10. Quimioterapia

La quimioterapia ataca a las células tumorales de división rápida, pero también castiga el revestimiento intestinal y la microbiota, que se renuevan igual de rápido, de modo que proteger su flora intestinal forma parte de los cuidados de apoyo.

La quimioterapia: daño colateral a los ecosistemas microbianos

La quimioterapia va dirigida a las células cancerosas de división rápida, pero también daña a los microbios intestinales beneficiosos y provoca una disbiosis profunda [2691].

Los orígenes de la quimioterapia oncológica no están en una planta de oncología, sino en un programa bélico de armas químicas. Durante la Segunda Guerra Mundial, los farmacólogos Alfred Gilman y Louis Goodman, de la Universidad de Yale, fueron reclutados por el Ejército estadounidense para investigar el potencial terapéutico de las mostazas nitrogenadas, derivados del gas mostaza empleado como arma en la Primera Guerra Mundial. Las autopsias de soldados expuestos al gas mostaza habían mostrado un hallazgo llamativo: una supresión profunda de la médula ósea y del tejido linfoide. Gilman y Goodman razonaron que un compuesto capaz de destruir células inmunitarias de división rápida podría destruir también un linfoma. En diciembre de 1942 trataron a su primer paciente —un hombre con linfosarcoma avanzado cuyo tumor había dejado de responder a la radioterapia— con mostaza nitrogenada intravenosa. El tumor remitió de forma espectacular, aunque la respuesta fue temporal. El trabajo se clasificó como secreto militar hasta 1946. Cuando se publicó, marcó el comienzo de la quimioterapia moderna. La lógica no ha cambiado: encontrar un compuesto que mate a las células que se dividen deprisa. El problema, presente desde el primer paciente, tampoco ha cambiado: el epitelio intestinal se renueva cada tres a cinco días. Siempre ha estado entre los tejidos de división más rápida del organismo, y siempre ha estado en la trayectoria de cualquier agente diseñado para detener la división rápida. La microbiota que lo habita no tiene ninguna protección que la quimioterapia reconozca.

La intersección entre la quimioterapia oncológica y la microbiota intestinal cobró relevancia clínica a través de dos frentes de investigación convergentes. El primero fue el reconocimiento de que la toxicidad gastrointestinal asociada a la quimioterapia —mucositis, diarrea y vulnerabilidad a las infecciones— mostraba una variabilidad inexplicada entre pacientes que la composición basal de la microbiota predecía parcialmente. El segundo fue el descubrimiento de que la microbiota intestinal influye en la eficacia de la inmunoterapia oncológica. [234] Un estudio decisivo de Routy y colaboradores publicado en Science en 2018 examinó a pacientes con cáncer de pulmón y de riñón que recibían inmunoterapia con inhibidores de puntos de control (tratamiento anti-PD-1). Los pacientes que habían tomado antibióticos en los dos meses previos al inicio de la inmunoterapia tuvieron una supervivencia libre de progresión y una supervivencia global significativamente menores. Los ratones germ-free^[G] o tratados con antibióticos mostraron respuestas deterioradas a los inhibidores de puntos de control, y la respuesta se restauró cuando se reintrodujeron bacterias específicas, en particular Akkermansia muciniphila. El trasplante fecal de respondedores a la inmunoterapia hacia no respondedores mejoró la respuesta en algunos casos. [235] El mecanismo implica el papel de la microbiota intestinal en el cebado de las respuestas inmunitarias sistémicas. Ciertas bacterias intestinales promueven la diferenciación de poblaciones concretas de linfocitos T —incluidas las células Th1 y los linfocitos T citotóxicos CD8+— que son los principales efectores de la actividad de los inhibidores de puntos de control. Una microbiota empobrecida en estos taxones inmunoestimuladores produce un estado inmunológicamente menos cebado que responde mal a tratamientos diseñados para liberar la actividad inmunitaria existente. [39] En la quimioterapia convencional, el mecanismo es distinto: los fármacos citotóxicos dañan las células epiteliales intestinales de división rápida, alteran la barrera mucosa y reducen la diversidad ecológica del intestino. El apoyo a la microbiota durante la quimioterapia —principalmente mediante fibra alimentaria y, en contextos seleccionados, probióticos con efectos protectores de la mucosa documentados— se incorpora cada vez más a los protocolos de atención oncológica en los centros especializados.

