XVII. 5. Woran sollte sich die Entwicklung neuer Regulierung orientieren?

Eine gute FMT-Regulierung wägt drei Ziele gegeneinander ab – Patientensicherheit, Zugang und Forschung –, und dieses Kapitel zeigt genau, wo kein Kompromiss zulässig ist.

Die drei Säulen einer guten FMT-Regulierung: Sicherheit, Zugang und Forschung

Jede FMT-Regulierung bewegt sich zwischen drei Zielen, die in einem scheinbaren Spannungsverhältnis stehen [730], [729]: die Gewährleistung maximaler Patientensicherheit, die Bewahrung maximaler klinischer Flexibilität und die Ermöglichung des Zugangs für die Forschung. Alle drei sind gleich wichtig – keines darf den anderen geopfert werden. Der richtige Ansatz: kein Kompromiss beim Sicherheitsscreening der Spender; bei der Anwendung im Krankenhaus und in der klinischen Forschung aktive Erleichterung statt Behinderung.

1. Spendersicherheit: wo es keinen Kompromiss gibt

Bei der FMT ist der Spender die einzige Variable, deren Versagen das Leben der Empfängerin oder des Empfängers unmittelbar und sofort gefährden kann [476]. Der Bostoner Fall von 2019 – eine Bakteriämie durch ESBL-bildende Escherichia coli bei zwei Patienten, zurückverfolgt auf denselben Stuhlspender, einer davon mit tödlichem Ausgang – sowie die seither dokumentierten weiteren schweren unerwünschten Ereignisse zeigen deutlich: Die Spenderauswahl ist der Punkt, an dem die Regulierung keinen Kompromiss zulassen darf.

Die notwendigen Mindestelemente der Spendersicherheit:

• Umfangreiches mikrobiologisches Blutscreening: HIV-1 und HIV-2, HBV, HCV, HAV, HEV (IgM), Treponema pallidum (Syphilis), Strongyloides stercoralis, CMV IgM (verpflichtend bei immungeschwächten Empfängerinnen und Empfängern), EBV IgM (soweit relevant). Großes Blutbild, Kreatinin, Aminotransferasen, Bilirubin, CRP [735].
• Umfangreiches mikrobiologisches Stuhlscreening: Clostridioides difficile, Salmonella, Shigella, Campylobacter, STEC (Shigatoxin-bildende E. coli), Yersinia, Vibrio cholerae, multiresistente Erreger (MRSA, VRE, ESBL-bildende Enterobacteriaceae, CRE/CPE), Norovirus, Rotavirus, Adenovirus, Giardia lamblia, Cryptosporidium, Entamoeba histolytica, Blastocystis hominis, Dientamoeba fragilis, weitere Parasiten. Bei Verabreichung in den oberen Gastrointestinaltrakt: zusätzlich Helicobacter-pylori-Stuhlantigen erforderlich [735].
• Klinisches und Lebensstil-Screening (Fragebogen, Box 1): Anamnese von HIV, HBV, HCV, Syphilis, HTLV-I/II; bestehende systemische Infektion; Konsum illegaler Drogen; sexuelles Risikoverhalten; Gewebe-/Organtransplantation in der Vorgeschichte; kürzliche Krankenhausbehandlung; Reisen in Risikogebiete; Nadelstichverletzung, Tätowierung, Piercing (≤6 Monate); Tropenreise; Lebendimpfstoff (≤2 Monate). Erkrankungen: IBS, IBD, Zöliakie, andere chronische GI-Erkrankungen; systemische Autoimmunerkrankungen; onkologische Vorgeschichte (ausgenommen behandelte nicht bösartige Hauttumoren); neurologische/psychiatrische Erkrankungen; BMI>30 oder metabolisches Syndrom. Medikamente: Antibiotika, Immunsuppression, Chemotherapie (≤3 Monate); chronische PPI-Einnahme (≥3 Monate) [735].
• Wiederholtes Screening: Nach dem Cammarota-Konsens müssen Spender alle 8–12 Wochen mit vollständiger Blut- und Stuhluntersuchung erneut gescreent werden. Vor jeder Spende ist zusätzlich ein kurzer Fragebogen (Box 2) erforderlich: neue GI-Symptome, neue Infektionssymptome, Antibiotikaeinnahme, sexueller Risikokontakt, Auslandsreisen seit dem letzten Screening [735].
• Quarantänezeit: Von einem Spender gewonnenes Material sollte nur verwendet werden, wenn der Spender nach der Probennahme mindestens 28 Tage asymptomatisch bleibt und das erneute Screening negativ ausfällt. Material in Quarantäne darf erst nach Ablauf der Quarantänezeit freigegeben werden [735].
• Dokumentation und Rückverfolgbarkeit: Vollständige Rückverfolgbarkeit jeder Dosis vom Spendercode bis zur Patientin oder zum Patienten – Voraussetzung für die Rückrufbarkeit. Nach dem Konsens müssen Spenderunterlagen und zugehörige Daten mindestens 10 Jahre aufbewahrt werden [735].

