VIII.9.

9. Antimykotische Behandlungen

Antimykotika gehen die Infektion an, stören aber auch das Mykobiom – die Pilzschicht des Darms –, das die Bakterienpopulationen normalerweise durch Konkurrenz in Schach hält.

Antimykotika – notwendige Räumung oder mikrobieller Kollateralschaden?

Antimykotische Medikamente wie Fluconazol, Ketoconazol und Nystatin werden verordnet, um echte Pilzinfektionen zu behandeln, die das Wohlbefinden und bei verletzlichen Patientinnen und Patienten die Gesundheit insgesamt bedrohen können.

Anekdote

In den späten 1940er-Jahren sammelte eine Mikrobiologin namens Elizabeth Lee Hazen Bodenproben von Farmen nahe Albany im Bundesstaat New York und suchte nach Organismen, die Pilzinfektionen bekämpfen könnten. Ihre Kollegin Rachel Fuller Brown arbeitete zweihundert Meilen entfernt in Albany und reinigte die Verbindungen, die Hazen ihr mit der Post schickte. Die beiden Frauen hatten nie im selben Raum gearbeitet. 1950 gaben sie die Entdeckung einer Verbindung bekannt, die von einem aus dem Boden einer Farm in Virginia isolierten Streptomyces-Bakterium gebildet wird. Sie nannten sie Nystatin, nach dem Staat New York. Es war das erste für den klinischen Einsatz geeignete antimykotische Antibiotikum, und es wird bis heute verwendet. Hazen und Brown ließen die Entdeckung patentieren, spendeten aber sämtliche Lizenzeinnahmen – schließlich mehr als dreizehn Millionen Dollar – an eine Wissenschaftsstiftung. Keine der beiden Frauen wurde durch die Arbeit reich. Was dieser Geschichte ihren besonderen Nachklang gibt, ist die Herkunft des Nystatins: der Boden. Die Streptomyces-Bakterien, die antimykotische Verbindungen bilden, haben diese Fähigkeit in einem konkurrenzreichen mikrobiellen Umfeld entwickelt, um Pilze zu unterdrücken, die sonst dieselbe ökologische Nische besiedeln würden. Das Darmmykobiom folgt genau derselben Logik – eine Gemeinschaft von Bakterien und Pilzen in dynamischer Konkurrenz, über evolutionäre Zeiträume geformt. Eine antimykotische Behandlung löst ein klinisches Problem, indem sie in diese Konkurrenz eingreift. Was sie dabei stört, ist das Gleichgewicht, nicht nur der Erreger.

Das Darmmykobiom – der Pilzanteil der mikrobiellen Gemeinschaft im Darm – ist mengenmäßig gering im Vergleich zur bakteriellen Mikrobiota, funktionell jedoch bedeutsam. Pilze machen bei gesunden Personen weniger als 0,1 Prozent der gesamten mikrobiellen Biomasse im Darm aus, doch sie treten mit Bakterien und dem Immunsystem in einer Weise in Wechselwirkung, die in keinem Verhältnis zu ihrer Häufigkeit steht. Candida-Arten, Saccharomyces cerevisiae und Malassezia gehören zu den am konsistentesten identifizierten Pilzbewohnern des menschlichen Darms. [232] Eine 2020 in Gut veröffentlichte Studie von Zuo und Kollegen untersuchte das Darmmykobiom bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Crohn und fand eine deutliche Anreicherung von Candida tropicalis bei gleichzeitigem Verlust bestimmter Bakterientaxa, die ein Pilzüberwachsen normalerweise begrenzen – insbesondere Faecalibacterium prausnitzii. Die Studie dokumentierte einen direkten antagonistischen Zusammenhang: Bakterien wie F. prausnitzii bilden Butyrat und andere Metaboliten, die die Pilzbesiedlung unterdrücken, und ihr Verlust schafft ein Milieu, das die Ausbreitung von Pilzen zulässt. [233] Eine antimykotische Behandlung bei intestinaler Candidose verringert die Pilzlast unmittelbar, doch die Kollateralwirkungen auf die bakterielle Mikrobiota sind nicht neutral. Azol-Antimykotika hemmen die Ergosterolsynthese der Pilze und können in den im Darmlumen erreichten Konzentrationen auch bestimmte bakterielle Membranfunktionen beeinträchtigen. Praktisch bedeutsamer ist, dass die Bedingungen, die zur antimykotischen Behandlung führten – typischerweise eine erhebliche Störung der Mikrobiota, häufig durch vorangegangene Antibiotika –, selbst der Hauptantrieb des dysbiotischen Zustands sind. [2683] Die klinische Schlussfolgerung lautet, dass eine antimykotische Behandlung eher eine Folge einer früheren Mikrobiota-Störung angeht als deren Ursache. Die Wiederherstellung jener bakteriellen Mikrobiota, die ein Pilzüberwachsen begrenzt – über Ballaststoffe, gezielte Probiotika wie Saccharomyces boulardii und das Beseitigen des zugrunde liegenden Dysbioseauslösers –, ist die ergänzende Strategie, die das Rückfallrisiko senkt.

