IX. 1. Die mikrobielle Mund-Darm-Achse

Ihre Darmmikrobiota beginnt im Mund – täglich verschluckte orale Bakterien erreichen den Darm, wo eine orale Dysbiose Entzündungen weit stromabwärts nähren kann.

Der Mund als Eingangstor – wo das Mikrobiom beginnt

Ihre Darmmikrobiota^[G] beginnt nicht im Magen. Sie beginnt in Ihrem Mund [144].

Der Zusammenhang zwischen dem oralen Mikrobiom^[G] und der systemischen Gesundheit war in der Medizin schon lange vor der Ära der Darmmikrobiota bekannt – allerdings durch eine engere Linse. Streptococcus mutans und die oralen Streptococcus viridans waren seit dem frühen 20. Jahrhundert als Erreger von Karies beziehungsweise bakterieller Endokarditis bekannt. Das weiter gefasste Konzept, dass die Mundhöhle den Darm auf biologisch bedeutsame Weise mit Mikroorganismen besiedelt, entstand sehr viel später. Arbeiten von Hajishengallis und Kolleginnen und Kollegen zwischen 2010 und 2015 identifizierten Porphyromonas gingivalis als einen in geringer Abundanz vorkommenden "Keystone"-Erreger, der die Parodontitis und die mit ihr verbundene systemische Entzündung aufrechterhält, indem er die kommensale parodontale Gemeinschaft und das Komplementsystem unterwandert [079]. Der direkte Nachweis des Übertritts in den Darm stammt jedoch nicht aus diesen Arbeiten: Arimatsu und Kolleginnen und Kollegen zeigten in einem Mausexperiment (C57BL/6N-Mäuse, orale Gabe von P. gingivalis zweimal wöchentlich über fünf Wochen), dass verschlucktes P. gingivalis die Zusammensetzung der Darmmikrobiota verändert, die Barrierefunktion des Darms beeinträchtigt und über eine Endotoxinämie zu systemischer Entzündung und Stoffwechselveränderungen führt (Scientific Reports, 2014). [642] In einer 2017 in Science veröffentlichten Studie zeigten Atarashi und Kolleginnen und Kollegen, dass multiresistente Klebsiella-Stämme, die aus dem Speichel von Patientinnen und Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) isoliert worden waren, den Darm keimfreier^[G] Mäuse besiedelten, eine starke TH1-Zell-Induktion auslösten und in genetisch anfälligen Mauswirten eine schwere Darmentzündung verursachten [077]. Für keinen der beiden Mechanismen liegt eine entsprechende Humanstudie vor. Die orale Mikrobiota lebte nicht bloß neben der Darmmikrobiota her: Sie steuerte Pathobionten bei, die eine intestinale Immunaktivierung auslösen konnten. [643] Die klinische Bedeutung liegt darin, dass die Mundgesundheit kein von der Darmgesundheit getrennter Bereich ist – sie ist ein mikrobieller, stromaufwärts gelegener Eingang in sie. Patientinnen und Patienten mit chronischer Parodontalerkrankung unterhalten ein fortwährendes Reservoir dysbiotischer oraler Organismen, die den Darm über das Schlucken besiedeln und so möglicherweise zu einer Darmentzündung beitragen oder sie aufrechterhalten. [144] Für die klinische Praxis bedeutet das, dass die Beurteilung des Mundhygienestatus bei jeder Patientin und jedem Patienten mit ungeklärter oder therapierefraktärer gastrointestinaler Entzündung relevant ist und dass eine Parodontalbehandlung als Teil einer umfassenden Strategie zum Management der Darmmikrobiota und nicht als gesonderte zahnärztliche Angelegenheit betrachtet werden sollte.

Die Mundhöhle ist der Eingang des Verdauungstrakts und beherbergt eine der vielfältigsten mikrobiellen Gemeinschaften des menschlichen Körpers – übertroffen nur vom Dickdarm. Etwa 700 Bakterienarten (prokaryotische Taxa) wurden im oralen Mikrobiom identifiziert; sie besiedeln unterschiedliche ökologische Nischen: Zahnoberflächen, Zahnfleischtaschen, Zungenrücken, Wangenschleimhaut, Tonsillen und Speichel [648]. Diese Gemeinschaft ist nicht isoliert; sie wird fortwährend verschluckt und bringt so mit jeder Mahlzeit und über den ganzen Tag hinweg orale Bakterien in den Darmtrakt ein [077].

