3. Metformin

Metformin ist eines der seltenen Medikamente, das teilweise über Ihre Darmbakterien wirkt – es nährt Akkermansia, und Ballaststoffe sowie Bewegung verstärken seinen Nutzen.

Metformin und der Darm – ein Medikament, das zu Bakterien spricht

Metformin gehört zu den wenigen Medikamenten, bei denen die Darmmikrobiota für den therapeutischen Wirkmechanismus zentral sein könnte [24].

Die Geschichte des Metformins beginnt nicht in einem pharmazeutischen Labor, sondern in einem mittelalterlichen Kräutergarten. Jahrhundertelang wurde die Pflanze Galega officinalis – im Englischen als French lilac oder goat's rue bekannt – in ganz Europa als Volksheilmittel gegen jene Beschwerden eingesetzt, die wir heute als Diabetes erkennen: übermäßiger Durst, häufiges Wasserlassen und die Auszehrung des Körpers. Ärzte des sechzehnten Jahrhunderts hielten ihren Gebrauch gegen "die Pestilenz des süßen Harns" fest. In den 1920er-Jahren erkannten Chemiker, dass die Wirkstoffe der Pflanze Guanidinderivate sind, und kurz darauf wurden Biguanide – eine stabilere chemische Substanzklasse – synthetisiert. Die meisten waren für den klinischen Einsatz zu toxisch. 1957 veröffentlichte ein französischer Arzt namens Jean Sterne die Ergebnisse der ersten klinischen Prüfungen eines Biguanids, das er "Glucophage" nannte – wörtlich "Glukosefresser". Sternes Medikament war Metformin. Es wurde zum weltweit am häufigsten verordneten oralen Diabetesmedikament. Was Sterne nicht vorhersehen konnte: Sechs Jahrzehnte später sollten Forschende entdecken, dass der primäre Wirkort von Metformin nicht die Leber ist, wie lange angenommen, sondern der Darm selbst – und dass es zumindest teilweise wirkt, indem es die dort lebenden mikrobiellen Gemeinschaften umgestaltet.

Die Beziehung von Metformin zur Darmmikrobiota gehört zu den wissenschaftlich fruchtbarsten Geschichten über das Zusammenspiel von Medikament und Mikrobiom^[G] in der modernen Medizin, und sie hat eine langjährige Annahme über die Wirkweise des Arzneimittels umgestoßen. Jahrzehntelang galt Metformin in erster Linie als leberwirksames Medikament: Es hemmt die hepatische Glukoneogenese über die Aktivierung von AMPK und senkt so den Nüchternblutzucker. Darmwirkungen wurden zwar bemerkt – das Medikament verursacht bei vielen Patientinnen und Patienten gastrointestinale Nebenwirkungen –, galten aber als zweitrangig. [221] Eine 2019 von Wu und Kollegen in Nature Medicine veröffentlichte Arbeit stellte diese Sicht unmittelbar infrage. In einer randomisierten kontrollierten Studie an Menschen mit Typ-2-Diabetes wurden die Blutzuckerwirkungen von Metformin wesentlich durch Veränderungen der Darmmikrobiota vermittelt. Als keimfreie^[G] Mäuse mit Mikrobiota von metforminbehandelten Patientinnen und Patienten besiedelt wurden, zeigten die Empfängertiere eine verbesserte Glukosetoleranz gegenüber Mäusen, die Mikrobiota unbehandelter Kontrollpersonen erhielten – ein Beleg dafür, dass die durch Metformin verursachten Mikrobiota-Veränderungen selbst therapeutisch wirksam und nicht bloß zufällige Begleiterscheinungen sind. [221] Die spezifischen mikrobiellen Veränderungen, die Metformin auslöst, sind inzwischen gut charakterisiert. Der konsistenteste Befund ist eine Zunahme von Akkermansia muciniphila – jener schleimassoziierten Spezies, die mit verbesserter Barriereintegrität und verringerter metabolischer Endotoxämie in Verbindung gebracht wird. Metformin erhöht zudem regelmäßig mehrere Taxa, die kurzkettige Fettsäuren bilden, und vermindert gallensäureverstoffwechselnde Spezies auf eine Weise, die den Anteil sekundärer Gallensäuren mit günstigen metabolischen Wirkungen erhöht. [144] Die klinische Bedeutung ist wechselseitig. Erstens hilft das Verständnis, dass Metformin teilweise über die Mikrobiota wirkt, die unterschiedliche Ansprechrate zwischen Patientinnen und Patienten zu erklären: Personen mit erschöpftem Akkermansia-Bestand oder anderen fehlenden Schlüsselakteuren zeigen möglicherweise einen schwächeren glykämischen Nutzen. Zweitens können Maßnahmen, die Akkermansia fördern – eine ballaststoffreiche Ernährung, polyphenolreiche Lebensmittel –, die Wirksamkeit von Metformin verstärken. Das Medikament und die Ernährung sind im Mikrobiom-Management des Typ-2-Diabetes keine konkurrierenden Maßnahmen; sie wirken synergistisch.

