1. Introduction et brève histoire du diagnostic du microbiote
Le diagnostic du microbiome repose sur une technologie éblouissante, mais un test ne compte que si son résultat modifie réellement la décision thérapeutique.
Un test du microbiome. Quelques centaines de milliers de forints. Mais nous apprend-il quelque chose d'utile ?
Le diagnostic du microbiome est un domaine en expansion rapide – riche en marketing, mais encore fragmentaire du point de vue de l'interprétation clinique [12], [13]. Des tests coûtant plusieurs centaines de milliers de forints sont disponibles ; ils résument la composition du microbiote intestinal d'un patient dans des rapports PDF en couleurs – vendus comme du « séquençage de nouvelle génération », de l'« analyse métagénomique complète » ou du « profilage personnalisé du microbiome ». La question que tout clinicien et tout patient devraient se poser n'est pas de savoir si la technologie est impressionnante – car elle l'est. La question est de savoir si le test a une conséquence thérapeutique. Car une procédure diagnostique n'a de sens clinique et financier que si son résultat influence la décision thérapeutique.
Ce chapitre n'est pas un rejet du diagnostic du microbiome. Au contraire : il vise à donner une image exacte de ce que ces procédures mesurent, de ce qu'elles ne mesurent pas, de là où réside leur valeur et de là où – compte tenu de l'état actuel des connaissances – elles produisent des résultats trompeurs ou du moins susceptibles d'être mal interprétés [12], [13].
Brève histoire du diagnostic du microbiome – entre technologie impressionnante et réalité clinique
En 1953, James Watson et Francis Crick présentaient le modèle en double hélice de l'ADN. Cette découverte portait la promesse suivante : si nous parvenions à lire la séquence des gènes, nous comprendrions la vie elle-même. Il a fallu des décennies pour découvrir que la séquence n'est qu'une couche parmi d'autres. L'expression d'un gène, sa fonction, son rôle dans l'apparition ou la prévention d'une maladie exigent un environnement, un contexte et des milliers d'interactions. La génomique humaine a suivi un chemin comparable : lorsque le Human Genome Project s'est achevé en 2003, beaucoup s'attendaient à ce que la base génétique de toutes les maladies soit bientôt identifiée et traitée. La réalité s'est révélée bien plus nuancée. La recherche sur le microbiome se trouve aujourd'hui là où en était la génomique au début des années 2000 : avec une capacité technologique à couper le souffle, mais une transposition clinique encore modeste.
Les racines scientifiques de l'étude du microbiome remontent au XIXe siècle. Dans la lignée des travaux de Louis Pasteur et de Robert Koch, la microbiologie s'est d'abord appuyée sur des méthodes de culture : les bactéries isolées de l'intestin étaient cultivées sur des milieux de croissance artificiels puis identifiées. Cette approche s'est heurtée à une limite fondamentale : les bactéries intestinales – estimées autrefois à 70–80 % – étaient réputées non cultivables en conditions de laboratoire. La révolution de la culturomique (Lagier et al. 2016, 2018 ; Almeida et al. 2019 ; Nayfach et al. 2021) a ramené ce chiffre à environ 25–50 % au cours de la dernière décennie, même si les méthodes de culture seules ne permettent toujours pas de décrire l'écosystème de façon exhaustive. Une grande partie de l'écosystème tout entier était tout simplement invisible.
La percée est venue de la biologie moléculaire. À la fin des années 1980, dans le prolongement des travaux de Carl Woese, l'analyse de séquence du gène de l'ARN ribosomique 16S[G] a permis d'identifier les bactéries sans culture, directement à partir de leur ADN [3]. Ce fut le précurseur du séquençage d'amplicons – l'analyse fondée sur l'ARNr 16S. Les premières études complètes du microbiome intestinal humain sont apparues au tournant du millénaire, et la technique s'est développée rapidement au cours des deux dernières décennies.
À partir du milieu des années 2000, la métagénomique shotgun[G] – le séquençage de la totalité du contenu en ADN sans amplification ciblée – est devenue accessible à des fins de recherche. La première phase du Human Microbiome Project (HMP1, 2008–2013), suivie de son successeur intégré (iHMP, 2014–2018), ainsi que le consortium européen MetaHIT (2008–2012) ont produit de vastes jeux de données de référence cartographiant le microbiome humain sain. En parallèle, des entreprises commerciales ont commencé à proposer des tests à usage grand public et clinique – d'abord surtout aux États-Unis (uBiome, Viome, DayTwo), puis en Europe et en Hongrie également.
Le développement technologique et l'expansion commerciale ont toutefois devancé la validation clinique. La littérature qui sous-tend ces tests est largement observationnelle ; le nombre d'études décrivant des associations entre composition du microbiome et maladie a crû de façon exponentielle, tandis que les essais randomisés contrôlés interventionnels – qui confirmeraient l'utilité clinique – sont restés bien plus rares [12], [13]. Le résultat : une industrie diagnostique qui recueille les données biologiques les plus passionnantes de notre époque, mais dont le cadre d'interprétation clinique est encore en construction.
La valeur clinique d'une procédure diagnostique ne se mesure pas à la finesse de l'image qu'elle fournit, mais à la question de savoir si son résultat change la décision thérapeutique. Si le résultat d'un test conduit dans tous les cas à la même thérapie, ou n'a aucune conséquence thérapeutique, réaliser ce test n'est rien de plus qu'une coûteuse mise en confiance.
Références
[3] Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Knight R, Gordon JI. The Human Microbiome Project. Nature. 2007. Link
[12] Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J et al. Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features. Cell. 2018. Link
[13] Sonnenburg JL, Gardner E. Microbiome tests: Ignore the hype. Science. 2016. Link