Die mikrobielle Mund-Darm-Achse beschreibt die wechselseitige Beziehung zwischen dem oralen und dem intestinalen Mikrobiom. Unter gesunden Bedingungen verhindern die physikalischen und immunologischen Barrieren des Verdauungstrakts – Magensäure, Galle, Pankreasenzyme und Schleimhautimmunität –, dass sich die meisten oralen Bakterien im Darm ansiedeln. Sind diese Barrieren jedoch beeinträchtigt, oder erzeugt eine orale Dysbiose^[G] Bakterien in Mengen, welche die normalen Clearance-Mechanismen überfordern, erreichen und besiedeln orale Mikroorganismen die Darmschleimhaut.

Parodontalpathogene – Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum, Treponema denticola und Tannerella forsythia – gehören zu den oralen Arten, die am regelmäßigsten in Darmproben von Patientinnen und Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung, kolorektalem Karzinom und anderen Darmpathologien nachgewiesen werden. Fusobacterium nucleatum ist heute eine der am besten untersuchten Arten mit oral-intestinaler Translokation, mit direkten mechanistischen Verbindungen zur Modulation der Tumormikroumgebung im Kolorektum.

Das orale Mikrobiom beeinflusst die systemische Gesundheit über mehrere Wege, die über die direkte Translokation in den Darm hinausgehen. Orale Bakterien gelangen beim Kauen, beim Zähneputzen, bei zahnärztlichen Eingriffen oder über entzündetes Zahnfleischgewebe in den Blutkreislauf. Eine Bakteriämie (das Vorhandensein von Bakterien in der Blutbahn; eine seltene, aber ernste Komplikation) (das Vorhandensein von Bakterien in der Blutbahn) – selbst eine vorübergehende – setzt entfernte Gewebe bakteriellen Produkten und Antigenen aus und trägt zu systemischer Immunaktivierung und chronischer niedriggradiger Entzündung bei. Dieser Weg verbindet die orale Dysbiose mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, dem metabolischen Syndrom, der rheumatoiden Arthritis und ungünstigen Schwangerschaftsausgängen.

Der Nitratstoffwechsel ist eine klinisch bedeutsame Funktion des oralen Mikrobioms. Nitrate aus pflanzlicher Nahrung werden von oralen Bakterien (insbesondere Neisseria- und Rothia-Arten) zu Nitrit reduziert, das im Magen anschließend zu Stickstoffmonoxid umgewandelt wird – einem gefäßerweiternden und antimikrobiellen Molekül mit systemischem Nutzen für Herz-Kreislauf-System und Darm. Der Gebrauch von Mundspülungen, die orale Bakterien abtöten, stört diesen Nitrat-Nitrit-Stickstoffmonoxid-Weg, mit messbaren akuten Auswirkungen auf Blutdruck und Leistungsfähigkeit.

Speichel ist zugleich mikrobieller Lebensraum und Transportmedium. Das Schlucken von etwa 1,5 Litern Speichel pro Tag befördert einen fortwährenden Strom oraler Mikroorganismen in den Darm. Bei oraler Dysbiose – gekennzeichnet durch verringerte Vielfalt und erhöhte Pathobiontenlast – verstärkt diese tägliche Beimpfung die Exposition des Darms gegenüber potenziell schädlichen Arten.

Die Gesundheit des oralen Mikrobioms zu erhalten ist daher kein rein zahnmedizinisches Anliegen. Sie ist ein integraler Bestandteil des systemischen Managements und des Managements der Darmmikrobiota, insbesondere bei Patientinnen und Patienten, die sich einer FMT oder einem aktiven Mikrobiota-Aufbauprogramm unterziehen.

Die Mund-Darm-Achse in der klinischen Praxis unterstützen

Die Mundhygiene ist der wichtigste beeinflussbare Bestimmungsfaktor für die Zusammensetzung des oralen Mikrobioms. Konsequentes Zähneputzen, Interdentalreinigung und Zungenreinigung verringern die Pathobiontenlast und unterstützen kommensale orale Bakteriengemeinschaften, was unmittelbar die Qualität des täglich in den Darm gelieferten oralen Inokulums verbessert.

