13. Statine (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer)
Statine gehören zu den seltenen Medikamenten, die der Darmflora sogar nützen können – sie sind mit einer reicheren, ausgewogeneren Mikrobiota verknüpft, die die adipositasbedingte Dysbiose teilweise ausgleicht.
Statine – eine Pilzentdeckung, die die Herz-Kreislauf-Medizin veränderte
Statine gehören zu den weltweit am häufigsten verordneten Medikamenten – und zu den wenigen Wirkstoffklassen, bei denen Daten auf Bevölkerungsebene auf eine insgesamt neutrale bis positive Wirkung auf die mikrobielle Vielfalt im Darm hindeuten. [240]
1971 arbeitete ein japanischer Biochemiker namens Akira Endo beim Pharmaunternehmen Sankyo in Tokio mit einer klaren und kontraintuitiven Hypothese: Wenn Bakterien für die Integrität ihrer Zellmembran auf Isoprenoidwege angewiesen sind, könnten manche Pilze Hemmstoffe dieser Wege als Konkurrenzwaffen gegen bakterielle Rivalen entwickelt haben. Endo und sein Team prüften über drei Jahre mehr als 6000 Pilzstämme. 1973 isolierten sie Mevastatin – später Compactin genannt – aus einem blaugrünen Schimmel, der eine Getreideprobe aus Kyoto verunreinigte: Penicillium citrinum. Wie sich zeigte, hemmte die Verbindung nicht die bakterielle Membransynthese, sondern das menschliche Enzym HMG-CoA-Reduktase, den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der hepatischen Cholesterinbiosynthese. Mevastatin wurde nach frühen Bedenken zur Toxizität im Tierversuch zurückgestellt, doch die chemische Substanzklasse war real. 1987 brachte Merck Lovastatin auf den Markt, das erste kommerziell verfügbare Statin. Heute nehmen schätzungsweise 200 Millionen Menschen täglich ein Statin ein. Was ihre verordnenden Ärztinnen und Ärzte und sie selbst nur selten besprechen: Jene Organismen, die Endo ursprünglich im Sinn hatte – Bakterien –, sind genau die Gemeinschaft, die von jahrzehntelanger chronischer Statinexposition im Darm am stärksten geprägt wird.
Statine senken das LDL-Cholesterin, indem sie die hepatische HMG-CoA-Reduktase kompetitiv hemmen. Das Darmlumen erfährt vor der hepatischen First-Pass-Extraktion eine erhebliche Wirkstoffexposition. Bei luminalen Konzentrationen, die die Plasmaspiegel deutlich übersteigen können, treten Statine über mindestens drei verschiedene Mechanismen mit der Darmmikrobiota in Wechselwirkung: direkte antimikrobielle Aktivität, indirekte Modulation des Gallensäurepools und Dämpfung des entzündlichen Grundtons im Darm.
Statine besitzen intrinsische antimikrobielle Eigenschaften, besonders gegen grampositive Bakterien. Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin hemmen das Wachstum von Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis und ausgewählten Streptococcus-Arten, indem sie die für die Integrität der bakteriellen Zellmembran erforderlichen Isoprenoid-Syntheseweg stören. Bei luminalen Konzentrationen – wo die Statinexposition durch die enterohepatische Rezirkulation verlängert wird – kann der Selektionsdruck auf grampositive kommensale Gemeinschaften klinisch relevant sein.
Der Gallensäureweg ist ein zweiter, indirekter Mechanismus. Statine verringern die hepatische Cholesterinverfügbarkeit und verändern damit Zusammensetzung und Menge der primären Gallensäuren, die in den Darm gelangen. Primäre Gallensäuren sind das ausschließliche Substrat für die mikrobielle Umwandlung in sekundäre Gallensäuren (Desoxycholsäure, Lithocholsäure) – ein Prozess, den Clostridiales und Lachnospiraceae ausführen. Sekundäre Gallensäuren regulieren die Zusammensetzung des Darmökosystems sowohl als antimikrobielle Substanzen als auch als Signalmoleküle für die Kernrezeptoren FXR[G] und TGR5[G]. Statinbedingte Veränderungen des primären Gallensäurepools setzen sich stromabwärts als Veränderungen der mikrobiellen Gemeinschaftsökologie fort.
