VIII. 14. Bêtabloquants (antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques)

Les bêtabloquants ralentissent le transit intestinal et interrompent le signal des hormones du stress auquel répondent aussi les bactéries intestinales – ils pourraient même atténuer l'agressivité des pathogènes.

Les bêtabloquants – le médicament né du deuil, et ce qu'il fait sous le cœur

Les bêtabloquants peuvent aussi être reliés au microbiote intestinal par un axe biologique que leurs inventeurs ne pouvaient prévoir : la phénylacétylglutamine (PAGln), métabolite issu du microbiote intestinal, agit via le récepteur bêta-2 adrénergique, et les bêtabloquants inhibent cet effet. [638]

James Whyte Black n'était pas d'abord animé par la curiosité. Il était animé par le deuil. Black, pharmacologue écossais travaillant pour ICI Pharmaceuticals à la fin des années 1950, avait vu son père mourir d'une crise cardiaque – et cette expérience cristallisa une hypothèse clinique : si la réponse ruineuse du cœur au stress émotionnel et physique était médiée par l'adrénaline agissant sur les récepteurs bêta-adrénergiques, alors un médicament bloquant ces récepteurs pourrait empêcher la spirale d'ischémie et d'arythmie qui tue. En 1964, Black avait synthétisé le propranolol – le premier bêtabloquant à succès clinique. Il transforma le traitement de l'angor, de l'hypertension et des arythmies. Black reçut le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1988. Ce que ni Black ni son comité Nobel ne pouvaient savoir, c'est que le système de signalisation adrénergique qu'il avait entrepris d'interrompre dans le myocarde fonctionne en parallèle dans la paroi intestinale – et que les bactéries vivant dans l'intestin, sous le cœur, possèdent elles aussi des protéines apparentées aux récepteurs adrénergiques qui répondent aux catécholamines.

Les récepteurs bêta-adrénergiques sont répartis dans tout le tube digestif. Les récepteurs bêta-2 modulent la relaxation du muscle lisse intestinal, la fréquence péristaltique et la sécrétion muqueuse. Un blocage bêta non sélectif (propranolol, carvédilol) ralentit le transit intestinal – un effet cliniquement bien reconnu, mais rarement discuté dans le contexte du microbiote. Le temps de transit est l'un des déterminants écologiques les plus puissants de la composition de la communauté microbienne intestinale : un transit plus lent allonge la durée de fermentation colique, déplace le pH, modifie la disponibilité des substrats et change la pression de sélection sur les taxons résidents.

La relation entre catécholamines et bactéries intestinales n'est pas seulement indirecte. Des bactéries intestinales – dont Escherichia coli, Campylobacter jejuni, Enterococcus faecalis et Pseudomonas aeruginosa – possèdent des protéines apparentées aux récepteurs adrénergiques qui lient les catécholamines de l'hôte et répondent en augmentant l'expression des gènes de virulence, la formation de biofilms et la vitesse de croissance. Ce phénomène, appelé signalisation inter-règnes, représente un mécanisme direct par lequel la physiologie du stress de l'hôte modifie le comportement bactérien. Les bêtabloquants, en bloquant la signalisation adrénergique au niveau de la paroi intestinale, réduisent l'activation de la virulence bactérienne médiée par les catécholamines. [639] À des concentrations sous-inhibitrices (sub-CMI), le propranolol a inhibé in vitro la formation de biofilm dépendante du quorum sensing et la production de facteurs de virulence chez Pseudomonas aeruginosa, et a réduit la pathogénicité du germe dans un modèle murin. [762] Chez les patients atteints de cirrhose, le blocage bêta non sélectif améliore la perméabilité gastroduodénale et intestinale et abaisse les marqueurs sériques de translocation bactérienne (LBP, IL-6), en partie indépendamment de son effet hémodynamique sur la pression portale. [763]

