VIII. 14. Betablocker (Beta-Adrenozeptor-Antagonisten)

Betablocker verlangsamen die Darmpassage und unterbrechen jenes Stresshormonsignal, auf das auch Darmbakterien reagieren – und sie können sogar die Aggressivität von Krankheitserregern dämpfen.

Betablocker – das aus Trauer geborene Medikament und was es unterhalb des Herzens bewirkt

Betablocker lassen sich auch entlang einer biologischen Achse mit der Darmmikrobiota verknüpfen, die ihre Erfinder nicht vorhersehen konnten: Der aus der Darmmikrobiota stammende Metabolit Phenylacetylglutamin (PAGln) wirkt über den Beta-2-Adrenozeptor, und Betablocker hemmen diesen Effekt. [638]

James Whyte Black wurde nicht in erster Linie von Neugier angetrieben. Ihn trieb die Trauer. Black, ein schottischer Pharmakologe, der in den späten 1950er-Jahren für ICI Pharmaceuticals arbeitete, hatte seinen Vater an einem Herzinfarkt sterben sehen – und die Erfahrung ließ eine klinische Hypothese Gestalt annehmen: Wenn die verheerende Reaktion des Herzens auf emotionalen und körperlichen Stress durch Adrenalin an Beta-Adrenozeptoren vermittelt wird, dann könnte ein Medikament, das diese Rezeptoren blockiert, die tödliche Spirale aus Ischämie und Herzrhythmusstörung verhindern. Bis 1964 hatte Black Propranolol synthetisiert – den ersten klinisch erfolgreichen Betablocker. Er veränderte die Behandlung von Angina pectoris, Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen von Grund auf. Black erhielt 1988 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Was weder Black noch sein Nobelkomitee wissen konnten: Das adrenerge Signalsystem, das er im Herzmuskel zu unterbrechen suchte, arbeitet in gleicher Weise in der Darmwand – und die Bakterien, die unterhalb des Herzens im Darm leben, besitzen ebenfalls adrenozeptorähnliche Proteine, die auf Katecholamine reagieren.

Beta-Adrenozeptoren sind über den gesamten Verdauungstrakt verteilt. Beta-2-Rezeptoren modulieren die Erschlaffung der glatten Darmmuskulatur, die peristaltische Frequenz und die Schleimhautsekretion. Eine nicht selektive Betablockade (Propranolol, Carvedilol) verlangsamt die Darmpassage – ein Effekt, der klinisch gut bekannt ist, im Zusammenhang mit der Mikrobiota aber selten besprochen wird. Die Transitzeit ist einer der stärksten ökologischen Bestimmungsfaktoren für die Zusammensetzung der mikrobiellen Gemeinschaft im Darm: Ein langsamerer Transit verlängert die Fermentationszeit im Kolon, verschiebt den pH-Wert, verändert die Substratverfügbarkeit und wandelt den Selektionsdruck auf die ansässigen Taxa.

Die Beziehung zwischen Katecholaminen und Darmbakterien ist nicht bloß indirekt. Darmbakterien – darunter Escherichia coli, Campylobacter jejuni, Enterococcus faecalis und Pseudomonas aeruginosa – besitzen adrenozeptorähnliche Proteine, die Katecholamine des Wirts binden und darauf mit einer verstärkten Expression von Virulenzgenen, vermehrter Biofilmbildung und höherer Wachstumsrate reagieren. Dieses Phänomen, als Interkingdom-Signalgebung bezeichnet, stellt einen direkten Mechanismus dar, über den die Stressphysiologie des Wirts das Verhalten von Bakterien verändert. Betablocker verringern, indem sie die adrenerge Signalgebung an der Darmwand blockieren, die katecholaminvermittelte Aktivierung bakterieller Virulenz. [639] In subinhibitorischen (Sub-MIC-)Konzentrationen hemmte Propranolol in vitro die Quorum-Sensing-abhängige Biofilmbildung und die Virulenzfaktorproduktion von Pseudomonas aeruginosa und verringerte im Mausmodell die Pathogenität des Erregers. [762] Bei Patientinnen und Patienten mit Leberzirrhose verbessert eine nicht selektive Betablockade die gastroduodenale und intestinale Permeabilität und senkt die Serummarker der bakteriellen Translokation (LBP, IL-6) – teilweise unabhängig von der hämodynamischen Wirkung auf den Pfortaderdruck. [763]

