XVII. 1. Regulierung: Warum gute Absichten nicht genügen – eine kurze Geschichte
Die klinische Evidenz zur FMT eilte ihrem Rechtsrahmen voraus; hier zeichnen wir nach, warum eine Aufsicht unerlässlich wurde und wie sich ihre Regeln über vier Epochen hinweg herausbildeten.
Warum gute Absichten nicht genügen
Die FMT ist zugleich eine der ältesten und eine der neuesten medizinischen Maßnahmen. Der therapeutische Einsatz menschlichen Stuhls ist in der chinesischen medizinischen Literatur des 4. Jahrhunderts beschrieben – Ge Hong dokumentierte die Gabe einer aus dem Stuhl gesunder Menschen zubereiteten "gelben Suppe" an Patientinnen und Patienten mit schwerer Diarrhö [727]. Die moderne FMT steht jedoch nicht in dieser Tradition: In der europäischen und nordamerikanischen klinischen Praxis breitete sie sich ab 2013 rasch und weiträumig aus, nach der wegweisenden randomisierten kontrollierten Studie von Van Nood und Kolleginnen und Kollegen [029].
Der Regulierungsbedarf ergibt sich genau aus diesem Tempo. Wo die klinische Evidenzbasis eines Verfahrens schneller wächst als der Regulierungsrahmen, entsteht eine Rechtslücke [728] – und in dieser Lücke treten sowohl begeisterte, aber unzureichend vorbereitete Behandelnde als auch kommerzielle Akteure auf, die Risiken für die Patientensicherheit missachten.
Im Jahr 2019 entwickelten in den Vereinigten Staaten zwei schwer immungeschwächte Patienten nach einer FMT-Behandlung eine Bakteriämie durch ESBL-bildende E. coli; die genomische Sequenzierung führte beide Fälle auf denselben Stuhlspender zurück, und einer der Patienten starb an der Infektion. Der Spender war nach dem Studienprotokoll nicht auf diesen Erreger untersucht worden, weil die zum Zeitpunkt der Herstellung geltenden Leitlinien dieses Screening-Element nicht vorsahen. Der Vorfall rückte unmittelbar in den Fokus der FDA und beschleunigte die Überprüfung des gesamten FMT-Regulierungsrahmens in den Vereinigten Staaten [476]. Die Tragödie war nicht die Folge individueller Nachlässigkeit – sie war die Folge eines Regulierungsrahmens, der mit der Ausbreitung der klinischen Anwendung nicht Schritt halten konnte.
Die Entwicklung der Regulierung – vier Phasen
Die weltweite Geschichte der rechtlichen Regulierung der FMT lässt sich in vier deutlich unterscheidbare Phasen gliedern:
- Unregulierte experimentelle Periode (vor 2013): Die FMT wurde von einzelnen Klinikerinnen und Klinikern durchgeführt, typischerweise mit der Zustimmung der institutionellen Ethikkommission, aber ohne einheitliche nationale oder internationale Regulierung. Spenderauswahl und Standardisierung des Verfahrens unterschieden sich zwischen den Einrichtungen außerordentlich stark [728].
- Versuch der Einordnung als Arzneimittel (2013–2020): Die FDA stufte die FMT 2013 als "investigational new drug" (IND) ein und unterwarf sie damit den arzneimittelrechtlichen Zulassungsanforderungen. Diese Entscheidung hätte die klinische Anwendung sofort weitgehend unmöglich gemacht – die FDA räumte daher bald für die rCDI ein teilweises Ermessen beim Vollzug ein und ließ die FMT in einer von der IND-Anforderung ausgenommenen Form zu.