Chez les patients insuffisants cardiaques – le principal groupe d'indication d'un traitement bêtabloquant chronique –, la dysbiose intestinale est une caractéristique établie de la maladie. La baisse du débit cardiaque entraîne une hypoperfusion splanchnique, une ischémie muqueuse et une perméabilité intestinale accrue, alimentant un cycle de translocation bactérienne et d'inflammation systémique qui aggrave la fonction cardiaque. Les bêtabloquants, en améliorant le débit cardiaque au fil du temps, peuvent inverser partiellement cette défaillance de la barrière intestinale d'origine ischémique. Dans l'insuffisance cardiaque chronique, l'atteinte de la barrière intestinale, l'augmentation de la perméabilité intestinale et la translocation bactérienne sont bien documentées. [640] Il n'existe en revanche aucune donnée humaine montrant que le carvédilol – bêtabloquant non sélectif doté d'une activité alpha-1-bloquante – abaisse à lui seul l'endotoxine circulante ou améliore l'intégrité de la barrière intestinale au-delà de son effet hémodynamique ; l'action protectrice intestinale du médicament n'a été décrite jusqu'ici que dans un modèle animal (ischémie-reperfusion intestinale chez le rat) et reste donc une hypothèse sur le plan clinique.

Chez les patients sous bêtabloquants après une FMT, la considération principale est la motricité. Un transit colique ralenti prolonge le temps de séjour des organismes issus du donneur, ce qui pourrait en théorie favoriser la greffe en allongeant la durée de contact écologique avec la muqueuse. Toutefois, ce même ralentissement de la motricité augmente le risque de pullulation bactérienne de l'intestin grêle (SIBO) – en particulier lorsqu'il s'associe à la prise concomitante d'un inhibiteur de la pompe à protons. L'association d'un bêtabloquant et d'un IPP chez un patient après FMT représente la combinaison motricité–acidité la plus à risque et doit être réexaminée à chaque point de contrôle clinique.

Soutenir la santé intestinale pendant un traitement bêtabloquant

Dans la prise en charge du microbiote, l'usage de bêtabloquants est signalé avant tout comme un facteur modifiant la motricité. Les tâches cliniques sont : identifier le type de bêtabloquant (sélectif ou non sélectif), documenter toute prise concomitante d'IPP et surveiller les symptômes de ralentissement du transit – ballonnements, distension et modification de la fréquence des selles.

Les bêtabloquants non sélectifs (propranolol, carvédilol) ont des effets plus larges sur la paroi intestinale que les agents bêta-1 sélectifs (métoprolol, bisoprolol). Chez les patients présentant une vulnérabilité motrice préexistante, une discussion clinique sur le choix du type de bêtabloquant – lorsque l'équivalence cardiovasculaire le permet – peut être appropriée.

Un apport en fibres alimentaires ≥25 g/jour est particulièrement important chez les utilisateurs de bêtabloquants pour maintenir le transit colique et la dynamique de fermentation malgré le ralentissement de la motricité. L'activité physique, dans les limites de la tolérance cardiovasculaire, contrebalance le ralentissement intestinal induit par les bêtabloquants et soutient la diversité microbienne.

Si un patient sous bêtabloquant prend également un IPP pendant la consolidation d'une FMT, l'équipe clinique doit réexaminer la nécessité de poursuivre l'IPP à chaque visite de suivi – l'effet combiné représente un risque cumulé de SIBO et de perturbation de la greffe.

Tout changement d'un bêtabloquant à un autre doit être communiqué à l'équipe clinique de la FMT, car les effets sur le microbiote diffèrent d'un agent à l'autre et peuvent modifier la trajectoire du microbiote pendant la consolidation.

