2. Kortikosteroide

Kortikosteroide dämpfen Entzündungen wirkungsvoll, doch sie lichten auch die Darmflora und öffnen der Pilzüberwucherung die Tür – Ballaststoffe und Umsicht federn diesen Preis ab.

Kortikosteroide und der Darm – wirkmächtiges Medikament, komplexe Folgen

Kortikosteroide unterdrücken Entzündungen wirksam – doch der Darm zahlt dafür einen Preis [220].

Die Wirkungen von Kortikosteroiden auf die Darmmikrobiota wurden in der klinischen Medizin jahrzehntelang weitgehend übersehen, verdeckt von der berechtigten therapeutischen Dringlichkeit der Erkrankungen, für die sie verordnet werden. Eine 2019 in Frontiers in Microbiology veröffentlichte systematische Übersichtsarbeit von Huang und Kollegen rückte diese Lücke in den Blick, indem sie Mikrobiota-Studien an Patientinnen und Patienten unter systemischen Kortikosteroiden über mehrere klinische Zusammenhänge hinweg auswertete – chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Inflammatory Bowel Disease: Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), rheumatoide Arthritis, Organtransplantation und Asthma. [220] Der über Populationen und Steroidtypen hinweg konsistente Befund war eine Verringerung der mikrobiellen Vielfalt mit relativem Verlust von Faecalibacterium prausnitzii und anderen butyratbildenden Firmicutes sowie einer relativen Anreicherung von Pilzen, insbesondere Candida-Arten. Die Pilzanreicherung ist mechanistisch zu erwarten: Kortikosteroide verringern die mukosale Immunüberwachung, und Candida, das normalerweise in geringer Abundanz vorhanden ist, nutzt den verringerten Immundruck aus. Bei Patientinnen und Patienten unter hochdosierten oder verlängerten Steroidgaben wird eine klinisch bedeutsame Pilzüberwucherung gelegentlich zu einer sekundären Komplikation. [220] Eine wichtige Nuance, die die Übersichtsarbeit herausarbeitete, war die Unterscheidung zwischen systemisch und lokal wirkenden Kortikosteroiden. Inhalative Steroide bei Asthmapatientinnen und -patienten zeigten Effekte auf die orale und oropharyngeale Mikrobiota – besonders eine orale Candida-Anreicherung –, aber geringere Effekte auf die Darmmikrobiota als systemische Zubereitungen. Topische Hautzubereitungen zeigten minimale Darmeffekte. Die Beziehung zwischen Dosis, Applikationsweg und Wirkung ist klinisch bedeutsam für die Wahl der minimal wirksamen Steroidexposition, wo Alternativen bestehen. [24] Die mikrobiotaschützende Strategie während einer Steroidtherapie umfasst dieselben Bausteine, die für den Schutz vor Antibiotikafolgen von Bedeutung sind: eine hohe Ballaststoffzufuhr, das Vermeiden gleichzeitig verabreichter Breitspektrum-Antibiotika, wo möglich, und die Erwägung einer gezielten begleitenden Probiotikagabe, wenn die Behandlungszyklen lang oder die Dosen hoch sind. Die Evidenz für spezifische Maßnahmen während einer Steroidtherapie ist weniger entwickelt als für Antibiotikazyklen, doch die mechanistische Begründung ist dieselbe.

Kortikosteroide sind eine Klasse von Steroidhormonen, die sich vom Cholesterin ableiten, natürlicherweise in der Nebennierenrinde gebildet werden (vor allem Cortisol) und klinisch in synthetischer Form eingesetzt werden (Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Budesonid, Methylprednisolon und andere). Ihr wichtigster therapeutischer Wert liegt in starken entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkungen, was sie zu Erstlinien- oder Reservebehandlungen für ein breites Spektrum von Erkrankungen macht, darunter chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (IBD (inflammatory bowel disease: Morbus Crohn und Colitis ulcerosa)), Autoimmunerkrankungen, schwere allergische Reaktionen, Asthma und die Abstoßungsprophylaxe nach Transplantationen.