Ihr Nutzen ist oft unmittelbar und deutlich. Doch diese Medikamente erreichen ein komplexes Darmmilieu, in dem Pilze mit Bakterien und dem Immunsystem des Wirts koexistieren. Eine Komponente dieses Systems zu behandeln beeinflusst unweigerlich die anderen [39].

Die Pilze, die den Darm bewohnen und zusammenfassend als Mykobiota bezeichnet werden, sind keine passiven Bewohner. Sie stehen in fortwährender, wechselseitiger Wechselwirkung mit Bakterien und mit der Schleimhautimmunität. Verringert eine antimykotische Therapie die Pilzhäufigkeit, können sich diese Beziehungen verschieben. Bei vielen Patientinnen und Patienten bleibt diese Veränderung klinisch stumm, bei manchen folgen jedoch veränderte Stuhlgewohnheiten oder eine Empfindlichkeit gegenüber Lebensmitteln.

Belege aus klinischen und experimentellen Studien legen nahe, dass eine Veränderung des Pilzkompartiments ökologischen Raum für andere Mikroben öffnen kann. In bestimmten Situationen geht dies mit einem relativen Anstieg opportunistischer Bakteriengruppen einher, in anderen können nach Therapieende andere Candida-Stämme wieder auftreten. Diese Verläufe sind sehr individuell und hängen von der Ausgangsmikrobiota, der Ernährung, begleitenden Antibiotika und der Grunderkrankung ab.

Der Kontext der Patientin oder des Patienten leitet daher jede Entscheidung. Bei immungeschwächten Personen ist eine antimykotische Behandlung häufig lebensrettend und kann nicht aufgeschoben werden. Zugleich versuchen Behandelnde, Spektrum und Dauer der Therapie anzupassen, im Bewusstsein, dass wiederholte Behandlungen die Ernährung, das Wohlbefinden der Schleimhaut und die Anfälligkeit für sekundäre Störungen beeinflussen können.

Der ökologische Fußabdruck von Antimykotika ist nicht einheitlich. Nicht resorbierbare Wirkstoffe wie Nystatin wirken vor allem im Darmlumen, während systemische Azole wie Fluconazol mehrere Körperregionen erreichen und breiteren Druck auf mikrobielle Netzwerke ausüben können. Dosis, Expositionsdauer und Begleitmedikation bestimmen weitgehend die endgültige Wirkung, was erklärt, warum die Erfahrungen der Patientinnen und Patienten sich unterscheiden.

Eine unterstützende Versorgung hilft dem Ökosystem, sich zu erholen, sobald die Infektion kontrolliert ist. Regelmäßige Mahlzeiten, eine ausreichende Eiweißzufuhr und der Verzicht auf unnötige zusätzliche antimikrobielle Mittel schaffen Bedingungen für eine allmähliche Stabilisierung. Die Forschung zur Mykobiota entwickelt sich noch, doch sie ermutigt Behandelnde bereits, die antimykotische Therapie im weiteren mikrobiellen Zusammenhang zu betrachten.

In der Praxis bleiben Antimykotika unverzichtbar, doch sie werden am besten im Bewusstsein ihrer weiteren Reichweite eingesetzt. Sie als mögliche Veränderer des Darmökosystems zu betrachten fördert eine sorgfältige Indikationsstellung, die Nachbeobachtung und realistische Erwartungen an Verdauungsveränderungen während und nach der Behandlung.

Wie sich antimykotische Notwendigkeit und Mikrobiotaschutz ausbalancieren lassen

Entscheidungen über eine antimykotische Therapie gründen am besten auf einem klaren klinischen Bedarf. Ärztinnen und Ärzte behalten diese Medikamente in der Regel bestätigten Infektionen oder einem gut begründeten Verdacht vor und setzen sie nicht allein bei unspezifischen Beschwerden ein.

Während der Behandlung richtet sich die Aufmerksamkeit häufig auf den Schutz des Darmmilieus. Ausgewogene Mahlzeiten, ausreichend Eiweiß und regelmäßiges Trinken helfen der Schleimhaut, die Therapie zu vertragen, während unnötige zusätzliche antimikrobielle Mittel nach Möglichkeit vermieden werden.

Die Zeit nach der antimykotischen Therapie gilt als Phase allmählicher Neujustierung. Statt einer sofortigen aggressiven "Korrektur" bevorzugen Behandelnde eine langsame Rückkehr zu einer abwechslungsreichen, gewöhnlichen Ernährung, die die natürliche Erholung sowohl der bakteriellen als auch der Pilzgemeinschaften unterstützt.

Kombinationsbehandlungen erfordern besondere Sorgfalt. Werden Antimykotika zusammen mit Breitbandantibiotika eingesetzt, steigt der ökologische Druck auf den Darm, weshalb Indikation und Dauer sorgfältig abgewogen werden.

