VIII. 10. Chemotherapie

Die Chemotherapie zielt auf sich rasch teilende Tumorzellen, doch sie trifft auch die ebenso schnell erneuerte Darmschleimhaut und die Mikrobiota – der Schutz Ihrer Darmflora gehört daher zur unterstützenden Behandlung.

Chemotherapie – Kollateralschaden an mikrobiellen Ökosystemen

Die Chemotherapie zielt auf sich rasch teilende Krebszellen, schädigt aber auch nützliche Darmmikroben und führt so zu einer tiefgreifenden Dysbiose [628].

Die Ursprünge der Krebschemotherapie liegen nicht auf einer onkologischen Station, sondern in einem Programm für chemische Kampfstoffe im Krieg. Während des Zweiten Weltkriegs wurden die Pharmakologen Alfred Gilman und Louis Goodman an der Yale University von der US-Armee beauftragt, das therapeutische Potenzial von Stickstofflost-Verbindungen zu untersuchen – Derivaten jenes Senfgases, das im Ersten Weltkrieg als Waffe eingesetzt worden war. Obduktionen von Soldaten, die Senfgas ausgesetzt gewesen waren, hatten einen auffälligen Befund gezeigt: eine tiefgreifende Unterdrückung von Knochenmark und lymphatischem Gewebe. Gilman und Goodman schlossen daraus, dass eine Verbindung, die sich rasch teilende Immunzellen zerstören kann, vielleicht auch ein Lymphom zerstören würde. Im Dezember 1942 behandelten sie ihren ersten Patienten – einen Mann mit fortgeschrittenem Lymphosarkom, dessen Tumor auf Bestrahlung nicht mehr ansprach – mit intravenösem Stickstofflost. Der Tumor bildete sich dramatisch zurück, wenngleich das Ansprechen vorübergehend war. Die Arbeit blieb bis 1946 militärisches Geheimnis. Als sie veröffentlicht wurde, markierte sie den Beginn der modernen Chemotherapie. Die Logik hat sich nicht geändert: Man finde eine Verbindung, die sich rasch teilende Zellen tötet. Auch das Problem, das schon beim allerersten Patienten bestand, hat sich nicht geändert: Das Darmepithel erneuert sich alle drei bis fünf Tage. Es gehörte schon immer zu den sich am schnellsten teilenden Geweben des Körpers, und es lag schon immer im Weg jedes Wirkstoffs, der rasche Teilung stoppen soll. Die Mikrobiota, die es bewohnt, hat keinen Schutz, den die Chemotherapie erkennt.

Die Schnittstelle von Krebschemotherapie und Darmmikrobiota gewann über zwei zusammenlaufende Forschungsstränge klinische Bedeutung. Der erste war die Erkenntnis, dass die chemotherapieassoziierte gastrointestinale Toxizität – Mukositis, Durchfall und Infektanfälligkeit – eine unerklärte Variabilität zwischen Patientinnen und Patienten zeigte, die sich teilweise aus der Ausgangszusammensetzung der Mikrobiota vorhersagen ließ. [628] Der zweite war die Entdeckung, dass die Darmmikrobiota die Wirksamkeit der Krebsimmuntherapie beeinflusst. [176] Eine wegweisende, 2018 in Science veröffentlichte Studie von Routy und Kollegen untersuchte Patientinnen und Patienten mit Lungen- und Nierenkrebs, die eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD-1-Therapie) erhielten. Wer in den zwei Monaten vor Beginn der Immuntherapie Antibiotika eingenommen hatte, wies ein deutlich kürzeres progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben auf. Keimfreie^[G] oder antibiotisch vorbehandelte Mäuse zeigten ein beeinträchtigtes Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren, und das Ansprechen wurde wiederhergestellt, wenn bestimmte Bakterien – insbesondere Akkermansia muciniphila – wieder eingebracht wurden. Eine Stuhltransplantation von Immuntherapie-Respondern auf Non-Responder verbesserte das Ansprechen in einigen Fällen. [176] Der Mechanismus beruht auf der Rolle der Darmmikrobiota bei der Vorbereitung systemischer Immunantworten. Bestimmte Darmbakterien fördern die Differenzierung spezifischer T-Zell-Populationen – darunter Th1-Zellen und zytotoxische CD8+-T-Zellen –, die die wichtigsten Effektoren der Checkpoint-Inhibitor-Wirkung sind. Eine Mikrobiota, der diese immunstimulierenden Taxa fehlen, erzeugt einen immunologisch schlechter vorbereiteten Zustand, der auf Therapien, die vorhandene Immunaktivität entfesseln sollen, schwach anspricht. [111] Bei der konventionellen Chemotherapie ist der Mechanismus ein anderer: Zytotoxische Wirkstoffe schädigen sich rasch teilende Darmepithelzellen, stören die Schleimhautbarriere und verringern die ökologische Vielfalt des Darms. Die Unterstützung der Mikrobiota während einer Chemotherapie – vor allem über Ballaststoffe und in ausgewählten Situationen über Probiotika mit dokumentierter schleimhautschützender Wirkung – wird an spezialisierten Zentren zunehmend in onkologische Versorgungsprotokolle aufgenommen.

