VIII.7.

7. Antidepressiva

Weil das meiste Serotonin im Darm gebildet wird, beeinflussen Antidepressiva nicht nur die Stimmung, sondern auch die Darmmotilität und die mikrobielle Gemeinschaft – und die Beziehung wirkt in beide Richtungen.

Antidepressiva und das Darmmilieu

Antidepressiva – darunter SSRI, SNRI, Trizyklika und atypische Wirkstoffe – sind unverzichtbare Werkzeuge in der Behandlung psychischer Erkrankungen, werden aber zunehmend auch als Modulatoren von Zusammensetzung und Funktion der Darmmikrobiota erkannt [209].

Anekdote

1937 arbeitete ein italienischer Pharmakologe namens Vittorio Erspamer an der Universität Pavia, als er aus den enterochromaffinen Zellen der Darmschleimhaut eine bis dahin unbekannte Substanz isolierte. Er nannte sie Enteramin und hielt fest, dass sie Kontraktionen der glatten Muskulatur auslöste und stark auf die Darmmotilität wirkte. Ein Jahrzehnt später, 1948, isolierten Maurice Rapport und Kollegen an der Cleveland Clinic unabhängig davon dieselbe Verbindung aus Blutserum und benannten sie in Serotonin um – nach ihrer Herkunft aus dem Serum und ihrer Fähigkeit, den Gefäßtonus zu regulieren. Sie sollte schließlich als Neurotransmitter eingestuft werden, in den Theorien zur Depression eine zentrale Rolle einnehmen und eine der am häufigsten verordneten Wirkstoffklassen der Welt hervorbringen: die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. Die dieser Entwicklung zugrunde liegende Annahme war, dass Serotonin in erster Linie ein Gehirnmolekül sei. Das ist es nicht. Etwa 90 bis 95 Prozent des Serotonins im Körper werden im Darm gebildet und gespeichert – und zwar genau in jenen enterochromaffinen Zellen, die Erspamer 1937 untersucht hatte. SSRI wirken auf ein Signalsystem, das seinem Ursprung und seiner Verteilung nach grundlegend gastrointestinal ist. Dass die Darmmikrobiota an der Regulation dieses Systems mitwirkt – sowohl über die Verfügbarkeit von Serotoninvorstufen als auch über direkte Effekte auf die Aktivität enterochromaffiner Zellen –, ist keine Randbeobachtung. Es ist eine Folge davon, woher das Serotonin überhaupt kam.

Die antimikrobielle Aktivität psychiatrischer Medikamente stand bei ihrer Entwicklung auf niemandes Agenda, doch sie trat aus einer unerwarteten Richtung zutage. Eine systematische, 2018 in Nature veröffentlichte Untersuchung von Maier und Kollegen testete mehr als 1000 zugelassene Nicht-Antibiotika unter Laborbedingungen auf hemmende Wirkung gegen Darmbakterienstämme. Von den 750 geprüften, auf den Menschen zielenden Wirkstoffen zeigten 24 Prozent wachstumshemmende Effekte gegen mindestens einen Darmbakterienstamm. Antidepressiva – insbesondere Trizyklika und einige SSRI – gehörten zu den aktivsten. [229] Die In-vitro-Befunde lassen sich nicht unmittelbar auf klinische Darmwirkungen übertragen: Arzneimittelkonzentrationen im Darmlumen, Bioverfügbarkeit und lokale mikrobielle Bedingungen beeinflussen allesamt die reale Wirkung. Doch die Studie zeigte, dass die Annahme, Nicht-Antibiotika beeinflussten die Darmmikrobiota nicht, pharmakologisch naiv war. Mehrere klinische Studien fanden in der Folge, dass SSRI-Anwenderinnen und -Anwender systematisch andere Darmmikrobiota-Profile aufwiesen als vergleichbare Nichtanwendende, wobei einige Unterschiede in ihrer Richtung mit den antimikrobiellen In-vitro-Befunden übereinstimmten. [229] Die klinische Komplexität wird durch die Wechselseitigkeit der Beziehung erhöht. Antidepressiva werden bei Depression und Angst verordnet – Zustände, die selbst mit bestimmten Darmmikrobiota-Mustern assoziiert sind, darunter verringerte Lactobacillus- und Bifidobacterium-Anteile. Das Medikament verändert die Mikrobiota, und die Ausgangsmikrobiota kann das therapeutische Ansprechen auf das Medikament beeinflussen. Studien fanden, dass die Mikrobiota-Zusammensetzung vor Behandlungsbeginn in einigen Patientengruppen das SSRI-Ansprechen vorhersagt, was die Möglichkeit eröffnet, dass eine mikrobiotagestützte Verordnung die Ansprechraten künftig verbessern könnte. [207] Für die klinische Praxis bedeutet dies, dass Patientinnen und Patienten unter Antidepressiva nicht mikrobiotaneutral sind: Diese Medikamente fügen der ohnehin gestörten Darmökologie der Depression ein pharmakologisches Signal hinzu. Die Unterstützung der Ballaststoffzufuhr und eine begleitende Probiotikagabe können in dieser Gruppe sowohl mikrobiotaschützende als auch möglicherweise stimmungsstützende Vorteile bieten.