Effets sur le microbiote

• Un blocage bêta-adrénergique non sélectif peut influencer la motricité intestinale et, de ce fait indirectement, la durée de fermentation colique et la disponibilité des substrats ; cette voie proposée n'a toutefois pas été démontrée directement chez l'humain et doit être interprétée avec prudence. [638]
• Des bactéries intestinales telles qu'Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa et les espèces d'Enterococcus possèdent des protéines apparentées aux récepteurs adrénergiques qui répondent aux catécholamines ; les bêtabloquants non sélectifs interfèrent avec cette signalisation inter-règnes, réduisant l'expression des gènes de virulence et la formation de biofilms induites par les catécholamines. [639]
• Chez les patients insuffisants cardiaques, un traitement bêtabloquant peut inverser partiellement la dysbiose intestinale entretenue par l'hypoperfusion splanchnique et l'ischémie muqueuse, par l'amélioration du débit cardiaque et la restauration de la perfusion intestinale. [640]
• Dans l'insuffisance cardiaque chronique, l'atteinte de la barrière intestinale et l'augmentation de la perméabilité sont documentées [640] ; aucune donnée humaine ne montre toutefois que le carvédilol abaisse à lui seul l'endotoxine sérique ou améliore l'intégrité de la barrière au-delà de l'action hémodynamique – il s'agit pour l'instant d'une hypothèse fondée sur des observations animales.
• À des concentrations sous-inhibitrices, le propranolol inhibe in vitro la formation de biofilm dépendante du quorum sensing et la production de facteurs de virulence chez Pseudomonas aeruginosa, ce qui identifie un mécanisme anti-pathobionte direct potentiel. [762]
• La recommandation de l'ACG range le ralentissement de la motilité intestinale et la prise d'inhibiteurs de la pompe à protons parmi les facteurs de risque reconnus de pullulation bactérienne de l'intestin grêle ; un transit ralenti par un bêtabloquant pourrait donc, en principe, agir dans le même sens, mais l'association bêtabloquant–IPP et les populations après FMT n'ont pas été étudiées de façon ciblée. [641]
• Les antagonistes bêta-1 sélectifs (métoprolol, bisoprolol) sont supposés produire des effets moins marqués sur la motricité intestinale que les agents non sélectifs et pourraient en théorie être préférables chez les patients présentant une vulnérabilité motrice préexistante, lorsque l'équivalence cardiovasculaire le permet ; cette considération n'a toutefois pas été démontrée directement chez l'humain. [638]

Conseils au patient

• Poursuivez les bêtabloquants tels que prescrits pendant tout le traitement par FMT – ne modifiez pas les médicaments cardiovasculaires sans instruction médicale explicite.
• Signalez à votre équipe clinique des ballonnements, une distension abdominale ou des changements notables de la fréquence des selles pendant un traitement bêtabloquant.
• Maintenez un apport en fibres alimentaires ≥25 g/jour pour soutenir le transit colique et la dynamique de fermentation malgré les effets de ralentissement de la motricité.
• Si vous prenez à la fois un bêtabloquant et un inhibiteur de la pompe à protons, discutez avec votre équipe clinique de la nécessité de poursuivre l'IPP – cette association comporte un risque cumulé de pullulation bactérienne.
• L'activité physique, dans les limites de votre tolérance cardiovasculaire, contrebalance le ralentissement de la motricité induit par les bêtabloquants et soutient activement la diversité microbienne intestinale.
• Si le type de votre bêtabloquant change pendant la consolidation de la FMT, prévenez l'équipe clinique – des agents différents ont des effets sensiblement différents sur la physiologie de la paroi intestinale.

Références

[638] Nemet I, Saha PP, Gupta N, et al. A Cardiovascular Disease-Linked Gut Microbial Metabolite Acts via Adrenergic Receptors. . 2020. Link

À l'aide d'une métabolomique non ciblée (n=1162, puis une cohorte indépendante de n=4000), les auteurs ont identifié la phénylacétylglutamine (PAGln), un métabolite issu du microbiote intestinal associé à la maladie cardiovasculaire et aux événements cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, décès). La PAGln agit par l'intermédiaire de récepteurs adrénergiques couplés aux protéines G (alpha-2A, alpha-2B et bêta-2) pour renforcer l'activation plaquettaire et le potentiel thrombotique ; le bêta-bloquant carvédilol bloque cet effet et inverse les critères d'évaluation induits par la PAGln dans des modèles animaux. Cela établit un pont mécanistique direct entre la signalisation bêta-adrénergique, le microbiote intestinal et l'action des bêta-bloquants.

