1. Einführung und die kurze Geschichte der Mikrobiota-Diagnostik
Die Mikrobiom-Diagnostik ist beeindruckende Technologie, doch ein Test zählt erst dann, wenn sein Ergebnis die Behandlungsentscheidung tatsächlich verändert.
Ein Mikrobiom-Test. Ein paar Hunderttausend Forint. Aber sagt er uns etwas Nützliches?
Die Mikrobiom-Diagnostik ist ein rasch wachsendes Feld – reich an Marketing, in der klinischen Interpretation jedoch noch immer bruchstückhaft [12], [13]. Es gibt Tests für mehrere Hunderttausend Forint, die die Zusammensetzung der Darmmikrobiota einer Patientin oder eines Patienten in bunten PDF-Berichten zusammenfassen – vermarktet als "Next-Generation-Sequenzierung", "vollständige metagenomische Analyse" oder "personalisierte Mikrobiom-Profilierung". Die Frage, die sich jede Ärztin, jeder Arzt und jede Patientin und jeder Patient stellen sollte, lautet nicht, ob die Technologie beeindruckend ist – denn das ist sie. Die Frage ist, ob der Test eine therapeutische Konsequenz hat. Denn ein diagnostisches Verfahren ist klinisch und finanziell nur dann sinnvoll, wenn sein Ergebnis die Behandlungsentscheidung beeinflusst.
Dieses Kapitel ist keine Ablehnung der Mikrobiom-Diagnostik. Im Gegenteil: Es möchte ein genaues Bild davon vermitteln, was diese Verfahren messen, was sie nicht messen, worin ihr Wert liegt und wo sie – beim gegenwärtigen Wissensstand – irreführende oder zumindest fehlinterpretierbare Ergebnisse liefern [12], [13].
Eine kurze Geschichte der Mikrobiom-Diagnostik – zwischen beeindruckender Technologie und klinischer Realität
1953 stellten James Watson und Francis Crick das Doppelhelix-Modell der DNA vor. Die Entdeckung brachte das Versprechen mit sich, dass wir das Leben selbst verstehen würden, wenn wir nur die Abfolge der Gene lesen könnten. Es dauerte Jahrzehnte, bis erkannt wurde, dass die Sequenz nur eine Ebene ist. Die Expression eines Gens, seine Funktion, seine krankheitsverursachende oder krankheitsverhindernde Rolle erfordern Umgebung, Kontext und Tausende von Wechselwirkungen. Die Humangenomik nahm einen ähnlichen Weg: Als das Humangenomprojekt 2003 abgeschlossen wurde, erwarteten viele, dass die genetische Grundlage jeder Krankheit bald identifiziert und behandelt werden könne. Die Realität erwies sich als weit vielschichtiger. Die Mikrobiom-Forschung steht heute dort, wo die Genomik Anfang der 2000er-Jahre stand: mit atemberaubender technologischer Leistungsfähigkeit, aber noch bescheidener klinischer Übertragbarkeit.
Die wissenschaftlichen Wurzeln der Mikrobiom-Untersuchung reichen bis ins 19. Jahrhundert zurück. Nach den Arbeiten von Louis Pasteur und Robert Koch stützte sich die Mikrobiologie zunächst auf kulturbasierte Methoden: Aus dem Darm isolierte Bakterien wurden auf künstlichen Nährmedien angezüchtet und identifiziert. Dieser Ansatz stieß auf eine grundlegende Grenze: Von den Darmbakterien – einst auf 70–80% geschätzt – nahm man an, dass sie unter Laborbedingungen nicht kultivierbar seien. Die Kulturomik-Revolution (Lagier et al. 2016, 2018; Almeida et al. 2019; Nayfach et al. 2021) hat diesen Anteil im vergangenen Jahrzehnt auf etwa 25–50% gesenkt, wenngleich kulturbasierte Methoden allein das Ökosystem noch immer nicht umfassend beschreiben können. Ein großer Teil des gesamten Ökosystems war schlicht unsichtbar.
Der Durchbruch kam mit der Molekularbiologie. In den späten 1980er-Jahren ermöglichte die Sequenzanalyse des Gens der 16S-ribosomalen RNA[G], aufbauend auf den Arbeiten von Carl Woese, Bakterien ohne Kultivierung direkt anhand ihrer DNA zu identifizieren [3]. Das war der Vorläufer der Amplikon-Sequenzierung – der 16S-rRNA-basierten Analyse. Die ersten umfassenden Studien zum menschlichen Darmmikrobiom erschienen um die Jahrtausendwende, und die Technik hat sich in den vergangenen zwei Jahrzehnten rasch weiterentwickelt.
Ab Mitte der 2000er-Jahre wurde die Shotgun-Metagenomik[G] – die Sequenzierung des gesamten DNA-Gehalts ohne gezielte Amplifikation – für Forschungszwecke verfügbar. Die erste Phase des Human Microbiome Project (HMP1, 2008–2013), gefolgt von seinem integrierten Nachfolger (iHMP, 2014–2018), sowie das europäische MetaHIT-Konsortium (2008–2012) erzeugten große Referenzdatensätze, die das gesunde menschliche Mikrobiom kartierten. Parallel dazu begannen kommerzielle Anbieter, Tests für den Verbraucher- und klinischen Gebrauch anzubieten – zunächst vor allem in den Vereinigten Staaten (uBiome, Viome, DayTwo), dann auch in Europa und Ungarn.
Die technologische Entwicklung und die kommerzielle Expansion überholten jedoch die klinische Validierung. Die Literatur hinter diesen Tests ist weitgehend beobachtend; die Zahl der Studien, die Assoziationen zwischen Mikrobiom-Zusammensetzung und Krankheit beschreiben, ist exponentiell gewachsen, während interventionelle randomisierte kontrollierte Studien – die den klinischen Nutzen bestätigen würden – weitaus seltener geblieben sind [12], [13]. Das Ergebnis: eine Diagnostikbranche, die die spannendsten biologischen Daten unserer Zeit sammelt, deren klinischer Interpretationsrahmen jedoch noch im Aufbau ist.
Der klinische Wert eines diagnostischen Verfahrens bemisst sich nicht daran, wie detailliert das Bild ist, das es liefert – sondern daran, ob sein Ergebnis die Behandlungsentscheidung verändert. Führt das Ergebnis eines Tests in jedem Fall zur selben Therapie oder hat es überhaupt keine therapeutische Konsequenz, ist die Durchführung des Tests nichts weiter als eine teure Beruhigung.
Literatur
[3] Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Knight R, Gordon JI. The Human Microbiome Project. Nature. 2007. Link
[12] Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J et al. Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features. Cell. 2018. Link
[13] Sonnenburg JL, Gardner E. Microbiome tests: Ignore the hype. Science. 2016. Link