XVII. 1. La réglementation : pourquoi les bonnes intentions ne suffisent pas – brève histoire
Les preuves cliniques de la FMT ont devancé son cadre juridique ; nous retraçons ici pourquoi un encadrement est devenu indispensable et comment ses règles se sont formées en quatre périodes.
Pourquoi les bonnes intentions ne suffisent pas
La FMT est à la fois l'une des plus anciennes et l'une des plus récentes interventions médicales. L'usage thérapeutique des selles humaines est décrit dans la littérature médicale chinoise du IVe siècle – Ge Hong a documenté l'administration d'une « soupe jaune » préparée à partir des selles de personnes en bonne santé à des patients souffrant de diarrhée sévère [727]. La FMT moderne ne relève cependant pas de cette tradition : dans la pratique clinique européenne et nord-américaine, elle s'est diffusée rapidement et largement à partir de 2013, à la suite de l'essai contrôlé randomisé marquant publié par Van Nood et ses collègues [029].
Le besoin de réglementation naît précisément de cette rapidité. Lorsque la base de preuves cliniques d'une procédure croît plus vite que son cadre réglementaire, un vide juridique apparaît [728] – et dans ce vide surgissent aussi bien des praticiens enthousiastes mais insuffisamment préparés que des acteurs commerciaux qui négligent les risques pour la sécurité des patients.
En 2019, deux patients sévèrement immunodéprimés aux États-Unis ont développé une bactériémie à E. coli productrice de BLSE après un traitement par FMT ; le séquençage génomique a rattaché les deux cas au même donneur de selles, et l'un des patients est décédé de l'infection. Le donneur n'avait pas été dépisté pour ce pathogène dans le cadre du protocole d'étude, car les recommandations en vigueur au moment de la préparation ne comportaient pas cet élément de dépistage. L'incident est immédiatement devenu un point d'attention majeur pour la FDA et a accéléré le réexamen de l'ensemble du cadre réglementaire de la FMT aux États-Unis [476]. La tragédie n'a pas résulté d'une négligence individuelle – elle a été la conséquence d'un cadre réglementaire incapable de suivre le rythme de diffusion de l'application clinique.
L'évolution de la réglementation – quatre phases
L'histoire mondiale de la réglementation juridique de la FMT peut se diviser en quatre phases distinctes :
- Période expérimentale non réglementée (avant 2013) : la FMT était pratiquée par des cliniciens isolés, généralement avec l'accord du comité d'éthique de leur établissement, mais sans réglementation nationale ou internationale uniforme. La sélection des donneurs et la standardisation des procédures variaient énormément d'un établissement à l'autre [728].
- Tentative de classement comme médicament (2013–2020) : la FDA a classé la FMT comme « médicament expérimental » (IND, investigational new drug) en 2013, la soumettant aux exigences d'autorisation du droit pharmaceutique. Cette décision aurait immédiatement rendu impossible la majeure partie de l'application clinique – la FDA a donc rapidement accordé une tolérance partielle d'application pour la rICD, autorisant l'usage de la FMT sous une forme exemptée de l'exigence d'IND.
- Émergence d'une réglementation différenciée (2020–2023) : des modèles réglementaires distincts se sont développés selon les pays. Les États-Unis ont autorisé le premier produit commercial de FMT le 30 novembre 2022 (Rebyota, RBX2660, voie rectale) [471] et le second le 26 avril 2023 (Vowst, SER-109, gélule orale) [472], faisant d'une partie de la FMT un véritable médicament. Les États membres de l'UE classent la FMT tantôt comme thérapie tissulaire/cellulaire, tantôt comme médicament, tantôt comme préparation spéciale, avec des conséquences différentes.
- L'ère du règlement SOHO (à partir de 2024) : le règlement SOHO (Substances of Human Origin, substances d'origine humaine) de l'Union européenne vise à créer un cadre unifié pour la réglementation des substances d'origine humaine – sang, tissus, cellules, lait maternel et selles. Il s'agit de l'évolution réglementaire la plus importante pour l'avenir de la FMT dans l'UE [729].
La réglementation de la FMT n'est pas qu'une question juridique – elle détermine directement si un patient peut accéder à la procédure, sous quelles garanties de qualité et à quel coût. La sur-réglementation comme la sous-réglementation sont nuisibles : la première empêche l'accès, la seconde compromet la sécurité des patients.
Références
[029] van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoetendal EG, de Vos WM, Visser CE, Kuijper EJ, Bartelsman JF, Tijssen JG, Speelman P, Dijkgraaf MG, Keller JJ. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium. difficile. The New England Journal of Medicine. 2013. Link
Le premier essai randomise controle comparant la transplantation de microbiote fecal au traitement antibiotique standard dans l'infection recidivante a *Clostridioides difficile*. Les patients ont ete repartis en trois bras : selles de donneur administrees par sonde duodenale apres une courte cure de vancomycine, vancomycine seule, ou vancomycine avec lavage intestinal. L'essai a ete interrompu de facon anticipee tant la difference etait importante : dans le bras transplantation, 81 pour cent des patients etaient gueris apres la premiere infusion et 94 pour cent en comptant les infusions repetees, contre 31 et 23 pour cent dans les deux bras vancomycine. Apres le traitement, la diversite de la flore fecale des patients s'est rapprochee de celle des donneurs. Ce travail a fait de la transplantation de microbiote un traitement fonde sur les preuves et constitue le point de depart du schema posologique du present protocole.