Die Chemotherapie soll sich rasch teilende Krebszellen schädigen, doch sie trifft auch andere Gewebe, die sich schnell erneuern–allen voran die Darmschleimhaut. Da die Darmmikrobiota in engem Kontakt mit dieser Barriere lebt, führt die Behandlung häufig zu einer Dysbiose, also zu einer messbaren Verschiebung des mikrobiellen Gleichgewichts und der mikrobiellen Funktion. Das ist klinisch bedeutsam, denn die Mikrobiota trägt zur Verdauung, zur Immunsignalgebung und zur Abwehr einer Besiedlung durch opportunistische Organismen bei [111].

Ein wesentlicher Treiber der Beschwerden ist die chemotherapieinduzierte Mukositis, eine entzündliche Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut. Ist die Schleimhautoberfläche geschädigt, wird die Barriere weniger wirksam, und die Darmpermeabilität kann zunehmen. Patientinnen und Patienten können Schmerzen, Durchfall und Schwierigkeiten erleben, Ernährung und Flüssigkeitszufuhr aufrechtzuerhalten–Probleme, die die Alltagsfunktion und die Verträglichkeit der laufenden Behandlung unmittelbar beeinträchtigen können.

Eine Barriereschädigung erhöht auch die Wahrscheinlichkeit, dass mikrobielle Produkte und in manchen Situationen Mikroben selbst die Schleimhaut überqueren und Immunantworten auslösen. Klinisch ist das relevant, weil es zu Fieber, Entzündung und Infektionsrisiko beitragen kann, besonders bei Patientinnen und Patienten mit Neutropenie. Am genauesten lässt sich das nicht so beschreiben, dass es bei allen gleichermaßen geschieht, sondern so, dass die Chemotherapie Bedingungen schafft, die bei verletzlichen Patientinnen und Patienten eine mikrobielle Translokation und entzündliche Signalgebung begünstigen können.

Verschiedene Wirkstoffklassen haben unterschiedliche Wirkungen auf die Mikrobiota. Substanzen wie 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid und Platinverbindungen wurden–am konsistentesten in präklinischen Modellen und zunehmend in klinischen Beobachtungen–mit Veränderungen der mikrobiellen Vielfalt und Zusammensetzung in Verbindung gebracht. Statt einer einzigen allgemeingültigen "Signatur" variiert das Muster mit dem Regime, der Krebsart, der Ausgangsmikrobiota, der Ernährung, dem Krankenhausaufenthalt und besonders mit begleitenden Antibiotika.

Da Infektionen während einer Chemotherapie eine reale Gefahr sind, sind Antibiotika mitunter notwendig. Antibiotika können mikrobielle Gemeinschaften jedoch weiter stören und bei manchen Patientinnen und Patienten die Magen-Darm-Beschwerden verschlimmern. Deshalb streben viele onkologische Teams einen sorgfältigen Umgang mit antimikrobiellen Mitteln an: Infektionen bei Bedarf umgehend behandeln und zugleich unnötige Exposition vermeiden, die die Dysbiose vertiefen könnte.

Es gibt außerdem eine weiterreichende therapeutische Konsequenz. Die Mikrobiota kann den immunologischen Grundton und Entzündungswege modulieren, die beeinflussen, wie Patientinnen und Patienten auf eine Behandlung ansprechen. In mehreren präklinischen Situationen verändert eine Veränderung der Mikrobiota sowohl die Toxizitätsprofile als auch die Antitumorwirkung. In der klinischen Praxis übersetzt sich das nicht in eine Einheitsregel, doch es stützt einen sorgfältigeren Blick auf jene Faktoren, die die Mikrobiota während der Behandlung stören.