Bei Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz – der größten Indikationsgruppe für eine chronische Betablockertherapie – ist eine Darmdysbiose ein etabliertes Merkmal der Erkrankung. Ein verringertes Herzzeitvolumen führt zu einer splanchnischen Minderdurchblutung, zu Schleimhautischämie und erhöhter Darmpermeabilität und treibt einen Kreislauf aus bakterieller Translokation und systemischer Entzündung an, der die Herzfunktion weiter verschlechtert. Betablocker können dieses ischämiegetriebene Versagen der Darmbarriere teilweise umkehren, indem sie das Herzzeitvolumen mit der Zeit verbessern. Bei chronischer Herzinsuffizienz sind die Schädigung der Darmbarriere, die erhöhte Darmpermeabilität und die bakterielle Translokation gut dokumentiert. [640] Es gibt jedoch keine Humandaten dafür, dass Carvedilol – ein nicht selektiver Betablocker mit Alpha-1-blockierender Wirkung – über den hämodynamischen Effekt hinaus für sich genommen das zirkulierende Endotoxin senken oder die Integrität der Darmbarriere verbessern würde; eine darmschützende Wirkung der Substanz wurde bislang nur im Tiermodell (Ischämie-Reperfusion des Rattendarms) beschrieben und bleibt klinisch damit eine Hypothese.

Für Patientinnen und Patienten nach FMT unter Betablockern ist die Motilität die vorrangige Erwägung. Eine verlangsamte Kolonpassage verlängert die Verweildauer der vom Spender stammenden Organismen, was das Engraftment theoretisch unterstützen kann, indem die ökologische Kontaktzeit mit der Schleimhaut verlängert wird. Dieselbe Motilitätsverlangsamung erhöht jedoch das Risiko einer Dünndarmfehlbesiedlung (SIBO) – besonders in Verbindung mit einer gleichzeitigen Einnahme von Protonenpumpenhemmern. Die Kombination aus Betablocker und PPI stellt bei Patientinnen und Patienten nach FMT die risikoreichste Motilitäts-Säure-Kombination dar und sollte an jedem klinischen Kontrollpunkt überprüft werden.

Die Darmgesundheit während einer Betablockertherapie unterstützen

In der klinischen Mikrobiotaversorgung wird der Gebrauch von Betablockern vor allem als motilitätsverändernder Faktor vermerkt. Die klinischen Aufgaben lauten: den Betablockertyp bestimmen (selektiv vs. nicht selektiv), eine gleichzeitige PPI-Einnahme dokumentieren und auf Beschwerden eines verlangsamten Transits achten – Blähungen, Auftreibung und veränderte Stuhlfrequenz.

Nicht selektive Betablocker (Propranolol, Carvedilol) haben umfassendere Wirkungen auf die Darmwand als selektive Beta-1-Wirkstoffe (Metoprolol, Bisoprolol). Bei Patientinnen und Patienten mit vorbestehender Motilitätsanfälligkeit kann ein klinisches Gespräch über die Wahl des Betablockertyps angemessen sein – sofern die kardiovaskuläre Gleichwertigkeit es zulässt.

Eine Ballaststoffzufuhr von ≥25g/Tag ist bei Betablockeranwendenden besonders wichtig, um Kolonpassage und Fermentationsdynamik trotz der Motilitätsverlangsamung aufrechtzuerhalten. Körperliche Aktivität im Rahmen der kardiovaskulären Belastbarkeit wirkt der betablockervermittelten Verlangsamung im Darm entgegen und unterstützt die mikrobielle Vielfalt.

Nimmt eine Patientin oder ein Patient unter Betablockern während der FMT-Konsolidierung zusätzlich einen PPI ein, sollte das klinische Team bei jedem Kontrolltermin die Notwendigkeit der PPI-Fortführung überprüfen – die kombinierte Wirkung stellt ein sich verstärkendes Risiko für eine SIBO und für eine Störung des Engraftments dar.

Ein Wechsel zwischen Betablockerwirkstoffen sollte dem klinischen FMT-Team mitgeteilt werden, da sich die Mikrobiota-Wirkungen zwischen den Wirkstoffen unterscheiden und den Verlauf der Mikrobiota während der Konsolidierung verändern können.