Die Beziehung zwischen Kortikosteroiden und der Darmmikrobiota ist komplex und wechselseitig. Einerseits verringern Kortikosteroide bei Zuständen wie einem aktiven Morbus Crohn oder einer Colitis ulcerosa jenes entzündliche Milieu, das selbst die Zusammensetzung der Mikrobiota stört. Andererseits verändern Kortikosteroide unmittelbar die intestinale Epithelbarriere, die mukosale Immunfunktion und die Struktur der mikrobiellen Gemeinschaft über Mechanismen, die von der Grunderkrankung unabhängig sind.

Systemische Kortikosteroide erhöhen die Darmpermeabilität^[G]. Sie unterdrücken die Expression von Tight-Junction-Proteinen, verringern die Schleimsekretion und beeinträchtigen die Integrität der intestinalen Epithelschicht. So entstehen Bedingungen, unter denen luminale Bakterien leichteren Zugang zur Schleimhautoberfläche erhalten, was das Risiko einer bakteriellen Translokation paradoxerweise erhöht, obwohl die Immunantworten unterdrückt sind.

In-vitro-Studien legen nahe, dass Glukokortikoide bei manchen Arten die bakterielle Genexpression, die Membranintegrität und die Biofilmbildung verändern können, wenngleich direkte antimikrobielle Wirkungen auf die Darmmikrobiota im klinischen Kontext unvollständig beschrieben bleiben. In vivo ist der systemische Kortikosteroidgebrauch mit charakteristischen Verschiebungen der mikrobiellen Zusammensetzung verbunden, im Allgemeinen hin zu verringerter Vielfalt und einer Anreicherung opportunistischer Organismen.

Die immunsuppressiven Wirkungen der Kortikosteroide verringern jene mukosale Immunüberwachung, die die Darmmikrobiota normalerweise begrenzt und formt. Die Bildung von sekretorischem IgA wird unterdrückt, die Funktion mukosaler Makrophagen und dendritischer Zellen verändert und das Milieu der regulatorischen T-Zellen (Immunzellen, die Entzündungen unterdrücken und Toleranz fördern) im Darm gestört. Diese immunologischen Veränderungen verändern den Selektionsdruck auf mikrobielle Gemeinschaften in einer Weise, die dysbiotische Verschiebungen begünstigt.

Eine Pilzüberwucherung, insbesondere mit Candida-Arten, ist eine anerkannte Komplikation der Kortikosteroidtherapie. Die Unterdrückung der mukosalen Immunität und die Störung der bakteriellen Gemeinschaft schaffen ökologische Lücken, die Candida und andere opportunistische Pilze nutzen können. Orale, ösophageale und intestinale Candidosen sind klinische Risiken bei Patientinnen und Patienten unter längerer systemischer Kortikosteroidgabe.

Lokal wirkende Kortikosteroide (Budesonid, Beclometason) haben eine verringerte systemische Resorption und eine gezieltere entzündungshemmende Wirkung im Darm. Ihre Auswirkung auf die Mikrobiota ist im Allgemeinen weniger ausgeprägt als bei systemischen Wirkstoffen, wenn auch nicht vernachlässigbar, besonders bei längerem Gebrauch.

Dauer und Dosis sind die wichtigsten Bestimmungsgrößen der Mikrobiota-Wirkung. Kurze Kortikosteroidzyklen bei akuten Erkrankungen erzeugen begrenztere und teilweise reversible Veränderungen der Mikrobiota. Eine langfristige Erhaltungstherapie, besonders in systemischen Dosen, erzeugt eine stärkere und mitunter anhaltende Dysbiose.

