4. Immunsuppressiva

Immunsuppressiva beruhigen das Immunsystem, formen aber zugleich die Darmflora um und schwächen ihre Abwehr gegen Krankheitserreger – bewusste Ernährung und Wachsamkeit gegenüber Infektionen sind deshalb unerlässlich.

Immunsuppressiva und der Darm – Immunität unterdrücken, das Mikrobiom umformen

Wird das Immunsystem zum Schweigen gebracht, antwortet die mikrobielle Welt in Ihrem Inneren [2711].

Die Schnittstelle von Immunsuppression und Darmmikrobiota rückte durch die Transplantationsmedizin in den klinischen Fokus, denn dort sind die Folgen einer Infektion nach der Transplantation am schwerwiegendsten und die Intensität der Immunsuppression am größten. Eine Studie von Lee et al. (2015) charakterisierte die Darmmikrobiota von Nierentransplantierten vor und nach der Transplantation, über die unmittelbare postoperative Phase hinweg und im gesamten ersten Nachbeobachtungsjahr. [224] Das Muster war konsistent und klinisch bedeutsam. In den Wochen unmittelbar nach der Transplantation – wenn die immunsuppressiven Dosen am höchsten sind und typischerweise gleichzeitig eine Antibiotikaprophylaxe gegeben wird – fiel die mikrobielle Vielfalt deutlich ab. Enterococcus und Enterobacteriaceae, Organismen, die mit einer Bakteriämie (dem Vorhandensein von Bakterien im Blutstrom; eine seltene, aber ernste Komplikation) (dem Vorhandensein von Bakterien im Blutstrom) und mit opportunistischen Infektionen assoziiert sind, wurden relativ angereichert. Patientinnen und Patienten, die nach der Transplantation Infektionen entwickelten, zeigten vor der Transplantation eine geringere Mikrobiota-Vielfalt als jene ohne Infektion – ein Hinweis darauf, dass die Ausgangszusammensetzung der Mikrobiota zum Zeitpunkt der Transplantation die Infektanfälligkeit beeinflusst. [224] Das mechanistische Bild ist vielschichtig. Calcineurin-Inhibitoren wie Tacrolimus beeinflussen unmittelbar die Darmmotilität und können die Gallensäuresekretion verändern. Mycophenolatmofetil hat neben seiner immunsuppressiven Wirkung direkte antiproliferative Effekte auf die Epithelzellen des Darms. Kortikosteroide steuern ihre eigenen mikrobiotadysregulierenden Wirkungen bei. Die Kombination dieser Substanzen, die in Transplantationsprotokollen üblicherweise gemeinsam eingesetzt werden, erzeugt eine zusammengesetzte ökologische Störung, die mehr ist als die Summe ihrer Teile. [39] Die therapeutische Konsequenz lautet, dass die Unterstützung der Mikrobiota – Ballaststoffe, die Erwägung gezielter Probiotika, möglichst geringe begleitende Antibiotikaexposition, sofern klinisch vertretbar – Teil der Nachsorgeprotokolle nach Transplantation sein sollte und nicht ein nachträglicher Gedanke. Mehrere Transplantationszentren haben begonnen, bei Hochrisikopatientinnen und -patienten nach Transplantation systematisch die Mikrobiota zu überwachen und deren Zusammensetzung als frühen Indikator des Infektionsrisikos zu nutzen.

Immunsuppressive Medikamente werden in einem breiten Spektrum klinischer Situationen eingesetzt: bei der Transplantation solider Organe und von Stammzellen, bei Autoimmunerkrankungen (rheumatoide Arthritis, Lupus, entzündliche Darmerkrankungen, multiple Sklerose) und zunehmend in der Onkologie und Dermatologie. Zu den wichtigsten Wirkstoffklassen gehören Calcineurin-Inhibitoren (Tacrolimus, Ciclosporin), mTOR-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus), Antimetaboliten (Azathioprin, Mycophenolatmofetil) und Biologika, die auf bestimmte Immunwege zielen (Anti-TNF-Wirkstoffe, Anti-Interleukin-Therapien) [224].

