14. Betablocker (Beta-Adrenozeptor-Antagonisten)

Betablocker verlangsamen die Darmpassage und unterbrechen jenes Stresshormonsignal, auf das auch Darmbakterien reagieren – und sie können sogar die Aggressivität von Krankheitserregern dämpfen.

Betablocker – das aus Trauer geborene Medikament und was es unterhalb des Herzens bewirkt

Betablocker lassen sich auch entlang einer biologischen Achse mit der Darmmikrobiota verknüpfen, die ihre Erfinder nicht vorhersehen konnten: Der aus der Darmmikrobiota stammende Metabolit Phenylacetylglutamin (PAGln) wirkt über den Beta-2-Adrenozeptor, und Betablocker hemmen diesen Effekt. [2697]

James Whyte Black wurde nicht in erster Linie von Neugier angetrieben. Ihn trieb die Trauer. Black, ein schottischer Pharmakologe, der in den späten 1950er-Jahren für ICI Pharmaceuticals arbeitete, hatte seinen Vater an einem Herzinfarkt sterben sehen – und die Erfahrung ließ eine klinische Hypothese Gestalt annehmen: Wenn die verheerende Reaktion des Herzens auf emotionalen und körperlichen Stress durch Adrenalin an Beta-Adrenozeptoren vermittelt wird, dann könnte ein Medikament, das diese Rezeptoren blockiert, die tödliche Spirale aus Ischämie und Herzrhythmusstörung verhindern. Bis 1964 hatte Black Propranolol synthetisiert – den ersten klinisch erfolgreichen Betablocker. Er veränderte die Behandlung von Angina pectoris, Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen von Grund auf. Black erhielt 1988 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Was weder Black noch sein Nobelkomitee wissen konnten: Das adrenerge Signalsystem, das er im Herzmuskel zu unterbrechen suchte, arbeitet in gleicher Weise in der Darmwand – und die Bakterien, die unterhalb des Herzens im Darm leben, besitzen ebenfalls adrenozeptorähnliche Proteine, die auf Katecholamine reagieren.

Beta-Adrenozeptoren sind über den gesamten Verdauungstrakt verteilt. Beta-2-Rezeptoren modulieren die Erschlaffung der glatten Darmmuskulatur, die peristaltische Frequenz und die Schleimhautsekretion. Eine nicht selektive Betablockade (Propranolol, Carvedilol) verlangsamt die Darmpassage – ein Effekt, der klinisch gut bekannt ist, im Zusammenhang mit der Mikrobiota aber selten besprochen wird. Die Transitzeit ist einer der stärksten ökologischen Bestimmungsfaktoren für die Zusammensetzung der mikrobiellen Gemeinschaft im Darm: Ein langsamerer Transit verlängert die Fermentationszeit im Kolon, verschiebt den pH-Wert, verändert die Substratverfügbarkeit und wandelt den Selektionsdruck auf die ansässigen Taxa.

Die Beziehung zwischen Katecholaminen und Darmbakterien ist nicht bloß indirekt. Darmbakterien – darunter Escherichia coli, Campylobacter jejuni, Enterococcus faecalis und Pseudomonas aeruginosa – besitzen adrenozeptorähnliche Proteine, die Katecholamine des Wirts binden und darauf mit einer verstärkten Expression von Virulenzgenen, vermehrter Biofilmbildung und höherer Wachstumsrate reagieren. Dieses Phänomen, als Interkingdom-Signalgebung bezeichnet, stellt einen direkten Mechanismus dar, über den die Stressphysiologie des Wirts das Verhalten von Bakterien verändert. Betablocker verringern, indem sie die adrenerge Signalgebung an der Darmwand blockieren, die katecholaminvermittelte Aktivierung bakterieller Virulenz. Propranolol zeigte in präklinischen Modellen eine dosisabhängige Hemmung der Quorum-Sensing-abhängigen Biofilmbildung von Pseudomonas aeruginosa, [246] und eine nicht selektive Betablockade bei Patientinnen und Patienten mit Leberzirrhose ist mit einer verringerten bakteriellen Translokation über die Darmwand assoziiert.