Metformin ist das weltweit am häufigsten verordnete orale Medikament bei Typ-2-Diabetes und Insulinresistenz. Es gehört zur Klasse der Biguanide und wirkt vor allem, indem es die hepatische Glukoseproduktion senkt und die periphere Insulinempfindlichkeit verbessert. Aus Sicht der Mikrobiota ist Metformin deshalb einzigartig interessant, weil sich die Hinweise mehren, dass ein bedeutender Teil seiner glykämischen Wirkung nicht über klassische pharmakologische Wege vermittelt wird, sondern über die Darmmikrobiota selbst [221].

Metformin erreicht im Darmlumen sehr hohe Konzentrationen im Verhältnis zu den Plasmaspiegeln. Anders als die meisten systemisch wirkenden Arzneimittel, die den Darm nur als Nebenfolge beeinflussen, tritt Metformin offenbar in pharmakologisch relevanten Konzentrationen direkt mit der mikrobiellen Gemeinschaft des Darms in Wechselwirkung. Diese luminale Präsenz gilt heute als zentral für das Verständnis sowohl der therapeutischen Wirkungen als auch des gastrointestinalen Nebenwirkungsprofils.

Der wichtigste Mechanismus, über den Metformin die Mikrobiota beeinflusst, ist die Hemmung von Komplex I der mitochondrialen Atmungskette in Darmzellen, wodurch sich der lokale Energiestoffwechsel und die Gallensäuresekretion verändern. Diese Veränderungen schaffen ein verändertes luminales Milieu, das bestimmte Bakteriengruppen gegenüber anderen selektiv begünstigt und die Zusammensetzung der Gemeinschaft in einer Weise verschiebt, die zur metabolischen Verbesserung beitragen kann.

Akkermansia muciniphila, ein im Schleim lebendes Bakterium, das mit der Integrität der Darmbarriere und der Stoffwechselgesundheit assoziiert ist, wird in zahlreichen Human- und Tierstudien durch Metformin konsistent vermehrt. Diese Spezies bildet Propionat und Acetat, unterstützt den Erhalt der Schleimschicht und ist mit einem verbesserten Glukosestoffwechsel und einer verringerten Darmpermeabilität assoziiert – Effekte, die zu den klinischen Vorteilen von Metformin passen.

Metformin beeinflusst außerdem den Gallensäurestoffwechsel im Darm. Es verringert die intestinale Rückresorption von Gallensäuren und verändert die Zusammensetzung des Gallensäurepools, der den Dickdarm erreicht. Da Gallensäuren starke Modulatoren der mikrobiellen Gemeinschaftszusammensetzung sind, tragen diese Veränderungen zu den nachgelagerten Mikrobiota-Wirkungen von Metformin bei.

Gastrointestinale Nebenwirkungen – Übelkeit, Durchfall, Bauchbeschwerden – betreffen 20 bis 30 Prozent der Patientinnen und Patienten zu Beginn einer Metformintherapie und sind der häufigste Grund für einen Therapieabbruch. Diese Nebenwirkungen werden weitgehend den luminalen Wirkungen von Metformin auf die Darmmotilität, die Gallensäuredynamik und die mikrobiellen Fermentationsmuster zugeschrieben. Retardformulierungen verringern die Häufigkeit von Nebenwirkungen, indem sie die luminale Freisetzung und Verteilung des Wirkstoffs verlangsamen.