La quimioterapia está diseñada para lesionar las células cancerosas de división rápida, pero también afecta a otros tejidos que se renuevan deprisa, sobre todo al revestimiento intestinal. Como la microbiota intestinal vive en estrecho contacto con esta barrera, el tratamiento suele conducir a una disbiosis, es decir, a un desplazamiento medible del equilibrio y la función microbianos. Esto tiene importancia clínica, porque la microbiota contribuye a la digestión, a la señalización inmunitaria y a la resistencia a la colonización por organismos oportunistas [39].

Un motor clave de los síntomas es la mucositis inducida por la quimioterapia, una lesión inflamatoria de la mucosa gastrointestinal. Cuando la superficie mucosa se daña, la barrera pierde eficacia y la permeabilidad intestinal puede aumentar. Los pacientes pueden experimentar dolor, diarrea y dificultad para mantener la nutrición y la hidratación, problemas que pueden afectar directamente al funcionamiento diario y a la capacidad de tolerar la continuación del tratamiento.

La lesión de la barrera también aumenta la probabilidad de que los productos microbianos —y, en algunos contextos, los propios microbios— atraviesen la mucosa y estimulen respuestas inmunitarias. Clínicamente esto es relevante porque puede contribuir a fiebre, inflamación y riesgo de infección, especialmente en pacientes con neutropenia. La forma más precisa de describirlo no es que ocurra de manera uniforme en todo el mundo, sino que la quimioterapia crea condiciones que pueden facilitar la translocación microbiana y la señalización inflamatoria en pacientes vulnerables.

Las distintas clases de fármacos tienen efectos distintos sobre la microbiota. Agentes como el 5-fluorouracilo, la ciclofosfamida y los compuestos de platino se han relacionado —de forma más consistente en modelos preclínicos y cada vez más en observaciones clínicas— con cambios en la diversidad y la composición microbianas. En lugar de una única «firma» universal, el patrón varía con el esquema, el tipo de cáncer, la microbiota de partida, la dieta, la hospitalización y, sobre todo, los antibióticos concomitantes.

Como las infecciones son una preocupación real durante la quimioterapia, a veces los antibióticos son necesarios. Sin embargo, los antibióticos pueden alterar aún más las comunidades microbianas y empeorar los síntomas gastrointestinales en algunos pacientes. Por eso muchos equipos de oncología procuran un uso prudente de los antimicrobianos: tratar las infecciones con rapidez cuando es necesario y evitar a la vez una exposición innecesaria que podría profundizar la disbiosis.

Hay además una implicación terapéutica más amplia. La microbiota puede modular el tono inmunitario y las vías inflamatorias que influyen en cómo responden los pacientes al tratamiento. En varios contextos preclínicos, modificar la microbiota cambia tanto los perfiles de toxicidad como los efectos antitumorales. En la práctica clínica esto no se traduce en una regla única válida para todos, pero sí respalda una mirada más cuidadosa hacia los factores que perturban la microbiota durante el tratamiento.

Desde un punto de vista práctico, el objetivo más seguro es apoyar la barrera intestinal y el control de los síntomas. A los pacientes les suele ir mejor con alimentos sencillos y bien tolerados, un aporte adecuado de proteínas y calorías y una hidratación constante. La utilidad de los alimentos fermentados o de los probióticos depende de la situación individual; en pacientes con mucositis grave, inmunosupresión profunda o catéteres centrales, estas decisiones deben comentarse con el equipo de oncología antes de su uso.

La quimioterapia sigue siendo esencial en muchos cánceres, pero no es biológicamente «local». Puede afectar a la barrera intestinal y al ecosistema microbiano que la sostiene, y contribuir a los síntomas gastrointestinales y a la vulnerabilidad a las infecciones. Un mensaje clínicamente realista y alineado con la evidencia es que la disbiosis es frecuente, que los patrones varían y que los cuidados de apoyo deben centrarse en la protección de la barrera, el manejo de los síntomas y la seguridad durante los periodos de inmunosupresión.

Cómo apoyar la microbiota durante la quimioterapia

El apoyo a la microbiota se entiende mejor como parte de los cuidados de apoyo globales que como un tratamiento separado. Los abordajes nutricionales suaves para el intestino, que aportan proteínas y energía suficientes e incluyen fuentes naturales de fibras fermentables, pueden ayudar a mantener la resiliencia basal durante el tratamiento.

