VIII. 6. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Les AINS antalgiques bloquent l'enzyme même qui protège aussi la muqueuse intestinale – ils mettent donc souvent à l'épreuve l'intestin grêle et sa barrière, sans signe d'alerte.

Les AINS – perturbateurs silencieux de la barrière intestinale

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont des médicaments courants et efficaces contre la douleur et l'inflammation [531].

L'écorce de saule est utilisée pour soulager la fièvre et la douleur depuis au moins 3 500 ans. Le papyrus Edwin Smith, texte chirurgical égyptien datant d'environ 1600 av. J.-C., en consigne l'usage. Hippocrate recommandait une décoction de feuilles de saule contre les douleurs de l'accouchement. Les herboristes médiévaux la prescrivaient contre le gonflement des articulations. Pendant l'essentiel de cette histoire, personne ne savait pourquoi cela fonctionnait. En 1828, Johann Andreas Buchner, pharmacien allemand, isola le composé actif et le nomma salicine. Dans les années 1870, l'acide salicylique était devenu un médicament largement utilisé – efficace, mais agressif pour l'estomac. En 1897, Felix Hoffmann, chimiste chez Bayer à Elberfeld, synthétisa une forme mieux tolérée : l'acide acétylsalicylique, commercialisé à partir de 1899 sous le nom d'Aspirine. Il allait devenir, selon la plupart des critères, le médicament le plus consommé de l'histoire humaine. Si l'aspirine soulage la douleur, c'est parce qu'elle inhibe les enzymes cyclo-oxygénases, qui produisent les prostaglandines inflammatoires. Si elle lèse aussi l'intestin, c'est exactement pour la même raison : ces mêmes enzymes produisent les prostaglandines protectrices qui entretiennent la barrière muqueuse intestinale. Une molécule. Un mécanisme. Deux conséquences opposées dans le même organe. Cette tension n'est pas propre à l'aspirine – elle traverse toute la classe des AINS, et elle façonne chaque décision clinique concernant leur usage.

Les effets des AINS sur le microbiote intestinal sont entrés dans l'agenda de la recherche par un lien clinique inattendu : l'observation que les lésions de l'intestin grêle associées aux AINS – une complication distincte de l'ulcération gastrique, mieux connue – pouvaient être modifiées par la manipulation du microbiote. Une revue de Syer et ses collègues publiée dans le Journal of Gastroenterology en 2015 a rassemblé des données montrant que des rongeurs axéniques^[G] ne développaient pas les lésions de l'intestin grêle observées chez les animaux conventionnels recevant des AINS, apportant la preuve directe que le microbiote est nécessaire à la survenue de l'entéropathie aux AINS. [619] Le mécanisme met en jeu le recyclage des acides biliaires et le métabolisme bactérien. Les AINS entrent dans la circulation entérohépatique, sont conjugués dans le foie, excrétés dans la bile et acheminés jusqu'à l'intestin grêle, où les bactéries intestinales les déconjuguent – régénérant le composé actif qui lèse ensuite la muqueuse intestinale. Perturber le microbiote par des antibiotiques avant l'administration d'AINS réduit les lésions entéropathiques dans les modèles animaux. [620] Chez l'humain, les effets de l'usage chronique d'AINS sur le microbiote comprennent une diminution des taxons protecteurs producteurs de SCFA et, dans certaines études, un glissement modeste vers les organismes à Gram négatif. La taille d'effet est plus faible que pour les antibiotiques, mais la pertinence clinique est amplifiée par l'ampleur de l'usage des AINS : ils comptent parmi les médicaments les plus utilisés au monde, et l'usage chronique pour la gestion de la douleur ou la prophylaxie cardiovasculaire expose de larges populations à une perturbation microbiotique durable de faible intensité. [111] La stratégie de protection repose sur le même principe que pour les autres perturbations du microbiote liées aux médicaments : l'apport en fibres alimentaires aide à maintenir les populations productrices de SCFA, et l'administration conjointe d'agents qui soutiennent l'intégrité muqueuse – dont des probiotiques spécifiques étudiés dans le contexte de l'entéropathie aux AINS – peut réduire à la fois le taux de complications gastro-intestinales et le dérèglement du microbiote associé.