Bei Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz – der größten Indikationsgruppe für eine chronische Betablockertherapie – ist eine Darmdysbiose ein etabliertes Merkmal der Erkrankung. Ein verringertes Herzzeitvolumen führt zu einer splanchnischen Minderdurchblutung, zu Schleimhautischämie und erhöhter Darmpermeabilität und treibt einen Kreislauf aus bakterieller Translokation und systemischer Entzündung an, der die Herzfunktion weiter verschlechtert. Betablocker können dieses ischämiegetriebene Versagen der Darmbarriere teilweise umkehren, indem sie das Herzzeitvolumen mit der Zeit verbessern. Carvedilol wurde bei Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz über seine hämodynamischen Wirkungen hinaus mit einem verringerten zirkulierenden Endotoxin und einer verbesserten Integrität der Darmbarriere assoziiert, [247] was auf eine unmittelbar barriereschützende Wirkung durch die kombinierte Beta- und Alpha-1-Blockade hindeutet.

Für Patientinnen und Patienten nach FMT unter Betablockern ist die Motilität die vorrangige Erwägung. Eine verlangsamte Kolonpassage verlängert die Verweildauer der vom Spender stammenden Organismen, was das Engraftment theoretisch unterstützen kann, indem die ökologische Kontaktzeit mit der Schleimhaut verlängert wird. Dieselbe Motilitätsverlangsamung erhöht jedoch das Risiko einer Dünndarmfehlbesiedlung (SIBO) – besonders in Verbindung mit einer gleichzeitigen Einnahme von Protonenpumpenhemmern. Die Kombination aus Betablocker und PPI stellt bei Patientinnen und Patienten nach FMT die risikoreichste Motilitäts-Säure-Kombination dar und sollte an jedem klinischen Kontrollpunkt überprüft werden.

Die Darmgesundheit während einer Betablockertherapie unterstützen

In der klinischen Mikrobiotaversorgung wird der Gebrauch von Betablockern vor allem als motilitätsverändernder Faktor vermerkt. Die klinischen Aufgaben lauten: den Betablockertyp bestimmen (selektiv vs. nicht selektiv), eine gleichzeitige PPI-Einnahme dokumentieren und auf Beschwerden eines verlangsamten Transits achten – Blähungen, Auftreibung und veränderte Stuhlfrequenz.

Nicht selektive Betablocker (Propranolol, Carvedilol) haben umfassendere Wirkungen auf die Darmwand als selektive Beta-1-Wirkstoffe (Metoprolol, Bisoprolol). Bei Patientinnen und Patienten mit vorbestehender Motilitätsanfälligkeit kann ein klinisches Gespräch über die Wahl des Betablockertyps angemessen sein – sofern die kardiovaskuläre Gleichwertigkeit es zulässt.

Eine Ballaststoffzufuhr von ≥25g/Tag ist bei Betablockeranwendenden besonders wichtig, um Kolonpassage und Fermentationsdynamik trotz der Motilitätsverlangsamung aufrechtzuerhalten. Körperliche Aktivität im Rahmen der kardiovaskulären Belastbarkeit wirkt der betablockervermittelten Verlangsamung im Darm entgegen und unterstützt die mikrobielle Vielfalt.

Nimmt eine Patientin oder ein Patient unter Betablockern während der FMT-Konsolidierung zusätzlich einen PPI ein, sollte das klinische Team bei jedem Kontrolltermin die Notwendigkeit der PPI-Fortführung überprüfen – die kombinierte Wirkung stellt ein sich verstärkendes Risiko für eine SIBO und für eine Störung des Engraftments dar.

Ein Wechsel zwischen Betablockerwirkstoffen sollte dem klinischen FMT-Team mitgeteilt werden, da sich die Mikrobiota-Wirkungen zwischen den Wirkstoffen unterscheiden und den Verlauf der Mikrobiota während der Konsolidierung verändern können.