[639] Freestone PPE, Sandrini SM, Haigh RD, Lyte M. Microbial endocrinology: how stress influences susceptibility to infection. Trends Microbiol. 2008. Link

Cette revue introduit l'endocrinologie microbienne, à l'intersection de la microbiologie avec l'endocrinologie et la neurophysiologie des mammifères, en démontrant que les micro-organismes ont évolué pour utiliser des neurohormones largement distribuées comme signaux environnementaux de croissance et de pathogenèse. La revue documente que la réactivité aux hormones humaines du stress est largement répandue dans le monde microbien, fournissant un cadre mécanistique aux variations de susceptibilité aux maladies infectieuses induites par le stress. Ces éléments établissent l'endocrinologie microbienne comme une approche opérante pour comprendre les interactions stress–infection.

[640] Sandek A, Bauditz J, Swidsinski A et al. Altered intestinal function in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007. Link

Cette étude cas-témoins a évalué la morphologie et la fonction intestinales chez 22 patients en insuffisance cardiaque chronique (CHF) (FEVG 31+/-1 %, NYHA 2,3+/-0,1, VO2 pic 15,0+/-1,0 ml/kg/min) versus 22 témoins. Les patients CHF présentaient une paroi intestinale significativement épaissie (iléon terminal 1,48+/-0,16 vs 1,04+/-0,08 mm ; côlon descendant 2,59+/-0,18 vs 1,43+/-0,13 mm ; sigmoïde 2,97+/-0,27 vs 1,64+/-0,14 mm ; tous p<0,01), avec une perméabilité accrue de l'intestin grêle et du côlon et un biofilm bactérien muqueux modifié. Ces résultats soutiennent le rôle du dysfonctionnement de la barrière intestinale et de la translocation bactérienne comme moteurs de l'inflammation associée à la CHF.

[641] Pimentel M, Saad RJ, Long MD, Rao SSC. ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth. Am J Gastroenterol. 2020. Link

Cette recommandation clinique évalue le diagnostic et le traitement de la pullulation bactérienne de l'intestin grêle (SIBO), définie comme un excès de bactéries dans l'intestin grêle provoquant des symptômes digestifs. Les recommandations fondées sur les preuves ont été élaborées selon le processus GRADE, avec consensus d'experts lorsque la gradation formelle n'était pas réalisable. Le document définit les méthodes diagnostiques optimales, dont les tests respiratoires et la culture d'aspirat de l'intestin grêle, et passe en revue les options thérapeutiques antibiotiques et adjuvantes. Il fournit un cadre pratique pour la décision clinique en cas de suspicion de SIBO.

[762] Alotaibi HF, Alotaibi H, Darwish KM, Khafagy E-S, Abu Lila AS, Ali MAM, Hegazy WAH, Alshawwa SZ. The Anti-Virulence Activities of the Antihypertensive Drug Propranolol in Light of Its Anti-Quorum Sensing Effects against Pseudomonas aeruginosa and Serratia marcescens. Biomedicines. 2023. Link

Un bref résumé de la publication citée est en cours de préparation.

[763] Reiberger T, Ferlitsch A, Payer BA, Mandorfer M, Heinisch BB, Hayden H, Lammert F, Trauner M, Peck-Radosavljevic M, Vogelsang H. Non-selective betablocker therapy decreases intestinal permeability and serum levels of LBP and IL-6 in patients with cirrhosis. Journal of Hepatology. 2013. Link

Un bref résumé de la publication citée est en cours de préparation.