Que devrait guider l'élaboration d'une nouvelle réglementation ?

Une réglementation solide de la FMT met en balance trois objectifs – sécurité des patients, accès et recherche – et ce chapitre montre précisément où aucun compromis n'est acceptable.

Les trois piliers d'une bonne réglementation de la FMT : sécurité, accès et recherche

Toute réglementation de la FMT met en balance trois objectifs apparemment en tension [311], [310] : garantir une sécurité maximale des patients, préserver une souplesse clinique maximale et permettre l'accès à la recherche. Les trois comptent également – aucun ne peut être sacrifié aux autres. La bonne approche : aucun compromis sur le dépistage de sécurité des donneurs ; une facilitation active plutôt qu'une entrave à l'application hospitalière et à la recherche clinique.

1. Sécurité des donneurs : là où il n'y a pas de compromis

En FMT, le donneur est la seule variable dont la défaillance peut mettre en danger directement et immédiatement la vie du receveur [49], [317]. Les décès survenus à Boston en 2019 et les nombreux autres événements indésirables graves documentés depuis le montrent clairement : la sélection des donneurs est le point où la réglementation ne peut autoriser aucun compromis.

Les éléments minimaux nécessaires à la sécurité des donneurs :

• Dépistage microbiologique sanguin étendu : VIH-1 et VIH-2, VHB, VHC, VHA, VHE (IgM), Treponema pallidum (syphilis), Strongyloides stercoralis, CMV IgM (obligatoire pour les receveurs immunodéprimés), EBV IgM (le cas échéant). Numération formule sanguine complète, créatinine, aminotransférases, bilirubine, CRP [316], [317].
• Dépistage microbiologique étendu dans les selles : Clostridioides difficile, Salmonella, Shigella, Campylobacter, STEC (E. coli producteur de shigatoxines), Yersinia, Vibrio cholerae, agents pathogènes multirésistants (SARM, ERV, entérobactéries productrices de BLSE, CRE/CPE), norovirus, rotavirus, adénovirus, Giardia lamblia, Cryptosporidium, Entamoeba histolytica, Blastocystis hominis, Dientamoeba fragilis, autres parasites. Pour l'administration digestive haute : la recherche de l'antigène fécal d'Helicobacter pylori est également requise [316], [317].
• Dépistage clinique et lié au mode de vie (questionnaire, encadré 1) : antécédents de VIH, VHB, VHC, syphilis, HTLV-I/II ; infection systémique en cours ; usage de drogues illicites ; comportement sexuel à haut risque ; antécédents de greffe de tissu ou d'organe ; hospitalisation récente ; voyage à haut risque ; piqûre d'aiguille, tatouage, piercing (≤6 mois) ; voyage tropical ; vaccin vivant atténué (≤2 mois). Affections : IBS, IBD, maladie cœliaque, autre maladie digestive chronique ; maladies auto-immunes systémiques ; antécédents oncologiques (hors cancers cutanés non malins traités) ; affections neurologiques ou psychiatriques ; IMC>30 ou syndrome métabolique. Médicaments : antibiotiques, immunosuppression, chimiothérapie (≤3 mois) ; usage chronique d'IPP (≥3 mois) [316].
• Dépistage répété : selon le consensus de Cammarota, les donneurs doivent être redépistés par un bilan sanguin et de selles complet toutes les 8–12 semaines. Avant chaque don, un questionnaire bref (encadré 2) est également requis : nouveaux symptômes digestifs, nouveaux symptômes infectieux, prise d'antibiotiques, contact sexuel à haut risque, voyage à l'étranger depuis le dernier dépistage [316].
• Période de quarantaine : le matériel obtenu d'un donneur ne devrait être utilisé que si le donneur reste asymptomatique pendant au moins 28 jours après le prélèvement et que le redépistage est négatif. Le matériel en quarantaine ne peut être libéré qu'après l'écoulement de la période de quarantaine [316].
• Documentation et traçabilité : traçabilité complète de chaque dose, du code donneur jusqu'au patient – condition préalable à toute capacité de rappel. Selon le consensus, les dossiers des donneurs et les données associées doivent être conservés au moins 10 ans [316].