Neuere Forschung legt nahe, dass die Zusammensetzung der Mikrobiota zum Zeitpunkt des Therapiebeginns das Ansprechen auf Metformin vorhersagt. Patientinnen und Patienten mit höherer Ausgangsabundanz von Akkermansia muciniphila zeigen tendenziell ein besseres glykämisches Ansprechen auf Metformin, womit die Mikrobiota zugleich Vermittlerin und Prädiktorin der Metforminwirksamkeit ist.

Darmgesundheit während der Metformintherapie steuern

Die Beherrschung gastrointestinaler Nebenwirkungen ist die zentrale klinische Herausforderung zu Beginn einer Metformintherapie. Ein Start mit niedriger Dosis (typischerweise 500 mg ein- oder zweimal täglich) und eine langsame Auftitrierung über vier bis acht Wochen verringert die Nebenwirkungslast erheblich und lässt dem Darm Zeit zur Anpassung.

Retardformulierungen (ER) von Metformin sind gegenüber schnell freisetzenden Präparaten für Patientinnen und Patienten mit ausgeprägter gastrointestinaler Empfindlichkeit zu bevorzugen. ER-Formulierungen erreichen eine gleichwertige glykämische Kontrolle bei deutlich niedrigeren Raten von Übelkeit und Durchfall, und ihr langsameres luminales Freisetzungsprofil kann auch einen allmählicheren Übergang der Mikrobiota bewirken.

Die Einnahme von Metformin zu oder unmittelbar nach den Mahlzeiten senkt die luminalen Spitzenkonzentrationen und mindert die Magenreizung. Diese einfache Anpassung des Einnahmezeitpunkts verringert bei den meisten Patientinnen und Patienten die Übelkeit deutlich.

Die Ballaststoffzufuhr unterstützt die Mikrobiota-Wirkungen von Metformin. Präbiotische Ballaststoffe, die Akkermansia muciniphila und andere durch Metformin begünstigte Spezies nähren, verstärken die günstigen Mikrobiota-Verschiebungen, die mit dem Medikament einhergehen. Inulin, Pektin und resistente Stärke sind dabei besonders relevante Substrate.

Fermentierte Lebensmittel und eine Probiotikagabe können die Mikrobiota-Wirkungen von Metformin ergänzen. In einigen klinischen Studien wurde Metformin mit einer Probiotikagabe kombiniert, wobei sich gegenüber Metformin allein bessere glykämische Ergebnisse zeigten – ein Hinweis auf eine additive oder synergistische Mikrobiota-Modulation.

Die Kontrolle des Vitamin-B12-Spiegels ist bei langfristiger Metformintherapie unerlässlich. Metformin beeinträchtigt die Vitamin-B12-Aufnahme im terminalen Ileum über Mechanismen, an denen kalziumabhängige Membrantransporter beteiligt sind, und ein B12-Mangel betrifft etwa 10 bis 30 Prozent der Langzeitanwenderinnen und -anwender. Ein B12-Mangel hat eigene Auswirkungen auf die Darmgesundheit, die neurologische Funktion und den Energiestoffwechsel.

Körperliche Aktivität verstärkt die Mikrobiota-Wirkungen von Metformin. Bewegung erhöht unabhängig davon die Abundanz von Akkermansia muciniphila und fördert die butyratbildenden Spezies, die auch Metformin begünstigt. Die Kombination aus Metformin und regelmäßigem aerobem Training erzielt größere Mikrobiota- und Stoffwechselvorteile als jede Maßnahme für sich.

Bei Patientinnen und Patienten, die eine FMT bei Erkrankungen neben einer Insulinresistenz oder einem Diabetes erhalten, ist die Fortführung von Metformin während der FMT eine klinische Entscheidung, die eine individuelle Abwägung erfordert. Die eigenen mikrobiotamodifizierenden Wirkungen von Metformin greifen in die Dynamik des Engraftments^[G] nach FMT auf bislang nicht vollständig geklärte Weise ein. Klinische Teams entscheiden dies von Fall zu Fall.

