VII. 4. Psychische Erkrankungen (Angststörungen, Depression)

Angst und Depression sind eng mit dem mikrobiellen Gleichgewicht im Darm verbunden: Die wechselseitige Darm-Hirn-Achse prägt Stimmung, Denken und emotionale Widerstandsfähigkeit gleichermaßen.

Wenn der Darm mit dem Gehirn spricht

Psychische Erkrankungen wie Angststörungen und Depression sind über eine wechselseitige Darm-Hirn-Achse mit Veränderungen der Darmmikrobiota verbunden, die Stimmung, Kognition und emotionale Widerstandsfähigkeit beeinflussen kann [076].

Die Beziehung zwischen Depression und Darmmikrobiota gelangte über eine Reihe von Experimenten an keimfreien^[G] Mäusen in den wissenschaftlichen Mainstream. Den entscheidenden Befund berichteten Sudo und Kolleginnen und Kollegen 2004 im Journal of Physiology (Kyushu-Universität): Keimfreie Mäuse – unter vollständig sterilen Bedingungen ohne Darmmikrobiota aufgezogen – zeigten auf Immobilisationsstress eine stärkere Antwort der HPA-Achse (höhere Plasmaspiegel von ACTH und Kortikosteron) als konventionell besiedelte, spezifisch pathogenfreie Mäuse. Wurden keimfreie Mäuse mit definierten Bakterienstämmen besiedelt, normalisierte sich die Stressreagibilität – mit Bifidobacterium infantis stellte sie sich wieder her, mit enteropathogenen Escherichia coli fiel sie dagegen noch überschießender aus –, und die Korrektur gelang nur bei früher Besiedlung im Leben. Die Mikrobiota reagierte also nicht bloß auf Stress: Sie war an der Programmierung der Stressantwort beteiligt. [605] Die Übersichtsarbeit von John Cryan und Ted Dinan (University College Cork) in Nature Reviews Neuroscience 2012 fasste diese Evidenz aus keimfreien Mausmodellen zusammen und ordnete sie in den Rahmen der Mikrobiota–Darm–Hirn-Achse ein. [173] Der Schritt in die Übertragung auf den Menschen erfolgte über zwei zusammenlaufende Evidenzlinien. Erstens zeigten Studien zur fäkalen Mikrobiota-Transplantation bei Nagern, dass die Übertragung der Darmmikrobiota depressiver Menschen auf keimfreie Ratten Verhaltensmerkmale übertragen konnte, die mit Angst und verringerter Motivation verbunden sind – der erste kausale Beleg dafür, dass die Mikrobiota den psychischen Zustand beeinflusst und nicht bloß mit ihm korreliert. Zweitens fanden Studien zur Mikrobiota-Profilierung beim Menschen durchgängig relative Verringerungen von Lactobacillus, Bifidobacterium und Faecalibacterium prausnitzii bei Personen mit Major Depression im Vergleich zu gesunden Kontrollen. [606] Der Mechanismus umfasst mehrere Wege. Darmmikroben bilden oder beeinflussen Vorstufen von Serotonin, Dopamin und GABA – etwa 90 Prozent des körpereigenen Serotonins wird im Darm, in den enterochromaffinen Zellen, synthetisiert, weitgehend unter mikrobiellem Einfluss über den Tryptophan^[G]-Stoffwechsel [759]. Mikrobielle Metaboliten, darunter kurzkettige Fettsäuren und sekundäre Gallensäuren (von Darmbakterien veränderte Gallensäuren, die die Kolonisationsresistenz stärken), erreichen das Gehirn über vagale Signalgebung, das enterische Nervensystem und den Blutkreislauf und beeinflussen Neuroinflammation, Neurogenese und synaptische Plastizität. [076] Interventionsstudien mit Psychobiotika – probiotischen Zubereitungen mit Hinweisen auf psychische Wirkungen – haben in nichtklinischen Populationen bescheidene, aber konsistente Verbesserungen der Angst- und Depressionswerte erbracht, mit variableren Ergebnissen bei klinischer Depression. Die Beziehung zwischen Mikrobiota und psychischer Gesundheit gilt heute als anerkannte wechselseitige Achse, und die klinische Versorgung bildet dies zunehmend ab, indem sie darmgerichtete Strategien neben der psychiatrischen Standardbehandlung einbezieht.

Angststörungen und Depression werden zunehmend als Erkrankungen beschrieben, die den ganzen Körper betreffen und nicht nur das Gehirn. Viele Patientinnen und Patienten bemerken, dass Stimmung, Schlaf und Verdauungskomfort gemeinsam schwanken. Das passt zur Darm-Hirn-Achse, einem Netz, das Darm und Nervensystem über neurale, immunologische und hormonelle Signale verbindet [173].