2. Souplesse clinique : là où la réglementation ne devrait pas faire obstacle

À côté de la sécurité des patients, l'autre question centrale de la réglementation est la souplesse de l'application clinique [311], [312]. La surréglementation – l'imposition de normes industrielles de fabrication pharmaceutique à la FMT hospitalière et des banques de donneurs – produit les effets nocifs suivants :

• Rendre non viables les banques de donneurs à but non lucratif : atteindre et maintenir des normes GMP industrielles implique des coûts que seuls de grands acteurs commerciaux peuvent supporter. Des banques de donneurs à but non lucratif exploitées selon des principes scientifiques (comme celles d'Amsterdam, de Paris ou la MicroBiome Bank nationale) ne peuvent satisfaire à ces exigences [311], [318].
• Freiner l'innovation clinique : la FMT fait actuellement l'objet de recherches dans de nombreuses indications nouvelles. Si chaque nouvelle indication exige un processus complet d'autorisation de mise sur le marché, la recherche et l'application cliniques peuvent accuser des décennies de retard sur les données probantes [311], [318].
• Rendre impossible l'appariement individuel des patients : en FMT, la compatibilité donneur-receveur est cliniquement pertinente. Si la réglementation n'autorise que des produits standardisés et fabriqués industriellement, l'appariement individuel des donneurs – qui, dans certains groupes de patients, conditionne le succès du traitement – devient impossible [311], [318].

3. Autorisation de recherche : là où la réglementation peut aujourd'hui faire le plus de tort

La base de données probantes cliniques de la FMT reste incomplète – en particulier dans les indications autres que la rCDI et la RCH. Ce n'est pas parce que la FMT ne fonctionnerait pas dans ces affections, mais en partie parce que le processus d'autorisation nécessaire pour mener la recherche est, dans de nombreux pays, d'une lourdeur disproportionnée [311], [318], coûteux et lent. Le paradoxe : plus les autorités réclament des données probantes, plus il faut de recherche – mais la réglementation elle-même rend cette recherche plus difficile à conduire.

Obstacles actuels à l'autorisation de la recherche sur la FMT :

• Statut de médicament = processus IND/CTA complet : là où la FMT est classée comme médicament (États-Unis, Royaume-Uni, Allemagne, France), tout essai clinique exige une demande d'Investigational New Drug (IND) ou une Clinical Trial Authorisation (CTA) – la préparation du dossier peut prendre 12–24 mois et exiger un investissement de plusieurs millions d'euros. Cela exclut de fait les projets de recherche académiques et à but non lucratif [311], [263].
• La question sans réponse « quel est le principe actif ? » : les autorités attendent que la composition des produits expérimentaux soit précisément définie. Pour la FMT, c'est théoriquement impossible – le composant actif est la communauté microbiomique tout entière, dont la composition varie selon le donneur, le moment du prélèvement et le traitement. Il en résulte des exigences documentaires conçues pour des médicaments à composition fixe, qui ne s'appliquent tout simplement pas à la FMT [263].
• Le goulot d'étranglement des comités d'éthique : de nombreux comités d'éthique institutionnels manquent d'expérience dans l'évaluation des protocoles de FMT, d'où des délais d'approbation injustifiablement longs et des exigences décidées au cas par cas [311], [318].

Une bonne réglementation, à l'inverse, sépare l'autorisation de recherche de l'autorisation de mise sur le marché. L'objet d'une autorisation de recherche n'est pas de certifier la qualité finale d'un produit, mais de garantir que l'étude peut être conduite en toute sécurité. Pour la FMT, cela suppose seulement [316], [310] :

• Une banque de donneurs accréditée et un protocole de dépistage uniforme – le système de garantie de la sécurité des patients reste pleinement intact dans la recherche aussi [316], [317].
• Une procédure simplifiée d'enregistrement de la recherche (sur le modèle autrichien ou danois), délivrable en 4–8 semaines, n'exigeant pas un dossier complet de développement de médicament [263].
• Un modèle de pré-approbation par les comités d'éthique spécifique à la FMT – afin que l'examen éthique puisse être standardisé et accéléré [311], [318].
• Une catégorie distincte d'« usage expérimental » pour la FMT à visée de recherche : l'usage expérimental ne devrait pas être soumis à la même obligation d'autorisation de produit que la commercialisation. Ce principe est partiellement appliqué aux États-Unis par la politique d'exemption d'IND, mais reste exceptionnel en Europe [263].