L'ibuprofène, l'aspirine et le naproxène aident beaucoup de personnes à fonctionner au quotidien, ce qui explique leur usage si répandu. La contrepartie est que le tube digestif–en particulier l'intestin grêle–peut être sensible à leurs effets, parfois sans signe d'alerte précoce évident.

Les AINS réduisent la production de prostaglandines en inhibant les enzymes cyclo-oxygénases. Les prostaglandines soutiennent la sécrétion de mucus, le flux sanguin muqueux et la réparation épithéliale. Lorsque cette protection est réduite, la muqueuse intestinale peut devenir plus vulnérable, et les études chez l'humain montrent que la perméabilité intestinale peut augmenter après une exposition aux AINS. Concrètement, cela peut accroître l'exposition immunitaire aux produits bactériens et aux composants alimentaires, en particulier chez les personnes prédisposées.

Les lésions ne se limitent pas à l'estomac. Les méthodes d'évaluation modernes, dont la vidéocapsule endoscopique, ont mis en évidence des érosions et des lésions d'allure ulcéreuse dans l'intestin grêle chez les utilisateurs d'AINS, et ces modifications sont souvent cliniquement silencieuses. Une personne peut ne ressentir guère plus qu'une gêne modérée–ou rien du tout–pendant que se développent des lésions microscopiques et une inflammation locale.

Sur le plan mécanistique, les lésions liées aux AINS ne s'expliquent pas par les seules prostaglandines. Des effets topiques, indépendants de la COX, y contribuent également, notamment des modifications de l'équilibre énergétique épithélial et des interactions au sein de l'environnement chimique intestinal. Ces processus peuvent amplifier le stress muqueux et ralentir la récupération lorsque l'exposition est fréquente ou prolongée.

Le microbiote peut évoluer pendant l'usage d'AINS par des voies à la fois directes et indirectes. Les modifications du mucus, de la fonction de barrière et de la signalisation immunitaire locale peuvent changer l'habitat dans lequel les microbes entrent en compétition et fermentent les nutriments. Dans les études sur les effets des médicaments sur le microbiote, les traitements concomitants–en particulier les antisécrétoires gastriques–peuvent modifier davantage ces profils, ce qui aide à comprendre pourquoi les résultats varient d'un individu à l'autre.

Sur le plan clinique, l'usage d'AINS au long cours ou à forte dose est associé à des complications telles que des saignements occultes et des lésions de l'intestin grêle ; chez les patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin, le débat reste ouvert sur le fait de savoir si certains AINS augmentent la probabilité de poussées. La synthèse la plus prudente est que le risque paraît dépendre du contexte, sous l'influence du type de médicament, de la dose, de la durée et de la vulnérabilité intestinale sous-jacente du patient.

Les AINS demeurent des médicaments précieux. Une approche équilibrée reconnaît leur bénéfice tout en admettant que les effets intestinaux sont réels et parfois silencieux. Un usage réfléchi–ajustant la dose et la durée au besoin clinique–aide à réduire le stress intestinal évitable, en particulier chez les patients ayant des antécédents digestifs ou des symptômes digestifs persistants.

Les AINS – une approche équilibrée de la protection intestinale

Dans la décision clinique, les AINS sont mieux considérés comme des médicaments de situation que comme des solutions du quotidien. Lorsqu'un contrôle de la douleur est nécessaire, les médecins mettent en balance le bénéfice attendu et la vulnérabilité gastro-intestinale, et se demandent si des stratégies non médicamenteuses ou sans AINS pourraient atteindre le même objectif.

Si des traitements plus longs sont inévitables, les cliniciens peuvent préférer des agents au mécanisme plus sélectif et la dose efficace la plus faible, sachant que la tolérance individuelle varie et qu'aucune option n'est totalement dénuée de risque pour l'intestin.

La façon de prendre les AINS compte également. La prise au cours d'un repas et l'évitement des associations inutiles–comme le cumul de plusieurs produits anti-inflammatoires–peuvent modérer l'irritation locale et réduire l'exposition cumulée.

L'attention portée à la barrière intestinale s'intègre à la prise en charge globale. Plutôt que de s'en remettre à des compléments isolés, l'accent est mis sur des schémas alimentaires favorables et une nutrition adéquate, qui fournissent les substrats nécessaires à la réparation muqueuse et à la stabilité microbienne.

