travaux fournissent un cadre opérationnel pratique, adapté à la pandémie, pour les services de FMT dans le monde entier.

[735] Cammarota G, Ianiro G, Kelly CR et al. International consensus conference on stool banking for faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2019. Link

Ce consensus international, réunissant des experts de la FMT d'Europe, d'Amérique du Nord et d'Australie, formule des recommandations sur les banques de selles pour la FMT, couvrant les principes généraux, l'organisation, la sélection et le dépistage des donneurs, le recueil, la préparation et la conservation des selles, les services et les clients, les registres, le suivi des résultats, l'éthique et le rôle clinique évolutif de la FMT. Le consensus a été obtenu par des tours Delphi complétés par une discussion plénière, les énoncés étant étayés par les meilleures données disponibles. Le document guide le développement mondial des banques de selles afin de promouvoir un accès sûr et équitable à la FMT dans l'infection récidivante à C. difficile.