Praktisch betrachtet ist das sicherste Ziel, die Darmbarriere zu stützen und die Beschwerden zu kontrollieren. Patientinnen und Patienten fahren oft am besten mit einfachen, gut verträglichen Lebensmitteln, ausreichend Eiweiß und Kalorien sowie gleichmäßiger Flüssigkeitszufuhr. Der Nutzen fermentierter Lebensmittel oder von Probiotika hängt von der individuellen Situation ab; bei schwerer Mukositis, tiefgreifender Immunsuppression oder zentralvenösen Kathetern sollten diese Entscheidungen vor der Anwendung mit dem onkologischen Team besprochen werden.

Die Chemotherapie bleibt bei vielen Krebserkrankungen unverzichtbar, doch sie ist biologisch nicht "lokal". Sie kann die Darmbarriere und das mikrobielle Ökosystem, das sie stützt, beeinträchtigen und so zu Magen-Darm-Beschwerden und Infektanfälligkeit beitragen. Eine klinisch realistische, evidenzgestützte Botschaft lautet: Eine Dysbiose ist häufig, die Muster variieren, und die unterstützende Versorgung sollte sich auf Barriereschutz, Symptomkontrolle und Sicherheit in Phasen der Immunsuppression konzentrieren.

Wie sich die Mikrobiota während einer Chemotherapie unterstützen lässt

Die Unterstützung der Mikrobiota versteht man am besten als Teil der gesamten unterstützenden Versorgung und nicht als eigene Therapie. Ernährungsansätze, die den Darm schonen, ausreichend Eiweiß und Energie liefern und natürliche Quellen fermentierbarer Ballaststoffe enthalten, können helfen, die grundlegende Widerstandsfähigkeit während der Behandlung zu erhalten.

Der Schutz der Schleimhautbarriere ist ein zentrales Ziel. Behandelnde erwägen häufig Strategien, die die Reizung der Darmschleimhaut verringern, eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sicherstellen und bei geeigneter Indikation eine ärztlich überwachte enterale Ernährung oder bestimmte Nährstoffe einsetzen, die die Erholung des Epithels unterstützen können.

Der Einsatz antimikrobieller Mittel erfordert eine sorgfältige Abwägung. Antibiotika sind während einer Chemotherapie mitunter lebensrettend, doch unnötige oder verlängerte Behandlungen können die mikrobielle Störung vertiefen; therapeutische Entscheidungen wägen daher idealerweise die Infektionskontrolle gegen den Erhalt der mikrobiellen Stabilität ab.

Nach Abschluss der Behandlung richtet sich die Aufmerksamkeit auf eine allmähliche Wiederherstellung. Eine Normalisierung der Ernährung, die vorsichtige Wiedereinführung ballaststoffreicher Lebensmittel und der Verzicht auf zusätzliche Schleimhautbelastungen können die natürliche Erholung der mikrobiellen Gemeinschaften unterstützen; intensivere mikrobiotagerichtete Maßnahmen bleiben individuell und sind nicht Routine.

Die genaue Beobachtung der Magen-Darm-Beschwerden ist unerlässlich. Eine frühe Erkennung und Behandlung von Mukositis, Durchfall oder Mangelernährung verbessert nicht nur das Wohlbefinden, sondern kann auch Folgekomplikationen begrenzen, die die Mikrobiota zusätzlich stören.

Mikrobiota-Wirkungen

• Eine Chemotherapie ist häufig mit einer Abnahme der mikrobiellen Vielfalt und des funktionellen Reichtums assoziiert, einschließlich eines Rückgangs von Bakterien, die als Schlüsselarten für die Schleimhautintegrität gelten [176].
• Eine Schädigung der Darmbarriere kann die Permeabilität erhöhen und den Durchtritt mikrobieller Produkte wie Lipopolysacchariden ermöglichen, was die systemische entzündliche Signalgebung verstärken kann [629].
• Das veränderte mikrobielle Milieu kann günstige Bedingungen für opportunistische Organismen schaffen, darunter Enterococcus-Arten und in bestimmten klinischen Situationen Clostridioides difficile (früher Clostridium difficile).
• Eine Störung der Wechselwirkungen zwischen Wirt und Mikrobiota kann die Immunregulation verändern und damit möglicherweise die Verträglichkeit der Chemotherapie und die Stärke gastrointestinaler Nebenwirkungen beeinflussen.
• Die Erholung der Mikrobiota nach der Behandlung verläuft oft allmählich und sehr individuell und bleibt bei manchen Patientinnen und Patienten ohne sorgfältige Ernährungsunterstützung und umsichtigen Einsatz antimikrobieller Mittel unvollständig.