Die Darmmikrobiota und das mukosale Immunsystem stehen in einer eng gegenseitig regulierten Beziehung. Kommensale Bakterien senden fortwährend Signale an mukosale Immunzellen und formen damit die Populationen regulatorischer T-Zellen, die Produktion von sekretorischem IgA und die Funktion der Schleimhautbarriere. Immunsuppressiva stören diesen Dialog, indem sie die Immunseite der Gleichung verändern, was wiederum jene Selektionsdrücke aufhebt, die die Stabilität der mikrobiellen Gemeinschaft normalerweise aufrechterhalten.

Jede Immunsuppressivaklasse hat ein eigenes Wirkprofil auf die Mikrobiota. Calcineurin-Inhibitoren wie Tacrolimus und Ciclosporin hemmen unmittelbar das Bakterienwachstum und verändern bei einigen Bakterienarten den Membrantransport, wirken also zusätzlich zu ihren Immuneffekten wie Quasi-Antibiotika. Insbesondere Tacrolimus ist bei Transplantierten mit deutlichen Einbußen der mikrobiellen Vielfalt und einer Anreicherung opportunistischer Erreger assoziiert.

Antimetaboliten wie Azathioprin und Mycophenolatmofetil (MMF) unterdrücken sich rasch teilende Immunzellen, beeinträchtigen aber auch die proliferierenden Epithelzellen der Darmschleimhaut. MMF ist mit besonders hohen Raten gastrointestinaler Nebenwirkungen verbunden – Durchfall, Übelkeit, Schleimhautschädigung – und ruft charakteristische Verschiebungen der Mikrobiota-Zusammensetzung hervor, darunter eine Abnahme von Lactobacillus und eine Zunahme von Pseudomonadota (früher Proteobacteria).

mTOR-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus) haben im Vergleich zu Calcineurin-Inhibitoren ein eigenes Wirkprofil auf die Mikrobiota. Einige Daten aus Tiermodellen deuten auf neutrale oder kontextabhängige Effekte auf nützliche Bakterien hin, doch klinische Daten von Transplantierten und Autoimmunpatientinnen und -patienten sind begrenzt. Ihre Nettowirkung auf die Mikrobiota im Rahmen klinischer Immunsuppression hängt stark von der Begleitmedikation und der Grunderkrankung ab.

Biologische Immunsuppressiva, die gegen TNF-α (Infliximab, Adalimumab) oder Interleukine gerichtet sind, werden bei entzündlichen Darmerkrankungen und Autoimmunerkrankungen zunehmend eingesetzt. Ihre Mikrobiota-Wirkungen sind komplex: Bei IBD stellt eine wirksame entzündungshemmende Behandlung ein mikrobiotafreundliches mukosales Milieu wieder her, was dysbiotische Muster verbessern kann. Eine tiefgreifende Immunsuppression mit Biologika verringert jedoch auch die Immunüberwachung und schafft damit Risiken für die Ausbreitung opportunistischer Mikroorganismen.

Das Infektionsrisiko ist die vorherrschende klinische Sorge bei immunsupprimierten Patientinnen und Patienten, und die Darmmikrobiota ist unmittelbar daran beteiligt. Verringerte mikrobielle Vielfalt, Ausbreitung von Pathobionten und beeinträchtigte mukosale Immunität erhöhen gemeinsam die Anfälligkeit für bakterielle, mykotische und virale Darminfektionen. Eine Infektion mit Clostridioides difficile (früher Clostridium difficile) ist bei stark immunsupprimierten Patientinnen und Patienten besonders häufig und geht in dieser Gruppe mit hoher Morbidität einher.

Die FMT bei immunsupprimierten Patientinnen und Patienten ist ein aktives Feld der klinischen Forschung, insbesondere bei rezidivierender C. difficile-Infektion nach Transplantation. Sicherheitsdaten häufen sich, doch das Feld entwickelt sich weiter, und eine FMT bei immungeschwächten Personen erfordert fachärztliche Aufsicht und ein sorgfältiges Spenderscreening.

Die Mikrobiota während einer immunsuppressiven Therapie schützen

Die Unterstützung der Mikrobiota während einer immunsuppressiven Therapie wird individuell auf das jeweilige Medikamentenregime, die Grunderkrankung, das Infektionsrisikoprofil und den Grad der Immunsuppression abgestimmt. Es gibt kein einziges allgemeingültiges Protokoll; die folgenden Grundsätze werden fallweise angewendet.