La protección de la barrera mucosa es un objetivo central. Los clínicos suelen considerar estrategias que reduzcan la irritación del revestimiento intestinal, aseguren una hidratación suficiente y, cuando proceda, utilicen nutrición enteral bajo supervisión médica o nutrientes concretos que puedan favorecer la recuperación epitelial.

El uso de antimicrobianos exige un equilibrio cuidadoso. Aunque los antibióticos son a veces salvadores durante la quimioterapia, los ciclos innecesarios o prolongados pueden profundizar la alteración microbiana, por lo que lo ideal es que las decisiones terapéuticas sopesen el control de la infección frente a la preservación de la estabilidad microbiana.

Tras finalizar el tratamiento, la atención se desplaza hacia una restauración gradual. La normalización de la dieta, la reintroducción prudente de alimentos ricos en fibra y evitar nuevos factores de estrés mucoso pueden favorecer la recuperación natural de las comunidades microbianas; las intervenciones más intensivas dirigidas a la microbiota siguen siendo individualizadas y no son rutinarias.

La observación estrecha de los síntomas gastrointestinales es esencial. El reconocimiento y el manejo precoces de la mucositis, la diarrea o la desnutrición no solo mejoran el bienestar, sino que también pueden limitar complicaciones secundarias que perturben aún más la microbiota.

Efectos sobre la microbiota

• La quimioterapia se asocia con frecuencia a una reducción de la diversidad y la riqueza funcional microbianas, incluido un descenso de bacterias consideradas especies clave para la integridad mucosa [234].
• La lesión de la barrera intestinal puede aumentar la permeabilidad y permitir el paso de productos microbianos como los lipopolisacáridos, lo que puede amplificar la señalización inflamatoria sistémica [235].
• El entorno microbiano alterado puede crear condiciones favorables para organismos oportunistas, incluidas las especies de Enterococcus y, en determinadas situaciones clínicas, Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile).
• La alteración de las interacciones huésped-microbiota puede modificar la regulación inmunitaria y, potencialmente, influir en la tolerabilidad de la quimioterapia y en la intensidad de los efectos secundarios gastrointestinales.
• La restauración de la microbiota tras el tratamiento suele ser gradual y muy individual, y en algunos pacientes queda incompleta si no se acompaña de un soporte nutricional cuidadoso y de un uso prudente de los antimicrobianos.

Orientación para el paciente

• Procure mantener comidas sencillas y amables con el intestino durante el tratamiento. Elija alimentos fáciles de digerir que aporten suficientes calorías y proteínas para conservar la fuerza.
• No inicie ningún probiótico o suplemento sin comentarlo con su equipo de oncología. Algunos productos pueden no ser seguros durante la neutropenia o en caso de mucositis grave.
• Use antibióticos solo cuando estén claramente indicados. Si son necesarios, tómelos según la prescripción e informe a su médico de cualquier síntoma intestinal nuevo.
• Durante la mucositis o la diarrea, pase temporalmente a alimentos de bajo residuo y no irritantes, y reintroduzca las fibras de forma gradual a medida que mejoren los síntomas.
• Beba líquidos con regularidad a lo largo del día para favorecer la curación mucosa y prevenir la deshidratación.
• Muévase suavemente cada día, en la medida en que pueda. Los paseos cortos pueden ayudar a la motilidad intestinal y al bienestar general.
• Preste atención a las señales de alarma precoces, como la diarrea persistente, el dolor abdominal o la pérdida de peso, y comuníquelas de inmediato.
• Proteja su intestino cuando termine el tratamiento reconstruyendo lentamente una dieta variada, en lugar de hacer cambios bruscos y drásticos.
• Recuerde que la recuperación de la microbiota lleva tiempo. La mejoría suele producirse a lo largo de semanas o meses, no de días.

Referencias

[24] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link

[39] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

[234] Routy B, Le Chatelier E, Derosa L et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018. Link

[235] Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L et al. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018. Link

[2691] Oh B, Boyle F, Pavlakis N, et al. Emerging Evidence of the Gut Microbiome in Chemotherapy: A Clinical Review. . 2021. Link