Mikrobiota-Wirkungen

• Eine nicht selektive Beta-adrenerge Blockade kann die Darmmotilität und darüber indirekt die Fermentationszeit im Kolon und die Substratverfügbarkeit beeinflussen; dieser vorgeschlagene Weg wurde beim Menschen jedoch nicht direkt belegt und sollte mit Vorsicht interpretiert werden. [638]
• Darmbakterien wie Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa und Enterococcus-Arten besitzen adrenozeptorähnliche Proteine, die auf Katecholamine reagieren; nicht selektive Betablocker greifen in diese Interkingdom-Signalgebung ein und verringern die katecholamingetriebene Expression von Virulenzgenen und die Biofilmbildung. [639]
• Bei Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Betablockertherapie die durch splanchnische Minderdurchblutung und Schleimhautischämie getriebene Darmdysbiose teilweise umkehren, indem sie das Herzzeitvolumen verbessert und die Durchblutung des Darms wiederherstellt. [640]
• Bei chronischer Herzinsuffizienz sind Schädigung der Darmbarriere und erhöhte Darmpermeabilität dokumentiert [640]; dafür, dass Carvedilol über die hämodynamische Wirkung hinaus für sich genommen das Serumendotoxin senkt oder die Barriereintegrität verbessert, liegen jedoch keine Humandaten vor – dies ist vorerst eine auf Tierbeobachtungen beruhende Hypothese.
• In subinhibitorischen Konzentrationen hemmt Propranolol in vitro die Quorum-Sensing-abhängige Biofilmbildung und die Virulenzfaktorproduktion von Pseudomonas aeruginosa und weist damit auf einen möglichen direkten antipathobiontischen Mechanismus hin. [762]
• Die ACG-Leitlinie führt eine verlangsamte Darmmotilität und die Einnahme von Protonenpumpenhemmern unter den anerkannten Risikofaktoren einer Dünndarmfehlbesiedlung auf; ein betablockerbedingt verlangsamter Transit könnte daher grundsätzlich in dieselbe Richtung wirken, die Kombination Betablocker–PPI und Populationen nach FMT wurden jedoch nicht gezielt untersucht. [641]
• Von selektiven Beta-1-Antagonisten (Metoprolol, Bisoprolol) wird angenommen, dass sie weniger ausgeprägte Wirkungen auf die Darmmotilität haben als nicht selektive Wirkstoffe, und sie könnten bei Patientinnen und Patienten mit vorbestehender Motilitätsanfälligkeit theoretisch vorzuziehen sein, sofern die kardiovaskuläre Gleichwertigkeit es zulässt; diese Erwägung wurde beim Menschen jedoch nicht direkt belegt. [638]

Patientenanleitung

• Führen Sie Betablocker während der gesamten FMT-Behandlung wie verordnet fort – ändern Sie Herz-Kreislauf-Medikamente nicht ohne ausdrückliche ärztliche Anweisung.
• Melden Sie Blähungen, eine aufgetriebene Bauchdecke oder deutliche Veränderungen der Stuhlfrequenz während der Betablockertherapie Ihrem klinischen Team.
• Halten Sie eine Ballaststoffzufuhr von ≥25g/Tag ein, um Kolonpassage und Fermentationsdynamik trotz der motilitätsverlangsamenden Wirkung zu unterstützen.
• Wenn Sie sowohl einen Betablocker als auch einen Protonenpumpenhemmer einnehmen, besprechen Sie die Notwendigkeit der weiteren PPI-Einnahme mit Ihrem klinischen Team – diese Kombination birgt ein verstärktes Risiko für eine bakterielle Fehlbesiedlung.
• Körperliche Aktivität im Rahmen Ihrer kardiovaskulären Belastbarkeit wirkt der betablockervermittelten Motilitätsverlangsamung entgegen und unterstützt aktiv die mikrobielle Vielfalt im Darm.
• Wenn sich Ihr Betablockertyp während der FMT-Konsolidierung ändert, informieren Sie das klinische Team – verschiedene Wirkstoffe wirken deutlich unterschiedlich auf die Physiologie der Darmwand.