Die Ernährung ist ein wesentlicher Treiber der Zusammensetzung des oralen Mikrobioms. Zucker aus der Nahrung nährt säurebildende orale Bakterien (Streptococcus mutans, Lactobacillus-Arten), die eine Demineralisierung des Zahnschmelzes und eine orale Dysbiose vorantreiben. Zuckerhäufigkeit und -menge zu verringern – nicht nur die Gesamtmenge, sondern die Zahl der täglichen Expositionsereignisse – gehört zu den wirksamsten Ernährungsmaßnahmen für die Gesundheit des oralen Mikrobioms.

Nitrate aus Gemüse unterstützen den oral-systemischen Nitratweg. Grünes Blattgemüse (Rucola, Spinat, Rote Bete, Sellerie) sind die reichsten Nitratquellen der Nahrung. Eine anhaltende Nitratzufuhr über die Nahrung erhält das Substrat, das den nitratreduzierenden oralen Bakterien zur Verfügung steht, und unterstützt so die nachgeschaltete Stickstoffmonoxidbildung.

Der Gebrauch von Antibiotika, einschließlich topischer oraler Antibiotika und antiseptischer Mundspülungen, stört die Vielfalt des oralen Mikrobioms. Klinisch Tätige, die den Wiederaufbau der Darmmikrobiota begleiten, berücksichtigen die Exposition gegenüber oralen Antibiotika und Antiseptika neben dem systemischen Antibiotikagebrauch, wenn sie die antimikrobielle Gesamtbelastung beurteilen.

Rauchen und Tabakprodukte erzeugen eine erhebliche orale Dysbiose durch direkte Schleimhauttoxizität, veränderte Immunreaktionen und Veränderungen der Sauerstoffverfügbarkeit in der Mundhöhle. Der Rauchstopp ist eine Maßnahme mit hoher Priorität für die Gesundheit des oralen Mikrobioms und für dessen nachgeschaltete Wirkungen auf Darm und Gesamtorganismus.

Eine gute Flüssigkeitszufuhr unterstützt den Speichelfluss, der ein zentraler Erhaltungsmechanismus des oralen Mikrobioms ist. Speichel puffert den oralen pH-Wert, liefert antimikrobielle Proteine (Lactoferrin, Lysozym, sIgA) und entfernt Bakterien mechanisch von den Oberflächen im Mund. Chronische Dehydratation verringert den Speichelfluss und trägt zur oralen Dysbiose bei.

Regelmäßige zahnärztliche Betreuung – professionelle Zahnreinigung und Parodontalbefund mindestens zweimal jährlich – entfernt subgingivalen Biofilm, der durch häusliche Hygiene allein nicht erreichbar ist, verringert die parodontale Pathobiontenlast und unterstützt die Mund-Darm-Achse unmittelbar.

Wirkungen auf die Mikrobiota

• Eine orale Dysbiose stellt über das tägliche Schlucken von Speichel eine fortwährende Quelle der Pathobiontenbeimpfung des Darms dar und trägt zur intestinalen Dysbiose bei, insbesondere wenn die gastrischen und immunologischen Barrieren beeinträchtigt sind [077].
• Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis und andere Parodontalpathogene transloziieren in den Darm und wurden in Gewebe des kolorektalen Karzinoms, in der Schleimhaut bei IBD (chronisch-entzündliche Darmerkrankung: Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) sowie in Leberproben nachgewiesen, mit direkten mechanistischen Rollen bei der Tumorförderung und der Darmentzündung [042].
• Der orale Nitrat-Nitrit-Stickstoffmonoxid-Weg, der von oralen Kommensalen vermittelt wird, erzeugt Stickstoffmonoxid mit gefäßerweiternden, antimikrobiellen und die Darmbarriere unterstützenden Eigenschaften – eine Funktion, die durch den Gebrauch antiseptischer Mundspülungen gestört wird.
• Die Vielfalt des oralen Mikrobioms ist bei gesunden Menschen positiv mit der Vielfalt der Darmmikrobiota korreliert; die Wiederherstellung der Gesundheit des oralen Mikrobioms nach einer Parodontalbehandlung ist in einigen Studien mit einer teilweisen Verbesserung der Zusammensetzung der Darmmikrobiota assoziiert.
• Eine Bakteriämie infolge oraler Dysbiose aktiviert systemische Immunwege, die indirekt die Darmpermeabilität^[G] und die Schleimhautentzündung erhöhen, auch ohne direkte bakterielle Translokation vom Mund in den Darm.
• Die mikrobielle Zusammensetzung des Speichels sagt die Zusammensetzung der Darmmikrobiota teilweise vorher, was darauf hindeutet, dass das orale Mikrobiom nicht bloß ein passiver stromaufwärts gelegener Zulieferer, sondern ein aktiver Gestalter der mikrobiellen Umgebung im Darm ist.

