VIII. 13. Statine (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer)

Statine gehören zu den seltenen Medikamenten, die der Darmflora sogar nützen können – sie sind mit einer reicheren, ausgewogeneren Mikrobiota verknüpft, die die adipositasbedingte Dysbiose teilweise ausgleicht.

Statine – eine Pilzentdeckung, die die Herz-Kreislauf-Medizin veränderte

Statine gehören zu den weltweit am häufigsten verordneten Medikamenten – und zu den wenigen Wirkstoffklassen, bei denen Daten auf Bevölkerungsebene auf eine insgesamt neutrale bis positive Wirkung auf die mikrobielle Vielfalt im Darm hindeuten. [634]

Statine senken das LDL-Cholesterin, indem sie die hepatische HMG-CoA-Reduktase kompetitiv hemmen. Das Darmlumen erfährt vor der hepatischen First-Pass-Extraktion eine erhebliche Wirkstoffexposition. Bei luminalen Konzentrationen, die die Plasmaspiegel deutlich übersteigen können, treten Statine über mindestens drei verschiedene Mechanismen mit der Darmmikrobiota in Wechselwirkung: direkte antimikrobielle Aktivität, indirekte Modulation des Gallensäurepools und Dämpfung des entzündlichen Grundtons im Darm.

Statine besitzen intrinsische antimikrobielle Eigenschaften, besonders gegen grampositive Bakterien. Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin hemmen das Wachstum von Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis und ausgewählten Streptococcus-Arten, indem sie die für die Integrität der bakteriellen Zellmembran erforderlichen Isoprenoid-Syntheseweg stören. Bei luminalen Konzentrationen – wo die Statinexposition durch die enterohepatische Rezirkulation verlängert wird – kann der Selektionsdruck auf grampositive kommensale Gemeinschaften klinisch relevant sein.

Der Gallensäureweg ist ein zweiter, indirekter Mechanismus. Statine verringern die hepatische Cholesterinverfügbarkeit und verändern damit Zusammensetzung und Menge der primären Gallensäuren, die in den Darm gelangen. Primäre Gallensäuren sind das ausschließliche Substrat für die mikrobielle Umwandlung in sekundäre Gallensäuren (Desoxycholsäure, Lithocholsäure) – ein Prozess, den Clostridiales und Lachnospiraceae ausführen. Sekundäre Gallensäuren regulieren die Zusammensetzung des Darmökosystems sowohl als antimikrobielle Substanzen als auch als Signalmoleküle für die Kernrezeptoren FXR^[G] und TGR5^[G]. Statinbedingte Veränderungen des primären Gallensäurepools setzen sich stromabwärts als Veränderungen der mikrobiellen Gemeinschaftsökologie fort.

Eine 2020 in Nature veröffentlichte, wegweisende Studie von Vieira-Silva et al. analysierte quantitative fäkale Metagenome der MetaCardis-BMI-Spektrum-Kohorte (n=888). Der zentrale Befund war nicht die Anreicherung einer günstigen Gattung, sondern die geringere Häufigkeit einer dysbiotischen Konfiguration: Der mit systemischer Entzündung assoziierte Bact2-Enterotyp – gekennzeichnet durch einen hohen Bacteroides-Anteil, einen niedrigen Faecalibacterium-Anteil und eine geringe mikrobielle Zelldichte – lag bei adipösen Statinanwendenden bei 6% gegenüber 19% bei adipösen Nichtanwendenden und entsprach damit weitgehend den 4% bei nicht adipösen Teilnehmenden. Der Zusammenhang wurde in der kardiovaskulären MetaCardis-Teilstichprobe (n=282) und in der unabhängigen Kohorte des Flemish Gut Flora Project (n=2345) bestätigt. Die Autorinnen und Autoren vermuten, dass der Effekt teilweise über eine Modulation des Gallensäurestoffwechsels und die entzündungshemmenden Eigenschaften der Statine vermittelt wird. Die Daten sind beobachtend und querschnittlich und belegen daher keine Kausalitätsrichtung. [634]

Im Rahmen einer FMT-Behandlung ist der Statingebrauch keine Kontraindikation. Die verfügbare Evidenz deutet bei den meisten Patientinnen und Patienten auf eine insgesamt neutrale bis günstige Wirkung auf die Darmökologie hin. Statine erzeugen jedoch eine vorbestehende Mikrobiota-Signatur – eine leichte Anreicherung von Bacteroidetes und eine moderate Abnahme einiger grampositiver Butyratbildner –, die die Engraftment-Dynamik beeinflussen kann. Patientinnen und Patienten unter langfristiger Statintherapie sollten bei der Medikationsprüfung vor der FMT erfasst werden; die Dosis wird über alle Behandlungsphasen hinweg unverändert fortgeführt.