2. Klinische Flexibilität: wo die Regulierung kein Hindernis sein sollte

Neben der Patientensicherheit ist die Flexibilität der klinischen Anwendung die andere Schlüsselfrage der Regulierung [730], [731]. Überregulierung – die Übertragung industrieller pharmazeutischer Herstellungsstandards auf die FMT in Krankenhäusern und Spenderbanken – hat folgende schädliche Wirkungen:

• Gemeinnützige Spenderbanken werden unrentabel: Das Erreichen und Aufrechterhalten industrieller GMP-Standards ist mit Kosten verbunden, die nur große kommerzielle Akteure tragen können. Wissenschaftlich betriebene, gemeinnützige Spenderbanken (wie jene in Amsterdam, Paris oder die einheimische MicroBiome Bank) können diese Anforderungen nicht erfüllen [730].
• Klinische Innovation wird behindert: Die FMT wird derzeit in zahlreichen neuen Indikationen untersucht. Wenn jede neue Indikation ein vollständiges Arzneimittelzulassungsverfahren erfordert, können klinische Forschung und Anwendung um Jahrzehnte hinter die Evidenz zurückfallen [730].
• Individuelles Patienten-Matching wird unmöglich: Bei der FMT ist die Kompatibilität von Spender und Empfänger klinisch bedeutsam. Erlaubt die Regulierung nur standardisierte, industriell hergestellte Produkte, wird das individuelle Spender-Matching – das in bestimmten Patientengruppen Voraussetzung für den Behandlungserfolg ist – unmöglich [730].

3. Forschungsgenehmigung: wo die Regulierung heute den größten Schaden anrichten kann

Die klinische Evidenzbasis der FMT bleibt unvollständig – besonders bei Indikationen jenseits von rCDI und UC. Das liegt nicht daran, dass die FMT bei diesen Erkrankungen nicht wirkt, sondern zum Teil daran, dass das für die Durchführung der Forschung erforderliche Genehmigungsverfahren in vielen Ländern unverhältnismäßig aufwendig [730], kostspielig und langsam ist. Das Paradox: Je mehr Evidenz die Regulierungsbehörden fordern, desto mehr Forschung ist nötig – doch die Regulierung selbst erschwert die Durchführung dieser Forschung.

Aktuelle Hürden der FMT-Forschungsgenehmigung:

• Arzneimittelstatus = vollständiges IND-/CTA-Verfahren: Wo die FMT als Arzneimittel eingestuft ist (USA, Vereinigtes Königreich, Deutschland, Frankreich), erfordert jede klinische Studie einen Investigational-New-Drug-(IND-)Antrag oder eine Clinical Trial Authorisation (CTA). Sowohl die Horizon-Scanning-Analyse von EMA/HMA als auch der europäische Stuhlbank-Konsens benennen die Heterogenität der Regulierungsrahmen innerhalb der EU und die aus dem Arzneimittelstatus folgende administrative Last als Haupthindernis der klinischen Forschung [730], [728]. In der Praxis schließt diese Last einen erheblichen Teil akademischer und gemeinnütziger Forschungsprojekte aus.
• Die unbeantwortbare Frage "Was ist der Wirkstoff?": Die Regulierungsbehörden erwarten, dass die Zusammensetzung von Prüfpräparaten genau definiert ist. Für die FMT ist das theoretisch unmöglich – die wirksame Komponente ist die gesamte Mikrobiomgemeinschaft, deren Zusammensetzung je nach Spender, Zeitpunkt und Verarbeitung variiert. Daraus ergeben sich Dokumentationsanforderungen, die für Arzneimittel mit fester Zusammensetzung entworfen wurden und auf die FMT schlicht nicht zutreffen [728].
• Der Engpass Ethikkommission: Vielen institutionellen Ethikkommissionen fehlt die Erfahrung in der Bewertung von FMT-Protokollen, was zu ungerechtfertigt langen Genehmigungszeiten und Ad-hoc-Anforderungen führt [730].

Eine gute Regulierung trennt demgegenüber die Forschungsgenehmigung von der Marktzulassung. Zweck einer Forschungsgenehmigung ist nicht, die endgültige Qualität eines Produkts zu bescheinigen, sondern sicherzustellen, dass die Studie sicher durchgeführt werden kann. Für die FMT erfordert das lediglich [735], [729]:

• Eine akkreditierte Spenderbank und ein einheitliches Screeningprotokoll – das System der Patientensicherheitsgarantien bleibt auch in der Forschung vollständig erhalten [735].
• Ein vereinfachtes Verfahren zur Forschungsregistrierung (nach österreichischem oder dänischem Vorbild), das nach dem Vorschlag der Autoren anstelle des heutigen Arzneimittelentwicklungsdossiers ein kurzes, binnen weniger Wochen zu entscheidendes Anzeigeverfahren sein sollte. Die Horizon-Scanning-Analyse von EMA/HMA dokumentiert die Heterogenität der Regulierungsrahmen innerhalb der EU und die Hürden des Forschungszugangs, legt jedoch keine konkrete Bearbeitungsfrist fest [728].
• Eine FMT-spezifische Vorlage für die Vorabgenehmigung durch die Ethikkommission – damit die ethische Prüfung standardisiert und beschleunigt werden kann [730].
• Eine eigene Kategorie "investigational use" für die FMT zu Forschungszwecken: Die Anwendung zu Prüfzwecken sollte nicht derselben Produktzulassungspflicht unterliegen wie das kommerzielle Inverkehrbringen. In den USA wird dieses Prinzip über die IND-Ausnahmepolitik teilweise angewandt, in Europa bleibt es die Ausnahme [728].

Den Zugang für die Forschung zu erleichtern heißt nicht, die Patientensicherheit zu umgehen – es ist die Voraussetzung dafür, jene Evidenz zu erzeugen, die künftige Regulierung verlangen wird. Die Einführung eines vereinfachten, FMT-spezifischen Forschungsgenehmigungswegs in Europa ist einer der wichtigsten Schritte, die in den Durchführungsbestimmungen der SOHO-Verordnung oder in ergänzender nationaler Gesetzgebung verankert werden könnten [729], [728].