Die Forschung zu Depression und Angst findet häufig Unterschiede des Darmökosystems im Vergleich zu gesunden Kontrollen, wenngleich das Muster nicht bei jeder Person identisch ist. Statt sich auf ein einzelnes "gutes" oder "schlechtes" Bakterium zu konzentrieren, ist es oft nützlicher, in mikrobiellen Funktionen zu denken: wie die Gemeinschaft Entzündung, Integrität der Darmbarriere und metabolische Signalgebung beeinflusst.

Darmmikroben treten auf mehreren Wegen mit neuroaktiven Signalwegen in Wechselwirkung. Sie beeinflussen den Umgang mit Verbindungen, die mit der Serotonin- und GABA-Signalgebung zusammenhängen, und sie prägen die Verfügbarkeit von Nahrungssubstraten wie Tryptophan. Der größte Teil des Serotonins wird außerhalb des Gehirns gebildet, sodass der springende Punkt nicht ist, dass Mikroben "Serotonin ans Gehirn liefern", sondern dass sie den biologischen Zusammenhang verändern können, in dem die Stimmungsregulation stattfindet.

Kurzkettige Fettsäuren wie Acetat, Propionat und Butyrat sind eine weitere Verbindung zwischen Darm und Nervensystem. Diese Metaboliten kommunizieren mit Immun- und Epithelzellen und können den Entzündungstonus beeinflussen. Mechanistische Arbeiten legen zudem nahe, dass SCFA die Funktion der Blut-Hirn-Schranke unterstützen und die entzündliche Aktivierung im Gehirn verringern können, wenngleich die Übertragung auf klinische Endpunkte ein aktives Forschungsgebiet bleibt.

Ist die Darmbarriere belastet, können mikrobielle Bestandteile leichter in den Kreislauf gelangen und die Immunsignalgebung anregen. Das kann zu einem Hintergrund niedriggradiger Entzündung beitragen, der bei vielen – aber nicht allen – Patientinnen und Patienten wiederholt mit depressiven Symptomen verbunden ist. Klinisch kann dies erklären helfen, weshalb Magen-Darm-Schübe mitunter mit schlechterer Konzentration, schlechterem Schlaf und geringerer emotionaler Stabilität zusammenfallen.

Die Beziehung verläuft auch in die Gegenrichtung. Psychischer Stress verändert über die HPA-Achse Darmmotilität, Schleimbildung und Immunaktivität. Über die Zeit können diese Verschiebungen die Bedingungen verändern, unter denen Mikroben konkurrieren, und zu Veränderungen der Gemeinschaftsstruktur beitragen.

Auch Schlaf und Tagesrhythmus sind von Bedeutung. Unregelmäßiger Schlaf beeinflusst Appetithormone, Darmpassage und Stressreagibilität, die alle das Verhalten der Mikroben beeinflussen. Schlaf und Mahlzeitenzeiten zu stabilisieren kann daher sowohl die metabolische als auch die emotionale Regulation unterstützen.

Mikrobiotagerichtete Ansätze werden als unterstützende Werkzeuge neben der etablierten psychiatrischen Versorgung untersucht. Bestimmte probiotische Stämme und präbiotische Ballaststoffe zeigen in manchen Studien Vorteile, doch die Wirkungen sind variabel und produktspezifisch. Am realistischsten ist die Einordnung, dass darmfokussierte Strategien evidenzbasierte psychologische und pharmakologische Behandlungen ergänzen und nicht ersetzen können.

Wie sich die Mikrobiota modulieren lässt, um die psychische Gesundheit zu unterstützen

Ernährungsmuster, die regelmäßig natürliche fermentierte Lebensmittel enthalten, gelten als ein Weg, das tägliche mikrobielle Milieu mit lebenden Organismen und Metaboliten anzureichern.

Präbiotische Ballaststoffe aus Gemüse, Obst und Vollkorn gelten als zentrale Substrate, die Bakterien unterstützen, die an der immunologischen und neurochemischen Signalgebung beteiligt sind.

Polyphenolreiche Zutaten wie Beeren, Kakao und grüner Tee können mikrobielle Wege prägen helfen, die mit einem entzündungshemmenden Gleichgewicht verbunden sind.

Praktiken der Stressbewältigung werden zunehmend für ihren Einfluss auf den Vagusnerv und den Dialog zwischen Darm und Gehirn anerkannt.