Eine 2020 in Nature veröffentlichte, wegweisende Studie von Vieira-Silva et al. analysierte Darmmikrobiota-Daten von 888 Teilnehmenden aus zwei unabhängigen belgischen Kohorten. Der Statingebrauch war unabhängig mit einem höheren mikrobiellen Reichtum im Darm, einer Anreicherung von Bacteroidetes und einem Mikrobiota-Profil assoziiert, das zu einer günstigen kardiometabolischen Signatur passt. Entscheidend war: Bei Statinanwendenden war der Zusammenhang zwischen Mikrobiom und BMI abgeschwächt – adipöse Patientinnen und Patienten unter Statinen hatten eine weniger dysbiotische Darmmikrobiota als adipöse Nichtanwendende, was darauf hindeutet, dass Statine die mit einer Stoffwechselerkrankung verbundene Darmdysbiose teilweise ausgleichen können. [240]
Im Rahmen einer FMT-Behandlung ist der Statingebrauch keine Kontraindikation. Die verfügbare Evidenz deutet bei den meisten Patientinnen und Patienten auf eine insgesamt neutrale bis günstige Wirkung auf die Darmökologie hin. Statine erzeugen jedoch eine vorbestehende Mikrobiota-Signatur – eine leichte Anreicherung von Bacteroidetes und eine moderate Abnahme einiger grampositiver Butyratbildner –, die die Engraftment-Dynamik beeinflussen kann. Patientinnen und Patienten unter langfristiger Statintherapie sollten bei der Medikationsprüfung vor der FMT erfasst werden; die Dosis wird über alle Behandlungsphasen hinweg unverändert fortgeführt.
Darmgesundheit während der Statintherapie steuern
In der klinischen Mikrobiotaversorgung gilt der Statingebrauch als potenziell verändernd und nicht als aktiv schädlich. Die vorrangigen Aufgaben sind die Dokumentation von Statintyp, Dosis und Dauer sowie die Beobachtung von Beschwerden, die Wechselwirkungen zwischen Statin und Mikrobiota widerspiegeln können.
Bei Patientinnen und Patienten unter Statinen mit anhaltenden Magen-Darm-Beschwerden – besonders veränderter Stuhlfrequenz, Blähungen oder Krämpfen – sollte der Mikrobiota-Kontext beurteilt werden. Diese Beschwerden werden häufig einer direkten Statintoxizität zugeschrieben, können aber auch eine Störung grampositiver kommensaler Gemeinschaften bei Personen mit vorbestehender Dysbiose widerspiegeln.
Die gleichzeitige Verordnung von Statinen mit Antibiotika oder Protonenpumpenhemmern sollte bei der Medikationsprüfung vor der FMT vermerkt werden. Die kombinierte Wirkung auf die Mikrobiota kann die Summe der Einzeleffekte übersteigen, besonders wenn statinbedingte Gallensäureverschiebungen durch Säurehemmung oder direkte antimikrobielle Störung verstärkt werden.
Eine Ballaststoffzufuhr von ≥25g/Tag und der regelmäßige Verzehr fermentierter Lebensmittel unterstützen jene SCFA-bildenden Gemeinschaften, die Statine moderat verringern, und maximieren den beobachteten kardiometabolischen Nutzen der Wechselwirkung zwischen Statin und Mikrobiota.
Mikrobiota-Wirkungen
- Der Statingebrauch ist in Bevölkerungskohorten mit einem höheren mikrobiellen Reichtum im Darm und einer Anreicherung von Bacteroidetes assoziiert, besonders bei adipösen und kardiometabolischen Patientinnen und Patienten. [240]
- Statine entfalten über die Hemmung der Isoprenoid-Membransynthese eine intrinsische antimikrobielle Aktivität gegen grampositive Bakterien und verringern bei luminalen Konzentrationen einige mit den Firmicutes assoziierte Butyratbildner moderat. [2684]
- Der Statingebrauch kann von Verschiebungen der Zusammensetzung der Darmmikrobiota und des Gallensäurestoffwechsels begleitet sein; die beobachteten Mikrobiota-Veränderungen können teilweise über die Gallensäuresignalgebung (FXR- und TGR5-Rezeptoren) wirken, auch wenn die genaue Kausalkette beim Menschen unklar bleibt.