Après des périodes d'usage d'AINS, les cliniciens privilégient souvent une récupération écologique progressive. Une alimentation contenant une variété de fibres végétales et des aliments peu transformés aide à créer les conditions permettant à la production d'acides gras à chaîne courte et à la diversité microbienne de se rétablir sans interventions agressives.

Effets sur le microbiote

• L'exposition aux AINS a été associée à des modifications des bactéries productrices de SCFA, susceptibles d'influencer la réparation épithéliale et la résilience de la barrière, même si les changements varient selon les individus et les types de médicaments [111].
• Les AINS peuvent augmenter la perméabilité intestinale et, chez les patients prédisposés, cela peut favoriser une exposition immunitaire accrue aux produits bactériens ; l'évolution vers une inflammation systémique cliniquement pertinente dépend du contexte et n'est pas universelle [531].
• Des modifications des profils microbiens ont été rapportées pendant un traitement par AINS, notamment une expansion relative des Pseudomonadota (anciennement Proteobacteria), mais ces profils sont hétérogènes et fortement influencés par les co-médications telles que les inhibiteurs de la pompe à protons.
• Les réponses immunitaires muqueuses peuvent être modifiées par un usage répété d'AINS, ce qui pourrait abaisser la résistance aux infections locales ou à la pullulation bactérienne chez les personnes vulnérables.
• La relation entre AINS et maladie inflammatoire chronique de l'intestin est complexe ; certaines études suggèrent un risque accru de poussées avec les agents non sélectifs, mais la causalité reste incertaine et dépend de facteurs propres au patient et des caractéristiques de l'exposition.

Conseils au patient

• N'utilisez les AINS que lorsqu'il existe un besoin clair. Évitez d'y recourir pour une gêne mineure ou de routine si d'autres options peuvent aider.
• Prenez la dose la plus faible pendant la durée la plus courte. Les traitements prolongés augmentent le risque intestinal sans bénéfice supplémentaire dans beaucoup de situations.
• Préférez prendre les AINS avec de la nourriture et de l'eau. Cela peut réduire l'irritation directe de la muqueuse intestinale.
• Évitez d'associer plusieurs antalgiques en même temps, sauf avis explicite de votre médecin.
• Soyez prudent si vous avez des antécédents de maladie digestive, une anémie ou des symptômes gastriques réguliers. Discutez tôt des alternatives.
• Surveillez les signes d'alerte : selles noires, douleurs abdominales persistantes, diarrhée nouvelle ou fatigue inexpliquée nécessitent un avis médical.
• Après une période sous AINS, privilégiez des repas simples et favorables à l'intestin, avec légumes, fruits, légumineuses et céréales complètes selon votre tolérance.
• Limitez l'alcool pendant l'usage d'AINS afin de réduire l'irritation intestinale combinée.
• Si un traitement antalgique au long cours est nécessaire, interrogez votre médecin sur les stratégies sans AINS telles que la kinésithérapie, les traitements locaux ou d'autres classes médicamenteuses.
• Rappelez-vous : protéger votre intestin fait partie du traitement de votre douleur.

Données clés : la relation bidirectionnelle entre AINS et microbiome

La revue de 2020 de Maseda et Ricciotti, parue dans Frontiers in Pharmacology, est celle qui synthétise le plus en détail l'interaction bidirectionnelle entre AINS et microbiome. D'une part, le microbiote intestinal peut modifier chimiquement les AINS eux-mêmes et influencer indirectement leur absorption et leur métabolisme – et, par là, leur efficacité thérapeutique et leur toxicité. D'autre part, les AINS modifient directement la composition et le fonctionnement de la flore intestinale et peuvent induire une dysbiose en altérant la physiologie de l'hôte. [748]

Sur le plan pratique, il importe de noter que l'inhibiteur de la pompe à protons administré en routine pour la protection gastrique ne protège pas l'intestin grêle – bien au contraire. Dans l'article de Wallace et ses collègues publié en 2011 dans Gastroenterology, l'oméprazole a réduit d'environ 80 % la population jéjunale d'Actinobacteria et de Bifidobacterium dans un modèle animal, aggravant ainsi les lésions de l'intestin grêle induites par les AINS ; la restitution des commensaux manquants, riches en Bifidobacterium, a prévenu dans l'expérience l'ulcération et le saignement. [749] Ce résultat provient toutefois d'un modèle animal. Chez les usagers chroniques d'AINS, il n'existe actuellement aucun protocole humain validé prescrivant l'association d'un inhibiteur de la pompe à protons et d'un probiotique contenant des Bifidobacterium à visée de protection du microbiote ; au niveau de l'intestin grêle, les données disponibles font de l'inhibiteur de la pompe à protons un facteur de risque plutôt que de protection, si bien que sa co-administration relève dans chaque cas de la décision du médecin traitant, selon l'indication individuelle.