Die Ballaststoffzufuhr wird während der gesamten immunsuppressiven Therapie als vorrangige Strategie zur Unterstützung der Mikrobiota aufrechterhalten. Fermentierbare Substrate stützen die verbliebene kommensale Aktivität, die SCFA-Bildung und den Erhalt der Schleimschicht auch unter immunsuppressiven Bedingungen. Aspekte der Lebensmittelsicherheit sind zu beachten: Rohe oder ungewaschene Erzeugnisse, nicht pasteurisierte Produkte und risikoreiche fermentierte Lebensmittel erfordern bei schwer immungeschwächten Patientinnen und Patienten eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung.

Die Lebensmittelsicherheit ist bei immunsupprimierten Patientinnen und Patienten ein aktuelles klinisches Thema. Die üblichen Ernährungsempfehlungen bei Immunsuppression umfassen in Phasen schwerer Immunsuppression häufig eine keimarme oder neutropenische Kost, die rohe Lebensmittel, nicht pasteurisierte Produkte und bestimmte fermentierte Lebensmittel einschränkt. Mit der Verringerung der Immunsuppression und der Erholung des Immunsystems werden die Ernährungseinschränkungen schrittweise gelockert.

Der Einsatz von Probiotika bei immunsupprimierten Patientinnen und Patienten erfolgt mit Zurückhaltung. Die Gabe lebender Organismen birgt bei schwer immungeschwächten Personen das Risiko einer Bakteriämie oder Fungämie. Die Entscheidung für Probiotika erfordert eine individuelle Risikoabwägung unter Berücksichtigung des Grades der Immunsuppression, der Grunderkrankung und des jeweiligen Probiotikastamms. Hitzeinaktivierte Bakterienpräparate (Postbiotika) vermeiden das Risiko lebender Organismen; die klinische Evidenz für ihren Einsatz bei immunsupprimierten Patientinnen und Patienten bleibt jedoch begrenzt, und ihre Anwendung sollte vor Beginn mit dem klinischen Team besprochen werden.

Eine antimykotische Prophylaxe ist in vielen stark immunsupprimierten Patientengruppen gängige Praxis, insbesondere bei Empfängerinnen und Empfängern von Stammzellen und soliden Organen. Zur Prophylaxe eingesetzte Azol-Antimykotika (Fluconazol, Posaconazol) beeinflussen über sekundäre Effekte auf die reichsübergreifenden Wechselwirkungen zwischen Pilzen und Bakterien auch die bakterielle Mikrobiota.

Ein verantwortungsvoller Antibiotikaeinsatz ist bei immunsupprimierten Patientinnen und Patienten besonders wichtig. Diese Gruppe hat aufgrund des Infektionsrisikos eine höhere Grundexposition gegenüber Antibiotika, und jede Antibiotikagabe erzeugt zusätzlich zu den Wirkungen der Immunsuppressiva eine weitere Störung der Mikrobiota. Unnötige Antibiotikagaben zu vermeiden und bei erforderlicher Behandlung gezielte Schmalspektrumwirkstoffe einzusetzen, sind übliche Grundsätze des Mikrobiotaschutzes.

Die Überwachung auf opportunistische Infektionen mit Darmmanifestation gehört zur Routineversorgung immunsupprimierter Patientinnen und Patienten. Die Stuhlüberwachung auf C. difficile, atypische Erreger und Pilzbesiedlung leitet ein frühes Eingreifen an, bevor sich eine symptomatische Infektion etabliert.

Nach Verringerung oder Beendigung der Immunsuppression werden strukturierte Protokolle zur Erholung der Mikrobiota – mehr Ballaststoffe, fermentierte Lebensmittel und in geeigneten Fällen eine Probiotikagabe – begleitend zur klinischen Kontrolle der Immunrekonstitution umgesetzt.

