3. Metformine

La metformine est l'un des rares médicaments qui agissent en partie par l'intermédiaire de vos bactéries intestinales – elle nourrit Akkermansia, et les fibres comme l'exercice amplifient son bénéfice.

La metformine et l'intestin – un médicament qui parle aux bactéries

La metformine est l'un des rares médicaments pour lesquels le microbiote intestinal pourrait occuper une place centrale dans le mécanisme thérapeutique [24].

L'histoire de la metformine ne commence pas dans un laboratoire pharmaceutique, mais dans un jardin de plantes médicinales médiéval. Pendant des siècles, la plante Galega officinalis – connue en anglais sous les noms de French lilac ou goat's rue – fut utilisée dans toute l'Europe comme remède populaire contre les symptômes que nous identifions aujourd'hui comme ceux du diabète : soif excessive, mictions fréquentes et amaigrissement du corps. Les médecins du seizième siècle consignèrent son usage contre « la peste de l'urine sucrée ». Dans les années 1920, les chimistes établirent que les composés actifs de la plante étaient des dérivés de la guanidine, et les biguanides – une classe chimique plus stable – furent synthétisés peu après. La plupart étaient trop toxiques pour un usage clinique. En 1957, un médecin français nommé Jean Sterne publia les résultats des premiers essais cliniques d'un biguanide qu'il appelait « Glucophage » – littéralement, « mangeur de glucose ». Le médicament de Sterne, c'était la metformine. Il allait devenir l'antidiabétique oral le plus prescrit au monde. Ce que Sterne ne pouvait anticiper, c'est que six décennies plus tard, les chercheurs découvriraient que le site d'action principal de la metformine n'est pas le foie, comme on l'a longtemps supposé, mais l'intestin lui-même – et qu'elle agit, au moins en partie, en remodelant les communautés microbiennes qui y vivent.

La relation entre la metformine et le microbiote intestinal compte parmi les histoires médicament–microbiome^[G] les plus fécondes scientifiquement de la médecine moderne, et elle a renversé une hypothèse longtemps admise sur le mode d'action du médicament. Pendant des décennies, la metformine a été comprise avant tout comme un médicament agissant sur le foie : elle inhibe la néoglucogenèse hépatique par activation de l'AMPK, ce qui réduit la glycémie à jeun. Des effets intestinaux étaient notés – le médicament provoque des effets indésirables gastro-intestinaux chez de nombreux patients – mais ils étaient considérés comme secondaires. [221] Une étude de 2019 menée par Wu et ses collègues, publiée dans Nature Medicine, a directement remis en cause cette vision. Dans un essai randomisé contrôlé mené chez des patients atteints de diabète de type 2, les effets de la metformine sur la glycémie étaient largement médiés par des modifications du microbiote intestinal. Lorsque des souris axéniques^[G] recevaient une transplantation de microbiote provenant de patients traités par metformine, les receveuses montraient une meilleure tolérance au glucose que les souris ayant reçu le microbiote de témoins non traités – démontrant que les modifications du microbiote induites par la metformine étaient elles-mêmes thérapeutiquement actives, et non simplement concomitantes. [221] Les modifications microbiennes spécifiques induites par la metformine sont aujourd'hui bien caractérisées. Le résultat le plus constant est une augmentation d'Akkermansia muciniphila – l'espèce associée au mucus, liée à une meilleure intégrité de la barrière et à une endotoxémie métabolique réduite. La metformine augmente aussi de façon constante plusieurs taxons producteurs d'acides gras à chaîne courte et réduit les espèces métabolisant les acides biliaires de manière à accroître la proportion d'acides biliaires secondaires aux effets métaboliques favorables. [144] La portée clinique est bidirectionnelle. D'abord, comprendre que la metformine agit en partie par le microbiote aide à expliquer la variabilité de la réponse d'un patient à l'autre : les personnes dont Akkermansia ou d'autres acteurs clés sont appauvris peuvent tirer un bénéfice glycémique moindre. Ensuite, les interventions qui soutiennent Akkermansia – une alimentation riche en fibres, des aliments riches en polyphénols – peuvent renforcer l'efficacité de la metformine. Le médicament et l'alimentation ne sont pas des interventions concurrentes pour la gestion du microbiome dans le diabète de type 2 ; elles sont synergiques.

La metformine est le médicament oral le plus largement prescrit dans le diabète de type 2 et l'insulinorésistance. Elle appartient à la classe des biguanides et agit principalement en réduisant la production hépatique de glucose et en améliorant la sensibilité périphérique à l'insuline. Ce qui rend la metformine particulièrement intéressante du point de vue du microbiote, ce sont les données accumulées indiquant qu'une part significative de son effet glycémique est médiée non par les voies pharmacologiques classiques, mais par le microbiote intestinal lui-même [221].