Patientenanleitung

• Versuchen Sie, die Mahlzeiten während der Behandlung einfach und darmfreundlich zu halten. Wählen Sie leicht verdauliche Lebensmittel, die genügend Kalorien und Eiweiß liefern, um bei Kräften zu bleiben.
• Beginnen Sie kein Probiotikum und kein Nahrungsergänzungsmittel, ohne es mit Ihrem onkologischen Team zu besprechen. Manche Produkte können bei Neutropenie oder schwerer Mukositis unsicher sein.
• Nehmen Sie Antibiotika nur bei klarer Indikation ein. Sind sie nötig, nehmen Sie sie wie verordnet ein und informieren Sie Ihre Ärztin oder Ihren Arzt über neue Darmbeschwerden.
• Wechseln Sie bei Mukositis oder Durchfall vorübergehend zu ballaststoffarmer, nicht reizender Kost und führen Sie Ballaststoffe mit Besserung der Beschwerden schrittweise wieder ein.
• Trinken Sie über den Tag verteilt regelmäßig, um die Heilung der Schleimhaut zu unterstützen und einer Austrocknung vorzubeugen.
• Bewegen Sie sich täglich sanft, soweit es Ihnen möglich ist. Kurze Spaziergänge können die Darmmotilität und das allgemeine Wohlbefinden fördern.
• Achten Sie auf frühe Warnzeichen wie anhaltenden Durchfall, Bauchschmerzen oder Gewichtsverlust und melden Sie diese umgehend.
• Schützen Sie Ihren Darm nach dem Ende der Behandlung, indem Sie eine abwechslungsreiche Ernährung langsam wieder aufbauen statt plötzliche drastische Umstellungen vorzunehmen.
• Denken Sie daran, dass die Erholung der Mikrobiota Zeit braucht. Die Besserung stellt sich meist über Wochen bis Monate ein, nicht über Tage.

Schlüsselevidenz: Mikrobiom und Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Die Zusammensetzung des Darmmikrobioms hängt mit dem Ansprechen auf eine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD-1) zusammen: Beim Melanom war ein günstiges Ansprechen mit einer höheren Abundanz von Faecalibacterium und Ruminococcaceae verbunden [629], bei epithelialen Tumoren unterschied das Vorkommen von Akkermansia muciniphila die Ansprechenden von den Nicht-Ansprechenden [176]. Ob sich dieser Zusammenhang umkehren lässt, prüften zwei 2021 in Science veröffentlichte Phase-1-Studien: Die Kombination einer Stuhlmikrobiota-Transplantation (FMT) von Respondern mit einer Anti-PD-1-Therapie erzielte beim Anti-PD-1-refraktären Melanom bei 3 von 10 Patientinnen und Patienten [750] bzw. bei 6 von 15 [192] ein klinisches Ansprechen. Es handelt sich um kleine, einarmige Studien einer frühen Phase ohne Kontrollgruppe – nicht um Evidenz aus Phase 3, und außerhalb des Melanoms ist der Ansatz nicht belegt. Klinische Botschaft: Der Erfolg der Tumorimmuntherapie ist zum Teil mikrobiomvermittelt; das Vermeiden unnötiger Antibiotika-Exposition vor und während der Behandlung ist derzeit die am besten abgesicherte praktische Schlussfolgerung.

Literatur

[111] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

Mechanistische Übersichtsarbeit zu kurzkettigen Fettsäuren (SCFA), die bei der bakteriellen Fermentation von Ballaststoffen entstehen. Fermentierbare Ballaststoffe sind die primäre Energiequelle der Kolonmikrobiota; die wichtigsten Fermentationsprodukte sind **Acetat, Propionat und Butyrat**. **Butyrat ist das wichtigste Energiesubstrat der Kolonozyten**; SCFA beeinflussen zudem die Barriereintegrität, die Immunfunktion und — nach Übertritt in den Kreislauf — den Wirtsstoffwechsel, teils über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPR41/43) und Histon-Deacetylase-Hemmung. Dieser Eintrag ist die Quelle für die Lehrbuchaussagen von III.2 (S-0302-01, -02). Wichtig: eine **Übersichtsarbeit**, keine eigenen experimentellen Daten.