Mikrobiota-Wirkungen

• Immunsuppressiva verringern die mikrobielle Vielfalt im Darm über mehrere Mechanismen: direkte antimikrobielle Arzneimittelwirkungen (Calcineurin-Inhibitoren), Wegfall der immunologischen Selektionsdrücke, die Kommensalen erhalten, und Störung der Schleimhautbarriere, wodurch der epitheliale Lebensraum für die Besiedlung schrumpft [39].
• Tacrolimus und Ciclosporin können die Zusammensetzung der kommensalen Darmmikrobiota teilweise unabhängig von ihrer immunsuppressiven Wirkung verändern und eine antibiotikaähnliche Dysbiose erzeugen. [2711]
• Antimetaboliten (Azathioprin, MMF) schädigen sich rasch teilende Darmepithelzellen und stören damit die Schleimhautoberfläche, die kommensale Bakterien besiedeln und auf die sie für den Stoffaustausch angewiesen sind, was zu einer mukosalen Dysbiose beiträgt.
• Die mit Immunsuppression einhergehende Verminderung von sekretorischem IgA und mukosalen Immunzellpopulationen entzieht dem System jenes immunologische Gerüst, das normalerweise die Vorherrschaft der Kommensalen sichert und Pathobionten in Schach hält, und ermöglicht so deren opportunistische Ausbreitung.
• Besiedlung und Infektion mit C. difficile sind bei immunsupprimierten Patientinnen und Patienten deutlich häufiger, weil die Kolonisationsresistenz verringert ist – die Fähigkeit der intakten kommensalen Gemeinschaft, Erreger kompetitiv auszuschließen.
• Die Wechselwirkungen zwischen Pilzen und Bakterien im Darm sind unter Immunsuppression gestört; Candida-Arten breiten sich häufig aus und verändern über die Bildung von Metaboliten und direkte Hemmwirkungen die konkurrierende Dynamik der Bakteriengemeinschaft.
• Anti-TNF-Biologika bei IBD-Patientinnen und -Patienten erzeugen komplexe Mikrobiota-Wirkungen: Wirken sie, so verringern sie die Darmentzündung und stellen ein kommensalenfreundliches mukosales Milieu teilweise wieder her; in Kombination mit anderen Immunsuppressiva können sie das dysbiotische Risiko jedoch verstärken.

Patientenanleitung

• Halten Sie die Ballaststoffzufuhr während der gesamten immunsuppressiven Therapie aufrecht, innerhalb der für Ihren Grad der Immunsuppression geltenden Lebensmittelsicherheitsregeln.
• Befolgen Sie die Hinweise Ihres klinischen Teams zur Lebensmittelsicherheit – Einschränkungen bei rohen Erzeugnissen und nicht pasteurisierten Produkten gelten in Phasen schwerer Immunsuppression.
• Besprechen Sie die Anwendung von Probiotika vor Beginn mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt – Präparate mit lebenden Organismen erfordern bei immunsupprimierten Patientinnen und Patienten eine individuelle Risikoabwägung.
• Vermeiden Sie unnötige Antibiotikagaben; bitten Sie bei erforderlicher Behandlung um gezielte Schmalspektrumwirkstoffe.
• Achten Sie auf Anzeichen einer C. difficile-Infektion: wässriger Durchfall, Fieber, Bauchschmerzen – melden Sie diese umgehend.
• Achten Sie während der immunsuppressiven Therapie auf Anzeichen einer Mund- und Darmcandidose.
• Führen Sie mit der Verringerung der Immunsuppression schrittweise wieder mehr Ernährungsvielfalt und fermentierte Lebensmittel ein.
• Setzen Sie nach dem Ende der Immunsuppression gemeinsam mit Ihrem klinischen Team ein strukturiertes Protokoll zur Erholung der Mikrobiota um.
• Nehmen Sie alle vereinbarten Kontrolltermine wahr – die Stuhl- und Blutüberwachung leitet ein frühzeitiges Eingreifen an.
• Verbinden Sie die immunsuppressive Therapie mit gleichmäßigem Schlaf, Stressbewältigung und angemessener körperlicher Aktivität, um die Widerstandsfähigkeit von Immunsystem und Mikrobiota zu unterstützen.

Literatur

[24] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link

[39] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

[223] Guo Y, Crnkovic CM, Won KJ et al. Commensal gut bacteria convert the immunosuppressant tacrolimus to less potent metabolites by microbial metabolism. Drug Metab Dispos. 2019. Link

[224] Lee JR, Muthukumar T, Dadhania D et al. Gut microbiota and tacrolimus dosing in kidney transplantation. PLoS ONE. 2015. Link

[2711] Kunasol C, Chattipakorn N, Chattipakorn SC. Impact of calcineurin inhibitors on gut microbiota: Focus on tacrolimus with evidence from in vivo and clinical studies. . 2024. Link