Antidepressiva–darunter SSRI, SNRI, Trizyklika und mehrere atypische Wirkstoffe–werden bei der Behandlung von Depression und Angst breit eingesetzt. Ihr vorrangiges Ziel ist die Besserung der Symptome und der Alltagsfunktion, doch ihre Wirkungen bleiben nicht auf das Gehirn beschränkt. Da wichtige Neurotransmitter wie Serotonin auch die Physiologie des Verdauungstrakts regulieren, kann eine antidepressive Therapie von messbaren Veränderungen des Darmmilieus begleitet sein [207].

In der klinischen Praxis bemerken viele Patientinnen und Patienten früh im Behandlungsverlauf gastrointestinale Effekte–Appetitveränderungen, Übelkeit oder veränderte Stuhlgewohnheiten. Diese Symptome spiegeln wider, dass die Serotoninsignalgebung Motilität und Sekretion im Darm beeinflusst. Verschieben sich Transitzeit oder Sekretionsmuster, verschieben sich auch die Bedingungen, die das mikrobielle Wachstum formen, selbst ohne jede direkte antibakterielle Wirkung.

Zugleich zeigen experimentelle Arbeiten, dass einige Antidepressiva unter Laborbedingungen das Wachstum ausgewählter Darmbakterienstämme hemmen können. Dieser Befund stützt die Vorstellung, dass bestimmte Wirkstoffe über die Wirtsphysiologie hinaus Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Mikrobe eingehen. Eine Exposition im Labor bildet den menschlichen Darm jedoch nicht vollständig ab, und Ausmaß wie Relevanz dieser Effekte erscheinen bei realen Patientinnen und Patienten variabel.

Auch die Mikrobiota kann die Exposition gegenüber Antidepressiva beeinflussen. Darmbakterien können Arzneimittelmoleküle chemisch verändern und in manchen Fällen die Verfügbarkeit des Wirkstoffs verringern, indem sie ihn in Bakterienzellen anreichern. Diese Mechanismen bieten eine plausible Erklärung dafür, warum Patientinnen und Patienten unter demselben Medikament in derselben Dosis unterschiedlichen Nutzen oder unterschiedliche Nebenwirkungen erleben können.

Affektive Störungen selbst sind Teil desselben Systems. Stress und Depression können Schlaf, Ernährung, Immunaktivität und die Funktion der Darmbarriere beeinflussen, die allesamt mit der mikrobiellen Zusammensetzung verknüpft sind. Deshalb können mikrobielle Veränderungen, die während einer antidepressiven Therapie beobachtet werden, eine Kombination aus Medikamentenwirkungen und Veränderungen der Physiologie und der Alltagsroutinen der Patientin oder des Patienten mit Besserung der Symptome widerspiegeln.

Aus klinischer Sicht sollten Antidepressiva nicht pauschal als "mikrobiotaschädigend" dargestellt werden. Für viele Patientinnen und Patienten sind sie notwendig und wirksam, und eine gebesserte Stimmung unterstützt oft besseren Schlaf und regelmäßigeres Essen–Faktoren, die das Darmökosystem stabilisieren können. Der praktische Wert der Darm-Hirn-Forschung liegt nicht darin, von einer Behandlung abzuraten, sondern darin, die Aufmerksamkeit auf beeinflussbare Faktoren zu lenken, die die Widerstandsfähigkeit während der Therapie stützen.

Insgesamt stützt die derzeitige Evidenz eine wechselseitige Beziehung: Antidepressiva können das Darmökosystem über physiologische und in manchen Fällen direkte mikrobielle Wechselwirkungen beeinflussen, während die Mikrobiota zur Variabilität des Arzneimittelansprechens beitragen kann. Das Ausmaß dieser Effekte unterscheidet sich nach Wirkstoffklasse und Person, und viele klinische Fragen bleiben offen. Ein sorgfältiges, patientenzentriertes Vorgehen behält die wirksame Symptomkontrolle im Blick und erkennt zugleich an, dass Darmgesundheit und psychische Gesundheit sich oft gemeinsam bewegen.

Wie sich mikrobielle Störungen unter Antidepressiva möglichst gering halten lassen

In der täglichen Praxis wollen Behandelnde die Symptomkontrolle mit dem schonendsten wirksamen Regime in Einklang bringen. Die niedrigste Dosis zu wählen, die einen klaren Nutzen bringt, und unnötige Medikamentenwechsel zu vermeiden, kann unbeabsichtigte Wirkungen auf das Darmmilieu begrenzen.

Die Aufmerksamkeit für die Ernährung wird Teil des Behandlungsplans. Kost, die reich an natürlich fermentierbaren Ballaststoffen ist–etwa Gemüse, Obst, Hülsenfrüchte und Vollkorn–, hilft, die Stoffwechselaktivität der ansässigen Mikroben zu erhalten und die ökologische Stabilität während einer Langzeitbehandlung zu stützen.

Die Rolle von Probiotika bleibt selektiv und nicht routinemäßig. Manche Patientinnen und Patienten können von bestimmten Präparaten profitieren, doch die Evidenz für eine allgemeine "psychobiotische" Supplementierung ist weiterhin begrenzt, und die Reaktionen erscheinen sehr individuell.