Die Beschwerden leiten die Nachbeobachtung stärker als die Theorie. Blähungen, neue Stuhlunregelmäßigkeiten oder wiederkehrende Schleimhautbeschwerden können Anlass sein, die jüngste Medikation und weitere Faktoren wie Ernährung, Stress oder Begleiterkrankungen erneut zu prüfen.

Die Unterstützung der Mundhöhle gehört zum selben Bild. Der längere Gebrauch antiseptischer oder antimykotischer Mundspülungen kann die orale Mikrobiota beeinflussen, was wiederum bestimmt, was den Darm erreicht; daher werden diese Produkte üblicherweise auf klar umgrenzte Zeiträume beschränkt.

In diesem gesamten Prozess versuchen Behandelnde, Nutzen und Kollateralwirkung auszubalancieren. Antimykotika bleiben unverzichtbar, wenn eine Infektion vorliegt, doch die Zeit nach der Behandlung zu planen–durch gewöhnliche Ernährung, vernünftigen Medikamentengebrauch und beschwerdegeleitete Nachbeobachtung–hilft dem Darmökosystem, seine Stabilität wiederzuerlangen.

Mikrobiota-Wirkungen

Eine antimykotische Therapie kann die Pilzvielfalt im Darm verringern, doch Ausmaß und klinische Bedeutung hängen vom eingesetzten Wirkstoff, der Expositionsdauer und dem mikrobiellen Ausgangszustand der Patientin oder des Patienten ab [39].
Die Behandlung kann die Wechselwirkungen zwischen Bakterien und Pilzen verändern, und bei manchen Patientinnen und Patienten geht dies mit Verschiebungen der Bakteriengemeinschaft einher statt mit einer einheitlichen, vorhersagbaren Dysbiose [233].
Solche ökologischen Veränderungen können die relative Ausbreitung opportunistischer Bakterien oder weniger empfindlicher Pilzstämme begünstigen, besonders nach wiederholter oder längerer Therapie.
Veränderungen der Mykobiota können die mukosale Immunsignalgebung und die Profile mikrobieller Metaboliten beeinflussen, auch wenn die unmittelbaren klinischen Konsequenzen beim Menschen noch nicht vollständig geklärt sind.
Nach dem Absetzen können Rebound-Anpassungen des mikrobiellen Ökosystems auftreten, doch die Erholung ist sehr individuell, und unterstützende Strategien sollten von Fall zu Fall erwogen werden.

Patientenanleitung

Nehmen Sie Antimykotika nur ein, wenn eine echte Infektion oder eine klare Indikation vorliegt.
Nehmen Sie das Medikament genau wie verordnet ein und verlängern Sie die Behandlung nicht eigenmächtig.
Kombinieren Sie Antimykotika nicht mit Antibiotika, sofern Ihre Ärztin oder Ihr Arzt dies nicht ausdrücklich empfiehlt.
Essen Sie während der Behandlung regelmäßige, einfache Mahlzeiten und trinken Sie ausreichend Wasser, um die Darmschleimhaut zu schützen.
Beginnen Sie ohne ärztlichen Rat keine neuen Nahrungsergänzungsmittel oder Probiotika.
Begrenzen Sie den langfristigen Gebrauch antimykotischer Mundspülungen auf den von Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt empfohlenen Zeitraum.
Achten Sie auf neue Darmbeschwerden wie anhaltende Blähungen oder Stuhlveränderungen und melden Sie diese frühzeitig.
Kehren Sie nach der Behandlung schrittweise zu einer abwechslungsreichen, ausgewogenen Ernährung zurück statt zu extremen Umstellungen.
Denken Sie daran, dass die Erholung des Darmökosystems Zeit braucht–rechnen Sie in Wochen, nicht in Tagen.

Klinische Perle

Eine systemische antimykotische Behandlung (Fluconazol, Itraconazol) stört das Mykobiom – die mikrobielle Pilzgemeinschaft des Darms –, das die Bakterienpopulationen normalerweise durch kompetitiven Ausschluss und immunologische Kreuzregulation ausbalanciert. Eine antimykotisch bedingte Verarmung des Mykobioms kann die bakterielle Dysbiose paradoxerweise verstärken, indem sie jene Pilze entfernt, die die Ausbreitung von Proteobakterien zurückhalten. Das Mykobiom stellt eine unterschätzte Dimension der FMT-Ökologie dar; die Mykobiom-Zusammensetzung der Spenderin oder des Spenders kann das Engraftment-Ergebnis bei immungeschwächten Empfängerinnen und Empfängern beeinflussen.

Literatur

[24] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link

[39] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

[232] Zuo T, Ng SC. The gut microbiota in the pathogenesis and therapeutics of inflammatory bowel disease. Front Microbiol. 2018. Link

[233] Sokol H, Leducq V, Aschard H et al. Fungal microbiota dysbiosis in IBD. Gut. 2017. Link

[2683] Liu W, Tang H, Yang H, et al. Influence of Fluconazole Administration on Gut Microbiome, Intestinal Barrier, and Immune Response in Mice. . 2021. Link