4. Konkrete Empfehlungen für die Verfasserinnen und Verfasser neuer Regulierung

• Zweistufiges Regulierungsmodell: Trennen Sie die Regulierung kommerzieller FMT-Produkte (mit vollständiger Arzneimittelzulassung) von der FMT in Krankenhäusern und Spenderbanken (mit vereinfachter Zulassung nach Gewebemuster). Beides sollte nicht vermischt werden [730], [729].
• Einheitlicher, aber minimaler Spendersicherheitsstandard: Ein einheitliches Mindestanforderungssystem für die Spendersicherheit auf EU-Ebene ist notwendig – doch dies sollte tatsächlich ein Minimum sein und nicht der automatische Export des strengsten mitgliedstaatlichen Standards [729], [728].
• Bewahrung der Krankenhausausnahme: Akkreditierte klinische Einrichtungen sollten Zugang zur Möglichkeit einer vereinfachten, patientenspezifischen FMT haben – derzeit die am weitesten verbreitete Form der FMT [730], [735].
• Akkreditierungssystem für Spenderbanken: Schaffen Sie ein Akkreditierungssystem für Spenderbanken auf europäischer Ebene, das keine pharmazeutische Herstellungserlaubnis darstellt, sondern ein Qualitätssicherungsaudit für Gewebebanken – damit auch gemeinnützige Banken es erfüllen können [730], [729].
• Vereinfachter Forschungsgenehmigungsweg: Nach dem Vorschlag der Autoren sollte für klinische Studien zu neuen FMT-Indikationen ein rasches, anzeigeähnliches Registrierungsverfahren zur Verfügung stehen – nicht identisch mit dem vollständigen Arzneimittelentwicklungsprozess. Voraussetzung für die FMT zu Forschungszwecken ist die Nutzung einer akkreditierten Spenderbank und die Einhaltung des einheitlichen Screeningprotokolls – wo diese erfüllt sind, sollte die Genehmigungslast minimal sein. Die Horizon-Scanning-Analyse von EMA/HMA dokumentiert die regulatorische Zersplitterung innerhalb der EU und die Hürden des Forschungszugangs, schlägt jedoch keine konkrete Bearbeitungsfrist vor [728].
• Informationspflichten gegenüber Patientinnen und Patienten: Eine ausführliche Aufklärung der Empfängerinnen und Empfänger über das Spenderscreening-Verfahren, die verbleibenden Risiken und die Nachsorgepflichten sollte in jedem Fall verpflichtend sein – dies schützt zugleich Autonomie und Sicherheit der Patientinnen und Patienten [735].

Literatur

[476] DeFilipp Z, Bloom PP, Torres Soto M et al. Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant. New England Journal of Medicine. 2019. Link

Fallbericht über zwei Patienten in unabhängigen klinischen FMT-Studien, die nach dem Eingriff eine Bakteriämie durch ESBL-bildende Escherichia coli entwickelten; beide Fälle wurden durch genomische Sequenzierung demselben Stuhlspender zugeordnet, und ein Patient verstarb. Der Bericht hebt das Risiko der Übertragung multiresistenter Erreger durch FMT hervor und stützt verschärfte Spenderscreening-Protokolle. Er bildet die Grundlage regulatorischer Anpassungen, die ein Screening des gesamten FMT-Spendermaterials auf multiresistente Erreger vorschreiben.

[728] EMA/HMA. Faecal Microbiota Transplantation – EU-IN Horizon Scanning Report. EMA/204935/2022/Rev. 1 (updated May 2025). 2022. Link

Der Bericht 'Faecal Microbiota Transplantation – EU-IN Horizon Scanning Report' von EMA/HMA aus dem Jahr 2022 (aktualisiert im Mai 2025; EMA/204935/2022/Rev. 1) ist die offizielle Horizon-Scanning-Analyse der European Medicines Agency zur Regulierung der FMT. Er kartiert die heterogene europäische Regulierungslandschaft (Gewebe-, Arzneimittel-, Blutkomponenten- oder Hybridrahmen je Mitgliedstaat), bewertet die klinische Evidenz nach Indikation (CDI, IBD, hepatische Enzephalopathie, Dekolonisierung multiresistenter Erreger) und benennt Harmonisierungsprioritäten. Der Bericht fließt in die Verhandlungen zur EU-SoHO-Verordnung 2024/1938 ein und schlägt ein koordiniertes Vorgehen bei Spenderscreening, Lizenzierung von Stuhlbanken, Rückverfolgbarkeit, Pharmakovigilanz und Studienregistern vor. Er ist eine zentrale politische Referenz für die europäische FMT-Governance.