Hinweise für Patientinnen und Patienten

• Putzen Sie die Zähne zweimal täglich mit einer weichen Zahnbürste und korrekter Technik – mindestens zwei Minuten.
• Reinigen Sie die Zahnzwischenräume täglich mit Interdentalbürsten oder Zahnseide.
• Reinigen Sie die Zunge täglich mit einem Zungenreiniger oder der Rückseite einer Zahnbürste.
• Nehmen Sie mindestens zweimal jährlich eine professionelle Zahnreinigung und einen Parodontalbefund wahr.
• Verringern Sie die Zuckerhäufigkeit – beschränken Sie zuckerhaltige Speisen und Getränke auf die Mahlzeiten statt über den ganzen Tag verteilt.
• Essen Sie täglich nitratreiches Gemüse (Rucola, Spinat, Rote Bete, Sellerie), um den Nitratweg der Mund-Darm-Achse zu unterstützen.
• Vermeiden Sie den routinemäßigen Gebrauch antiseptischer Mundspülungen; verwenden Sie sie nur bei klinischer Indikation und für die kürzest nötige Dauer.
• Achten Sie auf eine gute Flüssigkeitszufuhr, um den Speichelfluss und den Erhalt des oralen Mikrobioms zu unterstützen.
• Wenn Sie rauchen, behandeln Sie den Rauchstopp als vorrangige Maßnahme für die Gesundheit sowohl der oralen als auch der Darmmikrobiota.
• Melden Sie Zahnfleischbluten, anhaltenden Mundgeruch oder Mundschmerzen umgehend Ihrer Zahnärztin oder Ihrem Zahnarzt.

Literatur

[042] Yin H, Miao Z, Wang L, Su B, Liu C, Jin Y, Wu B, Han H, Yuan X. *. Fusobacterium nucleatum promotes liver metastasis in colorectal cancer by regulating the hepatic immune niche and altering gut microbiota*. Aging (Albany NY). 2022. Link

Mechanistische Untersuchung, die zeigt, dass die orale Gabe von *Fusobacterium nucleatum* bei Mäusen die Lebermetastasierung des kolorektalen Karzinoms (CRC) über eine Veränderung der Immunnische der Leber und der Zusammensetzung der Darmmikrobiota verschlimmert. Der Artikel dokumentiert einen systemischen Anstieg entzündungsfördernder Zytokine und eine Akkumulation myeloider Suppressorzellen sowie eine Abnahme der NK- und Th17-Infiltration. Die Untersuchung stützt eine kausale – nicht bloß korrelative – Rolle spezifischer dysbiotischer Spezies in der CRC-Progression. Evidenz dieser Art steht hinter der Darstellung des chronischen Pfades in Abschnitt II. 2.

[077] Atarashi K, Suda W, Luo C et al. Ectopic colonization of oral bacteria in the intestine drives TH1 cell induction and inflammation. Science. 2017. Link

Diese gnotobiotische Studie zeigte, dass Klebsiella-Stämme aus dem Speichel bei Besiedlung des Darms starke Induktoren von T-Helfer-1-Zellen (TH1) sind. Diese antibiotikaresistenten Klebsiella-Stämme kolonisieren bei dysbiotischer Darmmikrobiota und lösen in genetisch empfänglichen Wirten eine schwere Darmentzündung aus. Die Ergebnisse belegen die Mundhöhle als Reservoir potenzieller intestinaler Pathobionten, die bei ektoper Besiedlung des Darms Erkrankungen wie IBD verschlimmern.

[079] Hajishengallis, G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation. Nat Rev Immunol. 2015. Link

Diese Übersichtsarbeit erörtert, wie dysbiotische orale mikrobielle Gemeinschaften Parodontitis und entzündliche Pathologien an lokalen und entfernten Orten antreiben. Die Autoren beschreiben detailliert mikrobielle Mechanismen der Immunsubversion, die die orale Homöostase in Richtung Erkrankung kippen lassen. Die Parodontitis erweist sich als dysbiotische Entzündungserkrankung mit systemischen Implikationen, einschließlich Verbindungen zu kardiovaskulären und anderen chronischen Erkrankungen. Damit erscheint die Parodontitistherapie als Strategie mit potenziellem Nutzen für die systemische Gesundheit.