Darmgesundheit während der Statintherapie steuern

In der klinischen Mikrobiotaversorgung gilt der Statingebrauch als potenziell verändernd und nicht als aktiv schädlich. Die vorrangigen Aufgaben sind die Dokumentation von Statintyp, Dosis und Dauer sowie die Beobachtung von Beschwerden, die Wechselwirkungen zwischen Statin und Mikrobiota widerspiegeln können.

Bei Patientinnen und Patienten unter Statinen mit anhaltenden Magen-Darm-Beschwerden – besonders veränderter Stuhlfrequenz, Blähungen oder Krämpfen – sollte der Mikrobiota-Kontext beurteilt werden. Diese Beschwerden werden häufig einer direkten Statintoxizität zugeschrieben, können aber auch eine Störung grampositiver kommensaler Gemeinschaften bei Personen mit vorbestehender Dysbiose widerspiegeln.

Die gleichzeitige Verordnung von Statinen mit Antibiotika oder Protonenpumpenhemmern sollte bei der Medikationsprüfung vor der FMT vermerkt werden. Die kombinierte Wirkung auf die Mikrobiota kann die Summe der Einzeleffekte übersteigen, besonders wenn statinbedingte Gallensäureverschiebungen durch Säurehemmung oder direkte antimikrobielle Störung verstärkt werden.

Eine Ballaststoffzufuhr von ≥25g/Tag und der regelmäßige Verzehr fermentierter Lebensmittel unterstützen jene SCFA-bildenden Gemeinschaften, die Statine moderat verringern, und maximieren den beobachteten kardiometabolischen Nutzen der Wechselwirkung zwischen Statin und Mikrobiota.

Mikrobiota-Wirkungen

• Der Statingebrauch ist in der länderübergreifenden europäischen MetaCardis-Kohorte (n=888) mit einer geringeren Prävalenz des entzündungsassoziierten dysbiotischen Bact2-Enterotyps assoziiert: Bei adipösen Statinanwendenden lag die Bact2-Prävalenz bei 6%, bei adipösen Nichtanwendenden bei 19%. Der Zusammenhang ist beobachtend und querschnittlich. [634]
• Statine entfalten über die Hemmung der Isoprenoid-Membransynthese eine intrinsische antimikrobielle Aktivität gegen grampositive Bakterien und verringern bei luminalen Konzentrationen einige mit den Firmicutes assoziierte Butyratbildner moderat. [635]
• Der Statingebrauch kann von Verschiebungen der Zusammensetzung der Darmmikrobiota und des Gallensäurestoffwechsels begleitet sein; die beobachteten Mikrobiota-Veränderungen können teilweise über die Gallensäuresignalgebung (FXR- und TGR5-Rezeptoren) wirken, auch wenn die genaue Kausalkette beim Menschen unklar bleibt.
• Atorvastatin und Simvastatin sind bei Patientinnen und Patienten mit Hypercholesterinämie mit einer Anreicherung von Lactobacillaceae und einer Abnahme von Enterobacteriaceae assoziiert, passend zu einem verringerten entzündlichen Grundton im Darm. [635]
• Die Nettowirkung von Statinen auf die Darmmikrobiota erscheint bei kardiometabolischen Patientinnen und Patienten moderat günstig – eine seltene Besonderheit unter den häufig verordneten Wirkstoffklassen. [634]
• Es gibt keine Daten dafür, dass eine Statintherapie vor oder nach einer FMT ausgesetzt werden sollte; die Ausgangsmikrobiota von Statinanwendenden unterscheidet sich jedoch dokumentiert von jener der Nichtanwendenden – auf Bevölkerungsebene geht eine Statintherapie mit einer geringeren Prävalenz des dysbiotischen (Bacteroides-2-)Enterotyps einher [634]. Die klinische Frage lautet daher nicht Absetzen, sondern wie diese veränderte Ausgangsgemeinschaft mit dem Spender-Engraftment zusammenwirkt; dazu gibt es bislang keine Untersuchung.
• Es ist dokumentiert, dass Statine in Tiermodellen die Zusammensetzung der Darmmikrobiota und den Gallensäurepool verändern (PXR-abhängige Dysbiose), und sekundäre Gallensäuren können den Skelettmuskelstoffwechsel über die Mikrobiota-Darm-Muskel-Achse beeinflussen; eine kausale Rolle dieses Mechanismus bei der statinassoziierten Myopathie bleibt jedoch hypothetisch und ist bislang nicht durch direkte Humandaten belegt. [637]