La metformine atteint des concentrations très élevées dans la lumière intestinale par rapport aux taux plasmatiques. Contrairement à la plupart des médicaments systémiques qui affectent l'intestin de façon secondaire, la metformine semble interagir directement avec la communauté microbienne intestinale à des concentrations pharmacologiquement pertinentes. Cette présence luminale est aujourd'hui considérée comme centrale pour comprendre à la fois ses effets thérapeutiques et son profil d'effets indésirables gastro-intestinaux.

Le mécanisme principal par lequel la metformine influence le microbiote passe par l'inhibition du complexe I de la chaîne de transport des électrons mitochondriale dans les cellules intestinales, ce qui modifie le métabolisme énergétique local et la sécrétion des acides biliaires. Ces changements créent un environnement luminal modifié qui favorise sélectivement certains groupes bactériens au détriment d'autres, déplaçant la composition de la communauté d'une manière susceptible de contribuer à l'amélioration métabolique.

Akkermansia muciniphila, bactérie résidant dans le mucus et associée à l'intégrité de la barrière intestinale et à la santé métabolique, est augmentée de façon constante par la metformine dans plusieurs études humaines et animales. Cette espèce produit du propionate et de l'acétate, soutient l'entretien de la couche de mucus et est associée à un meilleur métabolisme du glucose et à une perméabilité intestinale réduite – des effets qui concordent avec les bénéfices cliniques de la metformine.

La metformine influence également le métabolisme des acides biliaires dans l'intestin. Elle réduit leur réabsorption intestinale et modifie la composition du pool d'acides biliaires atteignant le côlon. Les acides biliaires étant de puissants modulateurs de la composition des communautés microbiennes, ces changements contribuent aux effets de la metformine sur le microbiote en aval.

Les effets indésirables gastro-intestinaux – nausées, diarrhée, gêne abdominale – touchent 20 à 30 pour cent des patients qui débutent la metformine et sont la principale raison d'arrêt du traitement. Ces effets sont largement attribués aux effets luminaux de la metformine sur la motricité intestinale, la dynamique des acides biliaires et les schémas de fermentation microbienne. Les formulations à libération prolongée réduisent la fréquence des effets indésirables en ralentissant la libération et la distribution luminales du médicament.

Des recherches émergentes suggèrent que la composition du microbiote au moment de l'instauration de la metformine prédit la réponse au traitement. Les patients dont l'abondance initiale d'Akkermansia muciniphila est plus élevée tendent à montrer de meilleures réponses glycémiques à la metformine, ce qui place le microbiote à la fois comme médiateur et comme prédicteur de l'efficacité de la metformine.

Préserver la santé intestinale pendant un traitement par metformine

La gestion des effets indésirables gastro-intestinaux est le principal défi clinique lors de l'instauration de la metformine. Commencer à faible dose (typiquement 500 mg une ou deux fois par jour) et augmenter lentement sur quatre à huit semaines réduit substantiellement la charge d'effets indésirables tout en laissant l'intestin s'adapter.

Les formulations de metformine à libération prolongée (LP) sont recommandées plutôt que celles à libération immédiate chez les patients présentant une sensibilité gastro-intestinale marquée. Les formes LP obtiennent un contrôle glycémique équivalent avec des taux nettement plus faibles de nausées et de diarrhée, et leur profil de libération luminale plus lent peut aussi produire une transition plus progressive du microbiote.

Prendre la metformine pendant ou immédiatement après les repas réduit les concentrations luminales de pic et limite l'irritation gastrique. Ce simple ajustement du moment de prise réduit significativement les nausées chez la plupart des patients.

L'apport en fibres alimentaires soutient les effets de la metformine sur le microbiote. Les fibres prébiotiques qui nourrissent Akkermansia muciniphila et d'autres espèces favorisées par la metformine amplifient les évolutions bénéfiques du microbiote associées au médicament. L'inuline, la pectine et l'amidon résistant sont des substrats particulièrement pertinents.

Les aliments fermentés et la supplémentation en probiotiques peuvent compléter les effets de la metformine sur le microbiote. Certains essais cliniques ont associé metformine et supplémentation probiotique et observé des résultats glycémiques supérieurs à ceux de la metformine seule, ce qui suggère une modulation additive ou synergique du microbiote.