[144] Kitamoto S, Nagao-Kitamoto H, Hein R, Schmidt TM, Kamada N. The Intermucosal Connection between the Mouth and Gut in Commensal Pathobiont-Driven Colitis. Cell. 2020. Link

Diese Arbeit beschreibt die intermukosale Verbindung zwischen Mund und Darm im Mausmodell: Bei oraler Entzundung (Parodontitis) vermehren sich orale Pathobionten, werden verschluckt und gelangen — einschliesslich Klebsiella und parodontal gepragter Th17-Zellen — in den Darm, wo sie ein dysbiotisches Milieu besiedeln und eine Kolitis verschlimmern. Zwei unabhangige Achsen — eine mikrobielle (ektope orale Bakterien besiedeln den Darm) und eine immunologische (oral gepragte T-Zellen wandern in den Darm) — verknupfen gemeinsam die chronische Parodontalerkrankung mit der Darmentzundung. Dieser Eintrag ist die Quelle fur die mechanistische Aussage in III.8, dass die Mundhohle als Reservoir dysbiotischer Organismen dient, die uber das Schlucken in den Darm gelangen. **EINSCHRANKUNG:** ein mechanistisches Mausmodell; nicht CDI oder FMT und kein Beleg fur ein humanes klinisches Ergebnis.

[642] Arimatsu K, Yamada H, Miyazawa H, Minagawa T, Nakajima M, Ryder MI, Gotoh K, Motooka D, Nakamura S, Iida T, Yamazaki K. Oral pathobiont induces systemic inflammation and metabolic changes associated with alteration of gut microbiota. Scientific Reports. 2014. Link

Porphyromonas gingivalis, der Keystone-Pathogen der Parodontitis, wurde C57BL/6N-Mäusen fünf Wochen lang zweimal wöchentlich oral verabreicht und veränderte die Zusammensetzung der Darmmikrobiota, hauptsächlich durch eine Verschiebung des Bacteroidetes/Firmicutes-Verhältnisses im Ileum. Parallel zur mikrobiellen Verschiebung verschlechterte sich die Barrierefunktion des Darms (verminderte Expression von Tight-Junction-Proteinen), der zirkulierende Endotoxinspiegel stieg an, und es entwickelten sich eine systemische niedriggradige Entzündung, eine Insulinresistenz sowie metabolische Veränderungen vom Fettleber-Typ. Die Studie lieferte den ersten direkten Beleg dafür, dass ein verschluckter oraler Pathobiont systemische metabolische Folgen auslöst, indem er den Darm erreicht, und nicht allein über die parodontale Entzündung. Wesentliche Einschränkung: ausschließlich Mausdaten, ohne humanes Äquivalent.

[643] Hajishengallis G, Lamont RJ. Dancing with the stars: how choreographed bacterial interactions dictate nososymbiocity and give rise to keystone pathogens, accessory pathogens, and pathobionts. Trends Microbiol. 2016. Link

Diese Übersichtsarbeit führt das Konzept der Nososymbiozität ein: Erkrankungen, die aus polymikrobiellen Gemeinschaften körpereigener Organismen entstehen, welche die Homöostase an Schleimhautoberflächen stören. Die Autoren beschreiben funktionelle Kategorien entlang des Kommensalen-Pathogen-Spektrums, darunter akzessorische Pathogene, die die Besiedlung durch Pathogene fördern, Keystone-Pathogene oder Alpha-Bugs, die bereits bei geringer Abundanz überproportionalen Einfluss ausüben, sowie Pathobionten, die eine gestörte Homöostase ausnutzen. Das Konzept bietet einen Rahmen zum Verständnis polymikrobieller Synergien bei chronisch-entzündlichen Schleimhauterkrankungen.

[648] Dewhirst FE, Chen T, Izard J et al. The human oral microbiome. J Bacteriol. 2010. Link

Diese Arbeit etablierte die Human Oral Microbiome Database (HOMD, www.homd.org), eine kuratierte, phylogenetisch basierte 16S rRNA-Datenbank der oralen Mikrobiota. Die HOMD katalogisiert 619 orale Taxa in 13 Phyla, darunter Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, Fusobacteria, Proteobacteria, Spirochaetes, SR1, Synergistetes, Tenericutes und TM7. Die Ressource ermöglicht die systematische taxonomische Verankerung bislang unbenannter Taxa, die nur über Klon- oder GenBank-Nummern referenziert wurden, und unterstützt eine reproduzierbare Erforschung des oralen Mikrobioms.