- Entstehung einer differenzierten Regulierung (2020–2023): In verschiedenen Ländern entwickelten sich unterschiedliche Regulierungsmodelle. Die USA ließen am 30. November 2022 das erste kommerzielle FMT-Produkt zu (Rebyota, RBX2660, rektal) [471] und am 26. April 2023 das zweite (Vowst, SER-109, orale Kapsel) [472] und machten damit einen Teil der FMT zu einem echten Arzneimittel. Die EU-Mitgliedstaaten ordnen die FMT unterschiedlich als Gewebe- bzw. Zelltherapie, als Arzneimittel oder als besonderes Heilmittel ein, mit jeweils anderen Folgen.
- Die Ära der SOHO-Verordnung (ab 2024): Die SOHO-Verordnung der Europäischen Union (Substances of Human Origin) zielt darauf, einen einheitlichen Rahmen für die Regulierung von Substanzen menschlichen Ursprungs zu schaffen – Blut, Gewebe, Zellen, Muttermilch und Stuhl. Das ist die wichtigste regulatorische Entwicklung für die Zukunft der FMT in der EU [729].
Die Regulierung der FMT ist nicht bloß eine Rechtsfrage – sie bestimmt unmittelbar, ob eine Patientin oder ein Patient Zugang zu dem Verfahren erhält, unter welchen Qualitätsgarantien und zu welchen Kosten. Sowohl eine Überregulierung als auch eine Unterregulierung sind schädlich: Erstere verhindert den Zugang, Letztere gefährdet die Patientensicherheit.
Literatur
[029] van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoetendal EG, de Vos WM, Visser CE, Kuijper EJ, Bartelsman JF, Tijssen JG, Speelman P, Dijkgraaf MG, Keller JJ. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium. difficile. The New England Journal of Medicine. 2013. Link
Die erste randomisierte kontrollierte Studie, die die faekale Mikrobiota-Transplantation mit der antibiotischen Standardtherapie bei rezidivierender Clostridioides-difficile-Infektion verglich. Die Patienten wurden drei Armen zugeteilt: Spenderstuhl ueber eine Duodenalsonde nach kurzer Vancomycin-Gabe, Vancomycin allein oder Vancomycin mit Darmspuelung. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, weil der Unterschied so gross war: Im Transplantationsarm waren 81 Prozent der Patienten nach der ersten Infusion geheilt und 94 Prozent einschliesslich wiederholter Infusionen, gegenueber 31 und 23 Prozent in den beiden Vancomycin-Armen. Nach der Behandlung glich sich die Diversitaet der Stuhlflora der Patienten derjenigen der Spender an. Diese Arbeit machte die Mikrobiota-Transplantation zu einer evidenzbasierten Behandlung und ist der Ausgangspunkt fuer das Dosierungsschema des vorliegenden Protokolls.
[471] . FDA Approves First Fecal Microbiota Product (Rebyota). . 2022. Link
FDA-Pressemitteilung: Am 30. November 2022 genehmigte die US-amerikanische FDA Rebyota (fecal microbiota, live-jslm; früher RBX2660, Ferring/Rebiotix) – das erste zugelassene fäkale Mikrobiota-Produkt – zur Prävention der rezidivierenden Clostridioides-difficile-Infektion (CDI) bei Erwachsenen (>=18 Jahre) nach Abschluss der Antibiotikabehandlung einer rezidivierenden CDI. Die Anwendung erfolgt rektal als Einzeldosis.
[472] . FDA Approves First Orally Administered Fecal Microbiota Product (Vowst). . 2023. Link
FDA-Pressemitteilung: Im April 2023 genehmigte die US-amerikanische FDA Vowst (fecal microbiota spores, live-brpk; früher SER-109, Seres Therapeutics) – das erste oral verabreichte fäkale Mikrobiota-Produkt – zur Prävention der rezidivierenden CDI bei Erwachsenen nach Antibiotikabehandlung einer rezidivierenden CDI. Anders als das rektal verabreichte Rebyota wird Vowst als orale Kapseln aufgereinigter bakterieller Sporen eingenommen.