[176] Routy B, Le Chatelier E, Derosa L et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018. Link

Diese translationale Studie zeigte, dass die primäre Resistenz gegen PD-1/PD-L1-Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) bei fortgeschrittenen Tumoren auf eine abnorme Zusammensetzung des Darmmikrobioms zurückgeführt werden kann, wobei Antibiotika den klinischen Nutzen der ICI verringern. FMT von ICI-Respondern in keimfreie oder antibiotisch behandelte Mäuse stellte die Wirksamkeit der PD-1-Blockade wieder her; FMT von Non-Respondern nicht. Die Stuhlmetagenomik korrelierte das ICI-Ansprechen mit der Abundanz von Akkermansia muciniphila. Orale Gabe von A. muciniphila nach FMT von Non-Respondern stellte die PD-1-Wirksamkeit über eine IL-12-abhängige Rekrutierung von CCR9+CXCR3+CD4+ T-Zellen wieder her. Die Befunde etablieren die Mikrobiommodulation als Ergänzung zur Krebsimmuntherapie.

[192] Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021. Link

Eine klinische Studie evaluierte eine von Respondern stammende FMT in Kombination mit Anti-PD-1 bei Melanompatienten mit PD-1-Refraktärität. Die Kombination war gut verträglich, brachte bei 6 von 15 Patienten klinischen Nutzen und induzierte eine rasche, dauerhafte Perturbation der Mikrobiota. Responder zeigten eine erhöhte Abundanz von Taxa, die zuvor mit einem Anti-PD-1-Ansprechen in Verbindung gebracht wurden, eine gesteigerte CD8+-T-Zell-Aktivierung und eine Abnahme IL-8-exprimierender myeloider Zellen. Eigenständige proteomische und metabolomische Signaturen sowie transkingdom-Netzwerkanalysen bestätigten die Regulation dieser Immunveränderungen durch das Darmmikrobiom. Die FMT kann eine Resistenz gegen die PD-1-Blockade beim Melanom überwinden.

[628] Oh B, Boyle F, Pavlakis N, et al. Emerging Evidence of the Gut Microbiome in Chemotherapy: A Clinical Review. . 2021. Link

Klinische Übersichtsarbeit zur bidirektionalen Beziehung zwischen Chemotherapie und Darmmikrobiom: Zytotoxische Substanzen induzieren Dysbiose, Schädigung der Schleimhautbarriere und Entzündung und tragen damit zu gastrointestinaler Toxizität und unerwünschten Ereignissen bei.

[629] Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L et al. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018. Link

Diese Studie analysierte orale und intestinale Mikrobiome von 112 Melanompatienten unter Anti-PD-1-Therapie. Die Stuhlmikrobiomanalyse (n=43; 30 Responder, 13 Non-Responder) zeigte bei Respondern eine signifikant höhere Alpha-Diversität (P<0,01) und Abundanz von Ruminococcaceae (P<0,01). Die Metagenomik ergab angereicherte anabole Stoffwechselwege in der Mikrobiota der Responder. Das Immunprofiling wies bei Respondern eine verstärkte systemische und antitumorale Immunität nach, repliziert in keimfreien Mäusen, die Stuhltransplantate von Respondern erhielten. Die Befunde identifizieren eine günstige Darmmikrobiom-Signatur, die das Ansprechen auf Anti-PD-1 beim Melanom vorhersagt.

[750] Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, Ortenberg R, Lahat A, Katz L, Adler K, Dick-Necula D, Raskin S, Bloch N, Rotin D, Anafi L, Avivi C, Melnichenko J, Steinberg-Silman Y, Mamtani R, Harati H, Asher N, Shapira-Frommer R, Brosh-Nissimov T, Eshet Y, Ben-Simon S, Ziv O, Khan MAW, Amit M, Ajami NJ, Barshack I, Schachter J, Wargo JA, Koren O, Markel G, Boursi B. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021. Link

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