- Atorvastatin und Simvastatin sind bei Patientinnen und Patienten mit Hypercholesterinämie mit einer Anreicherung von Lactobacillaceae und einer Abnahme von Enterobacteriaceae assoziiert, passend zu einem verringerten entzündlichen Grundton im Darm. [2684]
- Die Nettowirkung von Statinen auf die Darmmikrobiota erscheint bei kardiometabolischen Patientinnen und Patienten moderat günstig – eine seltene Besonderheit unter den häufig verordneten Wirkstoffklassen. [240]
- Bei Patientinnen und Patienten nach FMT ist die Fortführung des Statins angemessen; die klinische Frage besteht darin, die vorbestehende, statinveränderte Mikrobiota-Ausgangslage und ihr Zusammenspiel mit dem Verlauf des Spender-Engraftments zu verstehen. [243]
- Es ist dokumentiert, dass Statine in Tiermodellen die Zusammensetzung der Darmmikrobiota und den Gallensäurepool verändern (PXR-abhängige Dysbiose), und sekundäre Gallensäuren können den Skelettmuskelstoffwechsel über die Mikrobiota-Darm-Muskel-Achse beeinflussen; eine kausale Rolle dieses Mechanismus bei der statinassoziierten Myopathie bleibt jedoch hypothetisch und ist bislang nicht durch direkte Humandaten belegt. [2707]
Patientenanleitung
- Führen Sie Statine während der gesamten FMT-Behandlung wie verordnet fort – ändern Sie die Statindosis nicht wegen Bedenken zu Darmbeschwerden ohne ausdrückliche ärztliche Anweisung.
- Halten Sie eine Ballaststoffzufuhr von ≥25g/Tag ein, um die SCFA-bildenden Gemeinschaften zu unterstützen, die Statine moderat verringern.
- Bauen Sie regelmäßig fermentierte Lebensmittel ein (Joghurt, Kefir, fermentiertes Gemüse), um das Gleichgewicht der Gemeinschaft begleitend zur Statintherapie zu erhalten.
- Melden Sie anhaltende Magen-Darm-Beschwerden während der Statineinnahme Ihrem klinischen Team – manche gastrointestinalen Statineffekte spiegeln die Dynamik der Mikrobiota wider und keine direkte Arzneimitteltoxizität.
- Vermeiden Sie es, die Statintherapie mit unnötigen Antibiotikabehandlungen zu verbinden – die kombinierte Störung der Gallensäureökologie und der antimikrobielle Druck übersteigen die Wirkung jedes einzelnen Mittels.
- Wenn sich Statintyp oder -dosis während der FMT-Konsolidierung ändern, informieren Sie das klinische Team – eine veränderte Gallensäuredynamik kann den Verlauf des Engraftments beeinflussen.
Statine gehören zu den wenigen verschreibungspflichtigen Medikamenten, für die es auf Bevölkerungsebene Hinweise auf einen Nutzen für die Mikrobiota gibt: Eine große Beobachtungsstudie (Vieira-Silva et al., 2020, Nature) mit 888 Teilnehmenden fand, dass Statinanwendende einen höheren Mikrobiota-Reichtum und angereicherte Bacteroidetes aufwiesen, was den dysbiotischen Effekt adipositasassoziierter Mikrobiomverschiebungen teilweise ausglich. Der entzündungshemmende Mechanismus der Statine könnte über die Modulation des Gallensäurepools eine mikrobiotavermittelte Komponente enthalten.
Literatur
[240] Vieira-Silva S, Falony G, Belda E et al. Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis. Nature. 2020. Link
[241] Yoo BB, Mazmanian SK. The Enteric Network: Interactions between the Immune and Nervous Systems of the Gut. Immunity. 2017. Link
[242] Gérard, P. Gut microbiota and obesity. Cell Mol Life Sci. 2016. Link
[243] Zimmermann M et al. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes. Nature. 2019. Link
[244] Mafra D et al. Dietary components that may influence the disturbed gut microbiota in chronic kidney disease. Nutrients. 2019. Link
[2684] Dias AM, Cordeiro G, Estevinho MM, et al. Gut bacterial microbiome composition and statin intake—A systematic review. . 2020. Link
[2707] Mancin L, Wu GD, Paoli A. Gut microbiota-bile acid-skeletal muscle axis. . 2023. Link