Moderate, beständige körperliche Aktivität trägt zu Darmpassage und Stoffwechselbedingungen bei, die mikrobielle Netzwerke indirekt beeinflussen.

Ernährungsgewohnheiten, die die Integrität der Darmbarriere schützen, gelten als Grundlage emotionaler Widerstandsfähigkeit.

Den übermäßigen Gebrauch künstlicher Zusatzstoffe und stark verarbeiteter Lebensmittel zu begrenzen kann jene Belastungen verringern, die die Kommunikation zwischen Mikrobiota und Gehirn stören.

Eine Verringerung des Alkoholkonsums wird häufig empfohlen, weil ein regelmäßig hoher Konsum die mikrobielle Stabilität und die Darmpermeabilität beeinträchtigen kann.

Stabile Schlafroutinen unterstützen die zirkadiane Regulation sowohl der neuralen als auch der mikrobiellen Aktivität.

Probiotische Ansätze gelten als individuelle Optionen, die in einem fachlichen Zusammenhang erwogen werden sollten und nicht als allgemeingültige Heilmittel.

Wirkungen auf die Mikrobiota

• Angststörungen und Depression sind eher mit funktionellen Verschiebungen des Darmökosystems verbunden als mit einer einzelnen mikrobiellen Signatur [173].
• Eine relative Verringerung von Bifidobacterium und Lactobacillus wird häufig berichtet und spiegelt Veränderungen der immunologischen und metabolischen Signalgebung wider [173].
• Darmmikroben beeinflussen Wege, die mit Vorstufen von Serotonin und GABA zusammenhängen, und nicht die direkte Lieferung dieser Überträgerstoffe an das Gehirn [076].
• Kurzkettige Fettsäuren (Butyrat, Propionat) modulieren den Immuntonus und können die Funktion der Blut-Hirn-Schranke unterstützen.
• Eine erhöhte Darmpermeabilität kann es mikrobiellen Bestandteilen wie LPS ermöglichen, die systemische Immunaktivierung zu verstärken.
• Chronischer Stress verändert Motilität, Schleimschicht und luminalen pH-Wert und formt damit die mikrobielle Konkurrenz um.
• Erhöhte Zytokine wie IL-6 und TNF-α verbinden die Dysbiose mit neuroinflammatorischer Signalgebung.
• Polyphenole treten mit mikrobiellen Enzymen in Wechselwirkung und prägen die Bildung neuroaktiver Metaboliten.
• Zum Darmökosystem gehören auch Candida-Arten, Bakteriophagen^[G] und gelegentlich Archaeen, die die bakteriellen Netzwerke beeinflussen.
• Schlafstörungen verändern die zirkadianen Muster des mikrobiellen Wachstums und der Metabolitenfreisetzung.
• Bestimmte probiotische Stämme zeigen bescheidene, stammspezifische Wirkungen auf Stress und emotionale Verarbeitung.
• Körperliche Aktivität beeinflusst die Transitzeit und laktatverwertende Stoffwechselwege, ohne dass eine direkte Kausalität für die Stimmung belegt wäre.
• Veränderungen der Mikrobiota sind mit 16S rRNA, Shotgun-Metagenomik und Metabolomik messbar.
• Mikrobiotafokussierte Ansätze gelten als Ergänzung zur psychiatrischen Standardversorgung.

Hinweise für Patientinnen und Patienten

• Essen Sie mehrmals pro Woche fermentierte Lebensmittel wie Joghurt, Kefir oder Sauerkraut, wenn Sie sie gut vertragen.
• Streben Sie bei den meisten Mahlzeiten Ballaststoffe aus Gemüse, Obst, Hülsenfrüchten und Vollkorn an.
• Bauen Sie polyphenolreiche Lebensmittel wie Beeren, Kakao oder grünen Tee ein, um das entzündungshemmende Gleichgewicht zu unterstützen.
• Bewegen Sie sich an den meisten Tagen regelmäßig und moderat (Gehen, Radfahren, Schwimmen), um Darm und Stimmung zu stabilisieren.
• Nehmen Sie sich 10–15 Minuten für Entspannung oder Atemübungen, um die Verbindung zwischen Darm und Gehirn zu beruhigen.
• Wählen Sie eine nährstoffreiche Ernährung, die die Darmbarriere stützt, statt sich auf einzelne Nahrungsergänzungsmittel zu verlassen.
• Begrenzen Sie künstliche Zusatzstoffe und Alkohol, die das mikrobielle Gleichgewicht stören können.
• Halten Sie einen gleichmäßigen Schlafrhythmus ein, um die Rhythmen von Gehirn und Darm aufeinander abzustimmen.
• Besprechen Sie jedes probiotische oder präbiotische Produkt vor der Einnahme mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt.
• Denken Sie daran: Für die Gesundheit von Darm und Gehirn wirken beständige Alltagsgewohnheiten besser als schnelle Lösungen.