Die Gesundheit der Mikrobiota während einer Kortikosteroidtherapie steuern

In der klinischen Mikrobiota-Versorgung gilt der Kortikosteroidgebrauch als bedeutsamer modifizierender Faktor, der aktive diätetische und lebensstilbezogene Gegenmaßnahmen erfordert. Das Ziel ist nicht, eine klinisch notwendige Kortikosteroidtherapie zu vermeiden, sondern ihre Folgen für die Mikrobiota während der Anwendung abzumildern.

Die Ballaststoffzufuhr wird während einer Kortikosteroidtherapie vorrangig behandelt. Die Verfügbarkeit fermentierbarer Substrate aufrechtzuerhalten unterstützt die verbleibende kommensale bakterielle Aktivität und die SCFA-Produktion und wirkt der durch Kortikosteroide verursachten dysbiotischen Drift teilweise entgegen. Verträgliche ballaststoffreiche Lebensmittel werden über den gesamten Behandlungszeitraum empfohlen.

Fermentierte Lebensmittel und probiotikahaltige Produkte werden als ergänzende Unterstützung erwogen. Auch wenn Kortikosteroide jene Immunantworten unterdrücken, die normalerweise die Wechselwirkung zwischen Probiotikum und Wirt vermitteln, unterstützt eine fortbestehende Exposition gegenüber lebenden Mikroben über die Ernährung die Vielfalt der mikrobiellen Gemeinschaft in dem Maß, das das Immunmilieu zulässt.

Eine Probiotikagabe während einer Kortikosteroidtherapie erfordert klinisches Urteilsvermögen. Bei immungeschwächten Patientinnen und Patienten unter hochdosierten systemischen Steroiden birgt die Zufuhr lebender Organismen ein theoretisches Risiko opportunistischer Infektionen, das gegen den Nutzen für die Mikrobiota abzuwägen ist. Bei Personen unter niedrigen bis mittleren Dosen oder unter lokal wirkenden Wirkstoffen gilt der Probiotikagebrauch im Allgemeinen als sicher und möglicherweise nützlich.

Eine antimykotische Prophylaxe wird bei Patientinnen und Patienten unter längerer hochdosierter systemischer Kortikosteroidtherapie erwogen, besonders bei früherer Candidose, Diabetes oder gleichzeitigem Antibiotikagebrauch. Empfohlen werden orale Antimykotika oder eine Verringerung der Zufuhr von Nahrungszucker und raffinierten Kohlenhydraten, um das fermentierbare Substrat für Candida-Arten zu begrenzen; eine formale antimykotische Prophylaxe mit pharmakologischen Wirkstoffen richtet sich nach der klinischen Risikobeurteilung.

Die Kortikosteroiddosis so rasch auszuschleichen, wie es klinisch vertretbar ist, verringert die kumulative Exposition der Mikrobiota. Ein abruptes Absetzen wird aus physiologischen Gründen vermieden, doch der kürzeste wirksame Zyklus in der niedrigsten wirksamen Dosis ist neben anderen klinischen Erwägungen das Standardvorgehen zum Schutz der Mikrobiota.

Ein Mikrobiota-Monitoring während einer längeren Kortikosteroidtherapie kann gezielte Maßnahmen anleiten. Eine Stuhlanalyse der Mikrobiota zu Beginn und nach Therapiestart erlaubt es, dysbiotische Muster früh genug zu erkennen, um sie diätetisch oder supplementär zu korrigieren.

Schlaf, Stressbewältigung und körperliche Aktivität bleiben während einer Kortikosteroidtherapie wichtige Stützen der Mikrobiota. Kortikosteroide können die Schlafarchitektur stören und über Stimmungseffekte den psychischen Stress erhöhen; Schlafhygiene und Praktiken der Stressbewältigung aufrechtzuerhalten wirkt diesen sekundären Auswirkungen auf die Mikrobiota entgegen.

Nach Abschluss des Kortikosteroidzyklus wird die Erholung der Mikrobiota durch Diversifizierung der Ernährung, mehr präbiotische Ballaststoffe und strukturierte Protokolle mit Probiotika oder fermentierten Lebensmitteln unterstützt. Die Zeiträume der Erholung hängen von Dauer und Dosis der vorangegangenen Kortikosteroidexposition ab.