Mikrobiota-Wirkungen

• Metformin erhöht in zahlreichen Human- und Tierstudien konsistent die Abundanz von Akkermansia muciniphila; dieser Effekt gilt als einer der wichtigsten Mikrobiota-Mechanismen hinter seinem metabolischen Nutzen [221].
• Metformin reichert Bakterien an, die kurzkettige Fettsäuren bilden, darunter Bifidobacterium, Lactobacillus sowie Butyratbildner der Familien Lachnospiraceae und Ruminococcaceae, und trägt so zu einer verbesserten SCFA-Bildung und zur Unterstützung der Darmbarriere bei [24].
• Metformin verändert den Gallensäurestoffwechsel, indem es die intestinale Rückresorption verringert und die Zusammensetzung des Pools sekundärer Gallensäuren (durch Darmbakterien chemisch veränderte Gallensäuren, wichtig für die Kolonisationsresistenz) verschiebt, was die mikrobielle Gemeinschaftszusammensetzung im Dickdarm selektiv umformt.
• Metformin verringert die Abundanz proinflammatorischer Pseudomonadota (früher Proteobacteria) und von Vertretern der Enterobacteriaceae und trägt so zu einem weniger endotoxämischen mikrobiellen Profil und einer geringeren systemischen LPS-Exposition bei.
• Die gastrointestinalen Nebenwirkungen von Metformin (Durchfall, veränderte Motilität) werden teilweise durch seine luminalen Wirkungen auf die Fermentationsdynamik und die gallensäuregetriebene Darmsekretion verursacht – Mechanismen, die sich mit seinen mikrobiotamodifizierenden Wirkungen überschneiden.
• Die Mikrobiota-Wirkungen von Metformin erklären seine glykämische Wirksamkeit teilweise: Einige Studien an keimfreien Tieren legen nahe, dass Metformin ohne Darmmikrobiota einen Teil seiner blutzuckersenkenden Wirksamkeit verlieren könnte, womit die Mikrobiota als funktionelle Vermittlerin erscheint; Ausmaß dieses Effekts und seine klinische Relevanz beim Menschen werden weiter untersucht.
• Der langfristige Gebrauch von Metformin bewirkt dauerhafte Mikrobiota-Verschiebungen, die über die akute pharmakologische Wirkung hinaus bestehen bleiben, was darauf hindeutet, dass die Umgestaltung der Mikrobiota unabhängig zu seinem anhaltenden metabolischen Nutzen beiträgt.

Patientenanleitung

• Beginnen Sie Metformin mit niedriger Dosis und titrieren Sie langsam auf, um gastrointestinale Nebenwirkungen möglichst gering zu halten.
• Nehmen Sie Metformin zu oder unmittelbar nach den Mahlzeiten ein, um Übelkeit und Magenreizung zu verringern.
• Erwägen Sie Retardformulierungen, wenn schnell freisetzende Präparate anhaltende gastrointestinale Beschwerden verursachen.
• Erhöhen Sie die Ballaststoffzufuhr – besonders Inulin, resistente Stärke und Pektin –, um die Mikrobiota-Wirkungen von Metformin zu unterstützen.
• Bauen Sie fermentierte Lebensmittel ein oder besprechen Sie eine Probiotikagabe mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt, um den metabolischen Nutzen zu ergänzen.
• Lassen Sie den Vitamin-B12-Spiegel bei langfristiger Metformineinnahme jährlich kontrollieren; substituieren Sie, wenn die Werte abfallen.
• Kombinieren Sie Metformin mit regelmäßigem aerobem Training, um synergistische Mikrobiota- und Blutzuckervorteile zu erzielen.
• Melden Sie anhaltenden Durchfall, Übelkeit oder Bauchschmerzen Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt – eine Anpassung von Dosis oder Formulierung kann helfen.
• Wenn eine FMT ansteht, besprechen Sie die Fortführung von Metformin vor dem Eingriff mit Ihrem klinischen Team.

Literatur

[24] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link

[144] Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007. Link

[221] Wu H, Esteve E, Tremaroli V et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med. 2017. Link

[222] Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015. Link