Literatur

[076] Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest. 2015. Link

Diese Übersichtsarbeit fasst präklinische Belege dafür zusammen, dass die Darmmikrobiota die bidirektionale Achse zwischen ZNS, enterischem Nervensystem und Gastrointestinaltrakt beeinflusst. Studien an keimfreien Nagetieren zeigen, dass die Mikrobiota Emotionsverhalten, Stress- und Schmerzmodulationssysteme sowie zerebrale Neurotransmitter prägt. Probiotische und antibiotische Eingriffe modulieren diese Endpunkte auch bei adulten Tieren. Mehrere endokrine und neurokrine Wege vermitteln die Signalübertragung von der Mikrobiota zum Gehirn, während das Gehirn über das autonome Nervensystem die mikrobielle Zusammensetzung verändert. Die Übertragung dieser Befunde auf gesunde Menschen und Störungen der Darm-Hirn-Achse ist bislang begrenzt und wird als Forschungspriorität benannt.

[173] Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012. Link

Diese Übersichtsarbeit fasst die Evidenz zusammen, dass die Darmmikrobiota Hirnfunktion und Verhalten über neurale, endokrine und immunologische Wege beeinflusst. Keimfreie Tiere sowie Modelle mit Pathogeninfektion, Probiotika oder Antibiotika sprechen für eine Rolle der Darmbakterien bei der Regulation von Angst, Stimmung, Kognition und Schmerz. Die Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse erweist sich als zugängliches Ziel für die Entwicklung neuer Therapeutika bei komplexen ZNS-Erkrankungen. Die Autoren fordern translationale Studien, die kausale Zusammenhänge beim Menschen belegen.

[605] Sudo N, Chida Y, Aiba Y, Sonoda J, Oyama N, Yu XN, Kubo C, Koga Y. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J Physiol. 2004. Link

Vergleich keimfreier (GF), spezifisch pathogenfreier (SPF) und gnotobiotischer Mäuse an der Universität Kyushu. Der Anstieg von Plasma-ACTH und Kortikosteron nach Immobilisationsstress war bei GF-Mäusen deutlich stärker ausgeprägt als bei SPF-Mäusen (nicht jedoch nach Ätherstimulation). GF-Mäuse zeigten eine verminderte Expression des Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in Kortex und Hippocampus. Die überschießende HPA-Stressantwort war durch Rekonstitution mit Bifidobacterium infantis reversibel, während eine Monoassoziation mit enteropathogenen Escherichia coli sie verstärkte (nicht jedoch deren Mutante ohne das Gen für den translozierten Intimin-Rezeptor). Eine Rekonstitution mit SPF-Fäzes korrigierte den Phänotyp nur in einem frühen Entwicklungsstadium, was auf ein kritisches Zeitfenster in der frühen Lebensphase für die mikrobielle Programmierung der HPA-Achse hinweist. J Physiol. 2004;558(Pt 1):263–275. Mausmodell; kein direktes humanes Äquivalent.

[606] Kelly JR, Borre Y, O'Brien C et al. Transferring the blues: depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res. 2016. Link

Diese Fall-Kontroll-Studie verglich 34 Patienten mit Major Depression und 33 gematchte gesunde Kontrollpersonen hinsichtlich mikrobiota-assoziierter neuroimmuner und neuroendokriner Marker. Plasmazytokine, CRP, Speichelkortisol und Lipopolysaccharid-bindendes Protein wurden mittels ELISA bestimmt, um zu prüfen, ob die Zusammensetzung der Darmmikrobiota die der Depression zugrunde liegende neuroimmun-neuroendokrine Dysregulation vermittelt. Die Depression war mit signifikanten Veränderungen entzündlicher und HPA-Achsen-Marker assoziiert, vereinbar mit einer mikrobiota-getriebenen Immundysregulation. Die Befunde stützen die Hirn-Darm-Mikrobiota-Achse als Beitragsfaktor zur Pathophysiologie der Major Depression.

[759] Yano JM, Yu K, Donaldson GP, Shastri GG, Ann P, Ma L, Nagler CR, Ismagilov RF, Mazmanian SK, Hsiao EY. Indigenous Bacteria from the Gut Microbiota Regulate Host Serotonin Biosynthesis. Cell. 2015. Link

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