[729] European Commission. Proposal for a Regulation on standards of quality and safety for substances of human origin intended for human application (SOHO Regulation). 2022. 2022. Link

Der Vorschlag der Europäischen Kommission von 2022 'Proposal for a Regulation on standards of quality and safety for substances of human origin intended for human application (SOHO Regulation)' ist der EU-Entwurf zur Ablösung der Blutrichtlinie 2002/98/EG und der Gewebe- und Zellrichtlinie 2004/23/EG. Der Vorschlag schafft einen einheitlichen, zukunftsfesten Rahmen für Blut, Gewebe, Zellen, Reproduktionszellen, Muttermilch, fäkale Mikrobiota und jede künftige SoHO. Er etabliert das EU SoHO Coordination Board, die SoHO-Plattform, harmonisierte Zulassungswege für SoHO-Zubereitungen und -Einrichtungen, Regeln zum Spenderschutz sowie Vigilanz- und Rückverfolgbarkeitsanforderungen. Der Vorschlag wurde im Juni 2024 als Verordnung (EU) 2024/1938 angenommen und gilt ab August 2027. Er ist das zentrale EU-Regulierungsinstrument für FMT und Stuhlbanken.

[730] Keller JJ, Ooijevaar RE, Hvas CL et al. A standardised model for stool banking for faecal microbiota transplantation: a consensus report from a multidisciplinary UEG working group. United European Gastroenterol J. 2021. Link

Dieses europäische Konsensdokument gibt detaillierte Anleitungen zu allen Prozessen der Gewinnung, Handhabung und klinischen Anwendung von menschlichem Spenderstuhl für die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT). Stuhlbanken arbeiten innerhalb der Rahmenwerke der EU-Gewebe- und Zellrichtlinie; Screening-, Verarbeitungs- und Rückverfolgbarkeitsanforderungen werden detailliert dargestellt. Das Dokument entstand in Expertenzusammenarbeit während der United European Gastroenterology Week 2019. Die Ergebnisse liefern einen operativen Standard für das FMT-Stuhlbanking in Europa, um Sicherheit und Reproduzierbarkeit der FMT-Anwendung bei rezidivierender C. difficile-Infektion und weiteren Indikationen zu gewährleisten.

[731] Ianiro G, Mullish BH, Kelly CR et al. Reorganisation of faecal microbiota transplant services during the COVID-19 pandemic. Gut. 2020. Link

Dieses Positionspapier bietet der globalen FMT-Gemeinschaft Handlungsempfehlungen für FMT-Zentren und Stuhlbanken während der COVID-19-Pandemie. Die Empfehlungen umfassen Patientenauswahl, Spenderrekrutierung und -screening (einschließlich SARS-CoV-2), Stuhlherstellung, FMT-Verfahren, Patientennachsorge und Forschungstätigkeiten. Ziel ist es, den zuverlässigen Zugang der Patienten zur FMT bei rezidivierender C. difficile-Infektion aufrechtzuerhalten und zugleich Gesundheitspersonal und Patienten vor einer SARS-CoV-2-Übertragung zu schützen. Die Ergebnisse liefern einen praxisnahen, pandemieangepassten operativen Rahmen für FMT-Dienste weltweit.

[735] Cammarota G, Ianiro G, Kelly CR et al. International consensus conference on stool banking for faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2019. Link

Dieser internationale Konsens von FMT-Experten aus Europa, Nordamerika und Australien formuliert Aussagen zum Stuhlbanking für FMT und deckt allgemeine Prinzipien, Organisation, Spenderauswahl und -screening, Stuhlgewinnung/-aufbereitung/-lagerung, Dienstleistungen und Kunden, Register, Endpunktmonitoring, Ethik sowie die sich wandelnde klinische Rolle der FMT ab. Der Konsens wurde über Delphi-Runden und eine Plenardiskussion erzielt, wobei die Aussagen durch die beste verfügbare Evidenz gestützt sind. Das Dokument leitet die weltweite Entwicklung von Stuhlbanken an, um einen sicheren und gerechten FMT-Zugang bei rezidivierender C. difficile-Infektion zu fördern.