Patientenanleitung

• Führen Sie Statine während der gesamten FMT-Behandlung wie verordnet fort – ändern Sie die Statindosis nicht wegen Bedenken zu Darmbeschwerden ohne ausdrückliche ärztliche Anweisung.
• Halten Sie eine Ballaststoffzufuhr von ≥25g/Tag ein, um die SCFA-bildenden Gemeinschaften zu unterstützen, die Statine moderat verringern.
• Bauen Sie regelmäßig fermentierte Lebensmittel ein (Joghurt, Kefir, fermentiertes Gemüse), um das Gleichgewicht der Gemeinschaft begleitend zur Statintherapie zu erhalten.
• Melden Sie anhaltende Magen-Darm-Beschwerden während der Statineinnahme Ihrem klinischen Team – manche gastrointestinalen Statineffekte spiegeln die Dynamik der Mikrobiota wider und keine direkte Arzneimitteltoxizität.
• Vermeiden Sie es, die Statintherapie mit unnötigen Antibiotikabehandlungen zu verbinden – die kombinierte Störung der Gallensäureökologie und der antimikrobielle Druck übersteigen die Wirkung jedes einzelnen Mittels.
• Wenn sich Statintyp oder -dosis während der FMT-Konsolidierung ändern, informieren Sie das klinische Team – eine veränderte Gallensäuredynamik kann den Verlauf des Engraftments beeinflussen.

Literatur

[634] Vieira-Silva S, Falony G, Belda E et al. Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis. Nature. 2020. Link

Diese Studie nutzte quantitative Stuhlmetagenome der MetaCardis-Body-Mass-Index-Spectrum-Kohorte (n=888), um den adipositasassoziierten Bacteroides2-(Bact2-)Enterotyp zu untersuchen, der durch hohe Bacteroides-, niedrige Faecalibacterium-Anteile und geringe mikrobielle Zelldichte gekennzeichnet ist. Die Statintherapie erwies sich als zentrale Kovariate der Mikrobiomdiversifizierung. In der Subkohorte ohne Statine stieg die Bact2-Prävalenz von 3,90 % bei schlanken/übergewichtigen auf 17,73 % bei adipösen Personen. Bact2-Träger wiesen eine stärkere systemische Entzündung auf als allein anhand der Adipositas vorhergesagt, was Bact2 als dysbiotische Konstellation im Zusammenhang mit Adipositas und Entzündung ausweist, wobei Statine diese Assoziation möglicherweise modulieren.

[635] Dias AM, Cordeiro G, Estevinho MM, et al. Gut bacterial microbiome composition and statin intake—A systematic review. . 2020. Link

Systematische Übersichtsarbeit zu den Wechselwirkungen zwischen Statinen und dem Darmmikrobiom, die Tier- und Humanstudien zusammenfasst. Statine besitzen eine direkte antimikrobielle Wirkung (vor allem gegen grampositive Bakterien, durch Störung bakterieller Zelloberflächenstrukturen), und die Statineinnahme ist mit Veränderungen der Zusammensetzung des Darmmikrobioms assoziiert; mehrere Studien berichten bei hypercholesterinämischen Patienten eine Anreicherung kommensaler Taxa (z. B. Lactobacillaceae) und eine Abnahme proinflammatorischer Enterobacteriaceae. Die Übersicht ordnet die pleiotropen, mikrobiota-modulierenden Effekte der Statine ein.

[637] Mancin L, Wu GD, Paoli A. Gut microbiota-bile acid-skeletal muscle axis. . 2023. Link

Die Übersichtsarbeit in Trends in Microbiology von Mancin, Wu und Paoli (online 2022, gedruckt 2023) systematisiert die Achse Darmmikrobiota–Gallensäuren–Skelettmuskel. Die Darmmikrobiota wandelt primäre Gallensäuren in metabolisch aktive sekundäre Gallensäuren um, die als Liganden des Farnesoid-X-Rezeptors (FXR) und von TGR5 Stoffwechsel, Masse und Funktion des Skelettmuskels beeinflussen. Eine Dysbiose (geringe Diversität, instabile Zusammensetzung) beeinträchtigt über einen veränderten Gallensäurepool die Muskelhomöostase. Der Rahmen liefert die konzeptionelle Grundlage für die Hypothese, dass statininduzierte Gallensäure- und Mikrobiotaveränderungen den Muskel beeinflussen könnten — während direkte kausale Evidenz beim Menschen für die statinassoziierte Myopathie weiterhin fehlt.