Literatur

[638] Nemet I, Saha PP, Gupta N, et al. A Cardiovascular Disease-Linked Gut Microbial Metabolite Acts via Adrenergic Receptors. . 2020. Link

Mittels untargeted Metabolomik (n=1162, anschließend in einer unabhängigen Kohorte mit n=4000) identifizierten die Autoren Phenylacetylglutamin (PAGln), einen von der Darmmikrobiota gebildeten Metaboliten, der mit kardiovaskulären Erkrankungen und schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (Myokardinfarkt, Schlaganfall, Tod) assoziiert ist. PAGln wirkt über G-Protein-gekoppelte adrenerge Rezeptoren (alpha-2A, alpha-2B und beta-2) und verstärkt Thrombozytenaktivierung und Thrombosebereitschaft; der Betablocker Carvedilol blockiert diesen Effekt und kehrt PAGln-getriebene Endpunkte im Tiermodell um. Dies liefert eine direkte mechanistische Brücke zwischen beta-adrenerger Signalübertragung, Darmmikrobiota und Betablocker-Wirkung.

[639] Freestone PPE, Sandrini SM, Haigh RD, Lyte M. Microbial endocrinology: how stress influences susceptibility to infection. Trends Microbiol. 2008. Link

Diese Übersichtsarbeit führt die mikrobielle Endokrinologie ein, das Schnittfeld von Mikrobiologie mit Endokrinologie und Neurophysiologie der Säugetiere, und zeigt, dass Mikroorganismen im Lauf der Evolution gelernt haben, weit verbreitete Neurohormone als Umweltsignale für Wachstum und Pathogenese zu nutzen. Die Arbeit belegt, dass die Ansprechbarkeit auf humane Stresshormone in der Mikrobenwelt weit verbreitet ist, und liefert damit einen mechanistischen Rahmen für stressbedingte Veränderungen der Infektanfälligkeit. Die mikrobielle Endokrinologie erweist sich als tragfähiger Zugang zum Verständnis der Wechselwirkungen von Stress und Infektion.

[640] Sandek A, Bauditz J, Swidsinski A et al. Altered intestinal function in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007. Link

Diese Fall-Kontroll-Studie untersuchte Morphologie und Funktion des Darms bei 22 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF; LVEF 31+/-1%, NYHA 2,3+/-0,1, peak VO2 15,0+/-1,0 ml/kg/min) gegenüber 22 Kontrollpersonen. CHF-Patienten wiesen signifikant verdickte Darmwände auf (terminales Ileum 1,48+/-0,16 vs. 1,04+/-0,08 mm; Colon descendens 2,59+/-0,18 vs. 1,43+/-0,13 mm; Sigma 2,97+/-0,27 vs. 1,64+/-0,14 mm; alle p<0,01), zudem eine erhöhte Permeabilität von Dünn- und Dickdarm sowie einen veränderten mukosalen bakteriellen Biofilm. Die Ergebnisse stützen eine Störung der Darmbarriere und bakterielle Translokation als Treiber der CHF-assoziierten Entzündung.

[641] Pimentel M, Saad RJ, Long MD, Rao SSC. ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth. Am J Gastroenterol. 2020. Link

Diese klinische Leitlinie bewertet Diagnostik und Therapie der bakteriellen Dünndarmfehlbesiedlung (SIBO), definiert als überschießende Bakterienbesiedlung des Dünndarms mit gastrointestinaler Symptomatik. Die evidenzbasierten Empfehlungen wurden nach dem GRADE-Verfahren erarbeitet, ergänzt durch Expertenkonsens, wo eine formale Graduierung nicht möglich war. Die Leitlinie definiert optimale diagnostische Verfahren, einschließlich Atemtests und Kultur aus Dünndarmaspirat, und erörtert antibiotische sowie adjuvante Behandlungsoptionen. Das Dokument bietet einen praxistauglichen Rahmen für die klinische Entscheidungsfindung bei Verdacht auf SIBO.

[762] Alotaibi HF, Alotaibi H, Darwish KM, Khafagy E-S, Abu Lila AS, Ali MAM, Hegazy WAH, Alshawwa SZ. The Anti-Virulence Activities of the Antihypertensive Drug Propranolol in Light of Its Anti-Quorum Sensing Effects against Pseudomonas aeruginosa and Serratia marcescens. Biomedicines. 2023. Link

Eine kurze Zusammenfassung der zitierten Publikation wird derzeit erstellt.

[763] Reiberger T, Ferlitsch A, Payer BA, Mandorfer M, Heinisch BB, Hayden H, Lammert F, Trauner M, Peck-Radosavljevic M, Vogelsang H. Non-selective betablocker therapy decreases intestinal permeability and serum levels of LBP and IL-6 in patients with cirrhosis. Journal of Hepatology. 2013. Link

Eine kurze Zusammenfassung der zitierten Publikation wird derzeit erstellt.