Références

[111] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

Revue mécanistique sur les acides gras à chaîne courte (AGCC), produits par la fermentation bactérienne des fibres alimentaires. Les fibres fermentescibles sont la source d'énergie primaire du microbiote colique ; les principaux produits de fermentation sont l'**acétate, le propionate et le butyrate**. Le **butyrate est le principal substrat énergétique des colonocytes** ; les AGCC influencent aussi l'intégrité de la barrière, la fonction immunitaire et, une fois dans la circulation, le métabolisme de l'hôte, en partie via des récepteurs couplés aux protéines G (GPR41/43) et l'inhibition des histone-désacétylases. Cette entrée est la source des affirmations de manuel du III.2 (S-0302-01, -02). Important : il s'agit d'une **revue**, non de données expérimentales propres.

[531] Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007. Link

Le lipopolysaccharide bactérien (LPS) est identifié comme facteur déclenchant de l'insulinorésistance, de l'obésité et du diabète. Le LPS plasmatique fluctue selon la prise alimentaire et le jeûne, et un régime riche en graisses de 4 semaines l'a augmenté chroniquement de 2 à 3 fois (« endotoxémie métabolique »), tout en augmentant la proportion du microbiote intestinal contenant du LPS. L'induction chez la souris d'une endotoxémie métabolique comparable par perfusion sous-cutanée continue de LPS pendant 4 semaines a reproduit le phénotype du régime riche en graisses : élévation de la glycémie et de l'insulinémie à jeun, prise de poids, inflammation adipeuse F4/80+ et accumulation de triglycérides hépatiques.

[619] Syer SD, Blackler RW, Wallace JL. NSAID enteropathy and bacteria: a complicated relationship. . 2015. Link

Syer, Blackler et Wallace (J Gastroenterol, 2015 ; 50:387-393) passent en revue le rôle du microbiote intestinal dans la pathogenèse des lésions de l'intestin grêle induites par les AINS (entéropathie aux AINS). Ils soulignent que les animaux axéniques sont résistants aux lésions de l'intestin grêle induites par les AINS, alors que la colonisation bactérienne (en particulier par des organismes à Gram négatif) les rend sensibles, démontrant que le microbiote est nécessaire à l'entéropathie. Le mécanisme implique la circulation entérohépatique des AINS, la déconjugaison bactérienne (bêta-glucuronidase) et la libération d'endotoxines.

[620] Wallace JL. NSAID gastropathy and enteropathy: distinct pathogenesis likely necessitates distinct prevention strategies. . 2012. Link

La revue de Wallace parue en 2012 dans le British Journal of Pharmacology distingue les pathogenèses divergentes des lésions gastriques (gastropathie) et des lésions de l'intestin grêle (entéropathie) induites par les AINS. L'entéropathie n'est pas principalement due à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines, mais à la circulation entérohépatique des AINS : les AINS de type acide carboxylique sont conjugués dans le foie en acyl-glucuronides, excrétés dans la bile vers l'intestin grêle, où la bêta-glucuronidase bactérienne les déconjugue en aglycone actif, lequel endommage la muqueuse à concentration localement élevée et est réabsorbé. Chez les animaux axéniques ou traités par antibiotiques, ce cycle — et la lésion — ne se produit pas, ce qui démontre le rôle causal du microbiote. L'auteur souligne que la gastropathie et l'entéropathie requièrent des stratégies de prévention distinctes.

[748] Maseda D, Ricciotti E. NSAID-Gut Microbiota Interactions. Frontiers in Pharmacology. 2020. Link

Un bref résumé de la publication citée est en cours de préparation.

[749] Wallace JL, Syer S, Denou E, de Palma G, Vong L, McKnight W, Jury J, Bolla M, Bercik P, Collins SM, Verdu E, Ongini E. Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis. Gastroenterology. 2011. Link

Un bref résumé de la publication citée est en cours de préparation.