Wirkungen auf die Mikrobiota

• Der systemische Kortikosteroidgebrauch verringert durchgängig die mikrobielle Vielfalt im Darm, mit besonderen Verlusten unter den anaeroben Butyratbildnern, darunter Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia und Vertreter der Lachnospiraceae.
• Kortikosteroide erhöhen die Darmpermeabilität, indem sie die Expression von Tight-Junction-Proteinen unterdrücken und die Schleimbildung verringern, wodurch Bedingungen für eine vermehrte bakterielle Translokation trotz gleichzeitiger Immunsuppression entstehen.
• Pilzpopulationen, insbesondere Candida-Arten, breiten sich während einer Kortikosteroidtherapie aufgrund verringerter mukosaler Immunität und gestörter bakterieller Gemeinschaft aus und tragen zu einer pilzlich-bakteriellen Dysbiose bei.
• Zu den kortikosteroidassoziierten Verschiebungen der Mikrobiota zählen eine Anreicherung von Pseudomonadota (früher Proteobacteria), Enterobacteriaceae und anderen opportunistischen Taxa, die unter verringerter Immunüberwachung gedeihen.
• Die Unterdrückung des sekretorischen IgA durch Kortikosteroide verringert die immunologische Begrenzung luminaler Bakterien und verändert den Selektionsdruck, der normalerweise die Dominanz der Kommensalen und die Begrenzung der Pathobionten formt.
• Lokal wirkende Kortikosteroide (Budesonid) erzeugen eine weniger ausgeprägte systemische Störung der Mikrobiota als äquivalent entzündungshemmende Dosen systemischer Wirkstoffe, wenngleich luminale Wirkungen auf die mukosale Immunität und die Barrierefunktion fortbestehen.
• Die Erholung der Mikrobiota nach Absetzen der Kortikosteroide ist teilweise und zeitabhängig; einige Arten erholen sich rasch, während andere Monate gezielter diätetischer Unterstützung für ihre Wiederherstellung benötigen.

Hinweise für Patientinnen und Patienten

• Halten Sie während der gesamten Kortikosteroidtherapie Ihre Ballaststoffzufuhr aufrecht, um die verbleibende kommensale bakterielle Aktivität zu unterstützen.
• Nehmen Sie täglich fermentierte Lebensmittel zu sich, sofern Sie sie vertragen, um die Exposition gegenüber lebenden Mikroben zu erhalten.
• Besprechen Sie eine Probiotikagabe mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt – bei hohen immunsuppressiven Dosen gelten Sicherheitserwägungen.
• Verringern Sie Zucker und raffinierte Kohlenhydrate, um bei längeren Behandlungszyklen das Risiko einer Pilzüberwucherung zu begrenzen.
• Achten Sie auf Zeichen einer oralen oder intestinalen Candidose: weiße Beläge, zunehmende Verdauungsbeschwerden, ungewöhnlicher Ausfluss.
• Nutzen Sie den kürzesten wirksamen Kortikosteroidzyklus in der niedrigsten wirksamen Dosis.
• Bauen Sie nach Abschluss der Kortikosteroidtherapie die Ernährungsvielfalt aktiv wieder auf und erwägen Sie eine strukturierte probiotische Unterstützung.
• Halten Sie Schlafhygiene und Praktiken der Stressbewältigung ein, um sekundären Auswirkungen auf die Mikrobiota entgegenzuwirken.
• Melden Sie neue oder zunehmende Darmbeschwerden während der Kortikosteroidtherapie Ihrem klinischen Team.
• Erwägen Sie bei längerer Therapie ein Mikrobiota-Monitoring des Stuhls, sofern es klinisch verfügbar ist.

Literatur

[24] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link

[144] Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007. Link

[220] Huang EY, Inoue T, Leone VA et al. Using corticosteroids to reshape the gut microbiota: implications for inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2015. Link