[471] . FDA Approves First Fecal Microbiota Product (Rebyota). . 2022. Link
Communiqué de la FDA : le 30 novembre 2022, la FDA américaine a approuvé Rebyota (fecal microbiota, live-jslm ; anciennement RBX2660, Ferring/Rebiotix) — le premier produit de microbiote fécal approuvé — pour la prévention de l'infection récidivante à Clostridioides difficile (CDI) chez l'adulte (≥18 ans), après achèvement du traitement antibiotique de la CDI récidivante. Il est administré par voie rectale en dose unique.
[472] . FDA Approves First Orally Administered Fecal Microbiota Product (Vowst). . 2023. Link
Communiqué de la FDA : en avril 2023, la FDA américaine a approuvé Vowst (fecal microbiota spores, live-brpk ; anciennement SER-109, Seres Therapeutics) — le premier produit de microbiote fécal administré par voie orale — pour la prévention de la CDI récidivante chez l'adulte après traitement antibiotique de la CDI récidivante. Contrairement à Rebyota, administré par voie rectale, Vowst se prend sous forme de capsules orales de spores bactériennes purifiées.
[476] DeFilipp Z, Bloom PP, Torres Soto M et al. Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant. New England Journal of Medicine. 2019. Link
Description de deux cas de patients inclus dans des essais cliniques de FMT indépendants qui ont développé une bactériémie à Escherichia coli producteur de BLSE après la procédure ; les deux cas ont été reliés au même donneur de selles par séquençage génomique, et un patient est décédé. Le rapport souligne le risque de transmission d'organismes multirésistants par FMT et appuie le renforcement des protocoles de sélection des donneurs. Il fonde les mises à jour réglementaires imposant le dépistage des pathogènes multirésistants sur tout matériel de donneur destiné à la FMT.
[727] Zhang F, Luo W, Shi Y, Fan Z, Ji G. Should we standardize the 1,700-year-old fecal microbiota transplantation?. . 2012. Link
Cet article largement cité documente les racines historiques de la FMT : la plus ancienne description connue provient du médecin chinois Ge Hong, au IVe siècle, qui recommandait dans son manuel « Zhou Hou Bei Ji Fang » une suspension fécale (« soupe jaune ») contre les diarrhées sévères et les intoxications alimentaires. Les auteurs plaident pour la standardisation de cette procédure vieille d'environ 1 700 ans dans la pratique clinique moderne. La source étaye donc de manière fiable l'affirmation historique sur la « soupe jaune » de Ge Hong.
[728] EMA/HMA. Faecal Microbiota Transplantation – EU-IN Horizon Scanning Report. EMA/204935/2022/Rev. 1 (updated May 2025). 2022. Link
Le rapport EMA/HMA de 2022 (actualisé en mai 2025) « Faecal Microbiota Transplantation – EU-IN Horizon Scanning Report » (EMA/204935/2022/Rev. 1) est l'analyse prospective officielle de l'European Medicines Agency sur la réglementation de la FMT. Il cartographie le paysage réglementaire européen hétérogène (cadres tissus, médicament, composant sanguin ou hybride selon les États membres), passe en revue les données cliniques par indication (CDI, IBD, encéphalopathie hépatique, décolonisation des bactéries multirésistantes) et identifie les priorités d'harmonisation. Le rapport éclaire les négociations du règlement européen SoHO 2024/1938 et propose une approche coordonnée de la sélection des donneurs, de l'agrément des banques de selles, de la traçabilité, de la pharmacovigilance et des registres d'essais cliniques. Il constitue une référence politique clé pour la gouvernance européenne de la FMT.
[729] European Commission. Proposal for a Regulation on standards of quality and safety for substances of human origin intended for human application (SOHO Regulation). 2022. 2022. Link
La « Proposal for a Regulation on standards of quality and safety for substances of human origin intended for human application (SOHO Regulation) » de la Commission européenne (2022) est le projet européen destiné à remplacer les directives 2002/98/CE (sang) et 2004/23/CE (tissus et cellules). La proposition crée un cadre unifié et pérenne pour le sang, les tissus, les cellules, les cellules reproductives, le lait maternel, le microbiote fécal et toute future SoHO. Elle institue l'EU SoHO Coordination Board, la SoHO Platform, des voies d'autorisation harmonisées pour les préparations et les entités SoHO, des règles de protection des donneurs et des exigences de vigilance et de traçabilité. La proposition a été adoptée sous la forme du règlement (UE) 2024/1938 en juin 2024 et s'applique à partir d'août 2027. Il s'agit de l'instrument réglementaire européen central pour la FMT et les banques de selles.