[476] DeFilipp Z, Bloom PP, Torres Soto M et al. Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant. New England Journal of Medicine. 2019. Link
Fallbericht über zwei Patienten in unabhängigen klinischen FMT-Studien, die nach dem Eingriff eine Bakteriämie durch ESBL-bildende Escherichia coli entwickelten; beide Fälle wurden durch genomische Sequenzierung demselben Stuhlspender zugeordnet, und ein Patient verstarb. Der Bericht hebt das Risiko der Übertragung multiresistenter Erreger durch FMT hervor und stützt verschärfte Spenderscreening-Protokolle. Er bildet die Grundlage regulatorischer Anpassungen, die ein Screening des gesamten FMT-Spendermaterials auf multiresistente Erreger vorschreiben.
[727] Zhang F, Luo W, Shi Y, Fan Z, Ji G. Should we standardize the 1,700-year-old fecal microbiota transplantation?. . 2012. Link
Dieser vielzitierte Artikel dokumentiert die historischen Wurzeln der FMT: Die früheste bekannte Beschreibung stammt vom chinesischen Arzt Ge Hong aus dem 4. Jahrhundert, der in seinem Handbuch 'Zhou Hou Bei Ji Fang' eine Stuhlsuspension ('gelbe Suppe') bei schwerer Diarrhö und Lebensmittelvergiftung empfahl. Die Autoren argumentieren, dass dieses ~1700 Jahre alte Verfahren in der modernen klinischen Praxis standardisiert werden sollte. Die Quelle stützt damit zuverlässig die Aussage zur FMT-Geschichte um Ge Hong und die 'gelbe Suppe'.
[728] EMA/HMA. Faecal Microbiota Transplantation – EU-IN Horizon Scanning Report. EMA/204935/2022/Rev. 1 (updated May 2025). 2022. Link
Der Bericht 'Faecal Microbiota Transplantation – EU-IN Horizon Scanning Report' von EMA/HMA aus dem Jahr 2022 (aktualisiert im Mai 2025; EMA/204935/2022/Rev. 1) ist die offizielle Horizon-Scanning-Analyse der European Medicines Agency zur Regulierung der FMT. Er kartiert die heterogene europäische Regulierungslandschaft (Gewebe-, Arzneimittel-, Blutkomponenten- oder Hybridrahmen je Mitgliedstaat), bewertet die klinische Evidenz nach Indikation (CDI, IBD, hepatische Enzephalopathie, Dekolonisierung multiresistenter Erreger) und benennt Harmonisierungsprioritäten. Der Bericht fließt in die Verhandlungen zur EU-SoHO-Verordnung 2024/1938 ein und schlägt ein koordiniertes Vorgehen bei Spenderscreening, Lizenzierung von Stuhlbanken, Rückverfolgbarkeit, Pharmakovigilanz und Studienregistern vor. Er ist eine zentrale politische Referenz für die europäische FMT-Governance.
[729] European Commission. Proposal for a Regulation on standards of quality and safety for substances of human origin intended for human application (SOHO Regulation). 2022. 2022. Link
Der Vorschlag der Europäischen Kommission von 2022 'Proposal for a Regulation on standards of quality and safety for substances of human origin intended for human application (SOHO Regulation)' ist der EU-Entwurf zur Ablösung der Blutrichtlinie 2002/98/EG und der Gewebe- und Zellrichtlinie 2004/23/EG. Der Vorschlag schafft einen einheitlichen, zukunftsfesten Rahmen für Blut, Gewebe, Zellen, Reproduktionszellen, Muttermilch, fäkale Mikrobiota und jede künftige SoHO. Er etabliert das EU SoHO Coordination Board, die SoHO-Plattform, harmonisierte Zulassungswege für SoHO-Zubereitungen und -Einrichtungen, Regeln zum Spenderschutz sowie Vigilanz- und Rückverfolgbarkeitsanforderungen. Der Vorschlag wurde im Juni 2024 als Verordnung (EU) 2024/1938 angenommen und gilt ab August 2027. Er ist das zentrale EU-Regulierungsinstrument für FMT und Stuhlbanken.