Magen-Darm-Beschwerden liefern häufig nützliche klinische Signale. Veränderte Stuhlgewohnheiten, Blähungen oder Appetitveränderungen während einer antidepressiven Therapie können eine physiologische Anpassung widerspiegeln; diese Veränderungen zu besprechen hilft, sowohl die psychiatrische als auch die verdauungsbezogene Versorgung anzupassen.

Wird die Medikation reduziert oder abgesetzt, wird die Wiederherstellung der Tagesrhythmen wichtiger als jedes einzelne Produkt. Regelmäßige Mahlzeiten, gleichmäßiger Schlaf und allmähliche Ernährungsvielfalt schaffen Bedingungen, unter denen sich die Mikrobiota ohne aggressive Eingriffe neu ordnen kann.

Mikrobiota-Wirkungen

Bestimmte SSRI und SNRI können in Labormodellen eine antimikrobienähnliche Aktivität zeigen, doch das Ausmaß dieser Effekte im menschlichen Darm ist variabel und hängt von Wirkstoffklasse, Dosis und individueller Mikrobiota-Zusammensetzung ab [229].
Veränderungen einzelner Taxa, darunter eine Abnahme von Lactobacillus und Bifidobacterium, wurden berichtet, doch die Befunde aus Humanstudien sind uneinheitlich, und eine opportunistische Ausbreitung von Gruppen wie den Enterobacteriaceae ist kontextabhängig und nicht allgemeingültig [229].
Antidepressivabedingte Verschiebungen von Darmmotilität, Sekretion und Gallensäuresignalgebung können den Lebensraum im Darm verändern und die mikrobiellen Fermentationsmuster indirekt beeinflussen.
Mikrobiota-Veränderungen können über die Darm-Hirn-Achse^[G] mit der Stimmungsregulation zusammenwirken, doch die derzeitige Evidenz stützt eher eine Assoziation als eine direkte Kausalität.
Darmmikroben können die Verfügbarkeit von Antidepressiva durch Biotransformation oder Bioakkumulation verändern, was zu interindividuellen Unterschieden bei Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil beitragen kann.

Patientenanleitung

Arbeiten Sie mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt daran, die niedrigste Dosis zu nutzen, die Ihre Symptome deutlich bessert.
Halten Sie Ihre Mahlzeiten während der Behandlung regelmäßig und einfach. Achten Sie auf Gemüse, Obst, Hülsenfrüchte, Hafer und Vollkorn, sofern Sie diese vertragen.
Bauen Sie natürlich fermentierte Lebensmittel ein, wenn sie Ihnen bekommen (etwa Joghurt oder Kefir), erzwingen Sie sie aber nicht, wenn sie Beschwerden auslösen.
Beginnen Sie nicht routinemäßig auf eigene Faust mit Probiotika. Verwenden Sie sie nur, wenn Ihre Ärztin oder Ihr Arzt ein bestimmtes Produkt aus einem bestimmten Grund empfiehlt.
Achten Sie auf Signale der Verdauung. Wenn Sie neu auftretende, anhaltende Blähungen, Durchfall, Verstopfung oder Appetitverlust bemerken, sagen Sie es Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt.
Vermeiden Sie die gleichzeitige Einnahme von Antibiotika und Antidepressiva, sofern sie nicht eindeutig nötig ist.
Bauen Sie nach einer Dosisreduktion oder dem Absetzen zuerst die Tagesrhythmen wieder auf. Setzen Sie auf gleichmäßige Mahlzeiten und Schlaf statt auf schnelle "Darmkuren".
Nutzen Sie Gewohnheiten zur Stressbewältigung, die zu Ihrem Leben passen–Spazierengehen, Atemübungen oder sanfte Bewegung unterstützen Stimmung und Verdauung gleichermaßen.
Wenn Sie seit Langem Darmprobleme haben, besprechen Sie diese als Teil Ihrer psychischen Gesundheitsversorgung.
Denken Sie daran: Das Ziel ist Balance, nicht Perfektion–die Behandlung der psychischen Gesundheit und die Darmpflege sollten gemeinsam vorangehen.

Klinische Perle

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) verändern die Darmmotilität über die Modulation von 5-HT3/4-Rezeptoren und hemmen in vitro das Wachstum bestimmter Darmbakterien direkt, und zwar in Konzentrationen, die im Kolon erreichbar sind. Die mikrobiotavermittelte Darm-Hirn-Achse erzeugt 90% des peripheren Serotonins – SSRI und Mikrobiota regulieren also denselben Signalweg gemeinsam. Während einer FMT ist die Fortführung von Antidepressiva mit dem Engraftment im Allgemeinen vereinbar; ein abruptes Absetzen wird nicht empfohlen.

Literatur

[207] Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest. 2015. Link

[209] Dinan TG, Cryan JF. The microbiome-gut-brain axis in health and disease. Gastroenterol Clin North Am. 2017. Link

[213] Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012. Link

[229] Maier L, Pruteanu M, Kuhn M et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature. 2018. Link