Mikrobiota-Wirkungen

• Eine nicht selektive Beta-adrenerge Blockade kann die Darmmotilität und darüber indirekt die Fermentationszeit im Kolon und die Substratverfügbarkeit beeinflussen; dieser vorgeschlagene Weg wurde beim Menschen jedoch nicht direkt belegt und sollte mit Vorsicht interpretiert werden. [2697]
• Darmbakterien wie Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa und Enterococcus-Arten besitzen adrenozeptorähnliche Proteine, die auf Katecholamine reagieren; nicht selektive Betablocker greifen in diese Interkingdom-Signalgebung ein und verringern die katecholamingetriebene Expression von Virulenzgenen und die Biofilmbildung. [246]
• Bei Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Betablockertherapie die durch splanchnische Minderdurchblutung und Schleimhautischämie getriebene Darmdysbiose teilweise umkehren, indem sie das Herzzeitvolumen verbessert und die Durchblutung des Darms wiederherstellt. [247]
• Carvedilol ist bei Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz mit einem verringerten Serumendotoxin und einer verbesserten Integrität der Darmbarriere assoziiert, passend zu einer unmittelbar barriereschützenden Wirkung über die hämodynamische Wirkung hinaus. [247]
• Propranolol hemmt in vitro die Quorum-Sensing-abhängige Biofilmbildung von Pseudomonas aeruginosa und weist damit auf einen möglichen direkten antipathobiontischen Mechanismus hin. [246]
• Ein verlangsamter Darmtransit bei chronischer Betablockeranwendung erhöht, besonders bei gleichzeitiger Einnahme von Protonenpumpenhemmern, das Risiko einer Dünndarmfehlbesiedlung – eine klinisch bedeutsame Kombination bei Patientinnen und Patienten nach FMT. [248]
• Von selektiven Beta-1-Antagonisten (Metoprolol, Bisoprolol) wird angenommen, dass sie weniger ausgeprägte Wirkungen auf die Darmmotilität haben als nicht selektive Wirkstoffe, und sie könnten bei Patientinnen und Patienten mit vorbestehender Motilitätsanfälligkeit theoretisch vorzuziehen sein, sofern die kardiovaskuläre Gleichwertigkeit es zulässt; diese Erwägung wurde beim Menschen jedoch nicht direkt belegt. [2697]

Patientenanleitung

• Führen Sie Betablocker während der gesamten FMT-Behandlung wie verordnet fort – ändern Sie Herz-Kreislauf-Medikamente nicht ohne ausdrückliche ärztliche Anweisung.
• Melden Sie Blähungen, eine aufgetriebene Bauchdecke oder deutliche Veränderungen der Stuhlfrequenz während der Betablockertherapie Ihrem klinischen Team.
• Halten Sie eine Ballaststoffzufuhr von ≥25g/Tag ein, um Kolonpassage und Fermentationsdynamik trotz der motilitätsverlangsamenden Wirkung zu unterstützen.
• Wenn Sie sowohl einen Betablocker als auch einen Protonenpumpenhemmer einnehmen, besprechen Sie die Notwendigkeit der weiteren PPI-Einnahme mit Ihrem klinischen Team – diese Kombination birgt ein verstärktes Risiko für eine bakterielle Fehlbesiedlung.
• Körperliche Aktivität im Rahmen Ihrer kardiovaskulären Belastbarkeit wirkt der betablockervermittelten Motilitätsverlangsamung entgegen und unterstützt aktiv die mikrobielle Vielfalt im Darm.
• Wenn sich Ihr Betablockertyp während der FMT-Konsolidierung ändert, informieren Sie das klinische Team – verschiedene Wirkstoffe wirken deutlich unterschiedlich auf die Physiologie der Darmwand.

Literatur

[245] Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S et al. Stool consistency is strongly associated with gut microbiota richness and composition, enterotypes and bacterial growth rates. Gut. 2016. Link

[246] Freestone PPE, Sandrini SM, Haigh RD, Lyte M. Microbial endocrinology: how stress influences susceptibility to infection. Trends Microbiol. 2008. Link

[247] Sandek A, Bauditz J, Swidsinski A et al. Altered intestinal function in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007. Link

[248] Pimentel M, Saad RJ, Long MD, Rao SSC. ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth. Am J Gastroenterol. 2020. Link

[2697] Nemet I, Saha PP, Gupta N, et al. A Cardiovascular Disease-Linked Gut Microbial Metabolite Acts via Adrenergic Receptors. . 2020. Link