Faciliter l'accès à la recherche ne revient pas à contourner la sécurité des patients [318] – c'est la condition préalable à la production des données probantes que la réglementation future exigera. Introduire en Europe une voie d'autorisation de recherche simplifiée et spécifique à la FMT est l'une des mesures les plus importantes qui pourraient être inscrites dans les règles d'application du règlement SOHO ou dans une législation nationale complémentaire [310], [263].

4. Recommandations concrètes pour ceux qui rédigent la nouvelle réglementation

• Modèle réglementaire à deux niveaux : séparer la réglementation des produits commerciaux de FMT (avec autorisation de mise sur le marché complète) de celle de la FMT hospitalière et des banques de donneurs (avec une autorisation simplifiée, de type tissulaire). Les deux ne devraient pas être confondues [311], [310].
• Norme de sécurité des donneurs uniforme mais minimale : un système d'exigences minimales uniformes de sécurité des donneurs au niveau de l'UE est nécessaire – mais il doit s'agir véritablement d'un minimum, et non de l'exportation automatique de la norme de l'État membre le plus strict [310], [263].
• Préservation de l'exemption hospitalière : les établissements cliniques accrédités devraient avoir accès à l'option d'une FMT simplifiée, spécifique au patient – actuellement la forme de FMT la plus largement pratiquée [311], [316].
• Système d'accréditation des banques de donneurs : mettre en place un système européen d'accréditation des banques de donneurs qui ne constitue pas une licence de fabrication pharmaceutique, mais un audit d'assurance qualité de banque de tissus – afin que les banques à but non lucratif puissent également s'y conformer [311], [310].
• Voie d'autorisation de recherche simplifiée : une procédure d'enregistrement en 4–8 semaines devrait être accessible aux essais cliniques portant sur de nouvelles indications de la FMT – non identique au processus complet de développement d'un médicament. La condition pour une FMT à visée de recherche est le recours à une banque de donneurs accréditée et le respect du protocole de dépistage uniforme – lorsque ces conditions sont remplies, la charge d'autorisation devrait être minimale [263].
• Obligations d'information des patients : une information détaillée du receveur sur la procédure de dépistage des donneurs, les risques résiduels et les obligations de suivi devrait être obligatoire dans tous les cas – protégeant simultanément l'autonomie et la sécurité du patient [316], [317].

Références

[49] DeFilipp Z, Bloom PP, Torres Soto M et al. Drug-Resistant E. coli Bacteremia (the presence of bacteria in the bloodstream) Transmitted by Fecal Microbiota Transplant. N Engl J Med. 2019. Link

[263] EMA/HMA. Faecal Microbiota Transplantation – EU-IN Horizon Scanning Report. EMA/204935/2022/Rev. 1 (updated May 2025). 2022. Link

[310] European Commission. Proposal for a Regulation on standards of quality and safety for substances of human origin intended for human application (SOHO Regulation). 2022. 2022. Link

[311] Keller JJ, Ooijevaar RE, Hvas CL et al. A standardised model for stool banking for faecal microbiota transplantation: a consensus report from a multidisciplinary UEG working group. United European Gastroenterol J. 2021. Link

[312] Ianiro G, Mullish BH, Kelly CR et al. Reorganisation of faecal microbiota transplant services during the COVID-19 pandemic. Gut. 2020. Link

[316] Cammarota G, Ianiro G, Kelly CR et al. International consensus conference on stool banking for faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2019. Link

[317] Siegers JY, Bolsius YG, Allenspach K et al. Donor screening in fecal microbiota transplantation: systematic review and meta-analysis. Gut Microbes. 2023. Link

[318] Ianiro G, Rossi M, Doré J et al. Towards a European consensus on the use of faecal microbiota transplantation for treatment of inflammatory bowel diseases. United European Gastroenterol J. 2023. Link