La surveillance de la vitamine B12 est indispensable lors d'un traitement prolongé par metformine. La metformine altère l'absorption de la vitamine B12 dans l'iléon terminal par des mécanismes impliquant des transporteurs membranaires calcium-dépendants, et la carence en B12 touche environ 10 à 30 pour cent des utilisateurs au long cours. La carence en B12 a ses propres effets sur la santé intestinale, la fonction neurologique et le métabolisme énergétique.

L'activité physique amplifie les effets de la metformine sur le microbiote. L'exercice augmente indépendamment l'abondance d'Akkermansia muciniphila et soutient les espèces productrices de butyrate que la metformine favorise également. L'association de la metformine et d'un exercice aérobie régulier produit des bénéfices microbiotiques et métaboliques supérieurs à ceux de l'une ou l'autre approche isolée.

Chez les patients bénéficiant d'une FMT pour des affections associées à une insulinorésistance ou à un diabète, la poursuite de la metformine pendant la FMT est une décision clinique qui exige une évaluation individuelle. Les effets propres de la metformine sur le microbiote interagissent avec la dynamique de la greffe^[G] de la FMT d'une manière qui n'est pas encore entièrement caractérisée. Les équipes cliniques gèrent cela au cas par cas.

Effets sur le microbiote

• La metformine augmente de façon constante l'abondance d'Akkermansia muciniphila dans plusieurs études humaines et animales, cet effet étant considéré comme l'un des principaux mécanismes microbiotiques sous-tendant ses bénéfices métaboliques [221].
• La metformine enrichit les bactéries productrices d'acides gras à chaîne courte, notamment Bifidobacterium, Lactobacillus et les producteurs de butyrate des familles Lachnospiraceae et Ruminococcaceae, ce qui contribue à une meilleure production de SCFA et au soutien de la barrière intestinale [24].
• La metformine modifie le métabolisme des acides biliaires en réduisant leur réabsorption intestinale et en changeant la composition du pool d'acides biliaires secondaires (acides biliaires chimiquement modifiés par les bactéries intestinales, importants pour la résistance à la colonisation), ce qui remodèle sélectivement la composition de la communauté microbienne colique.
• La metformine réduit l'abondance des Pseudomonadota pro-inflammatoires (anciennement Proteobacteria) et des membres des Enterobacteriaceae, contribuant à un profil microbien moins endotoxémique et à une exposition systémique au LPS plus faible.
• Les effets indésirables gastro-intestinaux de la metformine (diarrhée, troubles de la motricité) sont en partie liés à ses effets luminaux sur la dynamique de fermentation et sur la sécrétion intestinale induite par les acides biliaires, des mécanismes qui recoupent ses actions modificatrices du microbiote.
• Les effets de la metformine sur le microbiote expliquent en partie son efficacité glycémique : certaines études chez l'animal axénique suggèrent que la metformine pourrait perdre une part de son efficacité hypoglycémiante en l'absence de microbiote intestinal, ce qui place le microbiote comme médiateur fonctionnel ; l'ampleur de cet effet et sa pertinence clinique chez l'humain restent à l'étude.
• L'usage prolongé de la metformine produit des modifications durables du microbiote qui persistent au-delà de l'effet pharmacologique aigu, ce qui suggère que la restructuration du microbiote contribue de façon indépendante à ses bénéfices métaboliques dans la durée.

Conseils au patient

• Débutez la metformine à faible dose et augmentez lentement pour limiter les effets indésirables gastro-intestinaux.
• Prenez la metformine pendant ou immédiatement après les repas afin de réduire les nausées et l'irritation gastrique.
• Envisagez une formulation à libération prolongée si la libération immédiate provoque une gêne gastro-intestinale persistante.
• Augmentez votre apport en fibres alimentaires – en particulier inuline, amidon résistant et pectine – pour soutenir les effets de la metformine sur le microbiote.
• Intégrez des aliments fermentés ou discutez d'une supplémentation probiotique avec votre médecin pour un bénéfice métabolique additionnel.
• Faites contrôler votre taux de vitamine B12 chaque année en cas d'usage prolongé de la metformine ; supplémentez-vous si le taux baisse.
• Associez la metformine à un exercice aérobie régulier pour des bénéfices microbiotiques et glycémiques synergiques.
• Signalez à votre médecin toute diarrhée, nausée ou douleur abdominale persistante – un ajustement de dose ou de formulation peut aider.
• Si vous devez bénéficier d'une FMT, discutez de la poursuite de la metformine avec votre équipe clinique avant le geste.

Références

[24] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link

[144] Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007. Link

[221] Wu H, Esteve E, Tremaroli V et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med. 2017. Link

[222] Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015. Link