4. Inmunosupresores
Los inmunosupresores calman el sistema inmunitario, pero también remodelan la flora intestinal y debilitan su defensa frente a los patógenos, por lo que comer con criterio y vigilar las infecciones resulta esencial.
Los inmunosupresores y el intestino: suprimir la inmunidad, remodelar el microbioma
Cuando se silencia el sistema inmunitario, el mundo microbiano que hay dentro de usted responde [2711].
El 23 de diciembre de 1954, los cirujanos del Peter Bent Brigham Hospital de Boston realizaron una operación que nunca antes había tenido éxito: trasplantaron un riñón de una persona viva a otra. Donante y receptor eran gemelos idénticos —Ronald y Richard Herrick—, lo que significaba que el sistema inmunitario no reconocería el nuevo órgano como extraño. Richard sobrevivió. El cirujano, Joseph Murray, recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1990. Pero la estrategia de los gemelos no era escalable. Para que el trasplante estuviera disponible para la población general, habría que someter químicamente al sistema inmunitario. Los fármacos desarrollados con ese fin —la azatioprina en los años sesenta, la ciclosporina en los ochenta, el tacrolimus después— transformaron la medicina del trasplante y se extendieron a las enfermedades autoinmunes, las enfermedades inflamatorias intestinales y los trastornos reumatológicos. El trasplante había resuelto el problema del rechazo inmunitario. Al hacerlo, creó un problema más silencioso y más lento: la supresión sostenida de la misma arquitectura inmunitaria de la mucosa que, durante millones de años, había mantenido en equilibrio la ecología microbiana del intestino.
La intersección entre la inmunosupresión y la microbiota intestinal se situó en el foco clínico gracias a la medicina del trasplante de órganos, donde lo que está en juego con la infección postrasplante es máximo y la intensidad de la supresión inmunitaria es mayor. Un estudio de Lee et al. (2015) caracterizó la microbiota intestinal de receptores de trasplante renal antes y después del trasplante, a lo largo del periodo posoperatorio inmediato y durante el primer año de seguimiento. [224] El patrón fue consistente y clínicamente significativo. En las semanas inmediatamente posteriores al trasplante —cuando las dosis inmunosupresoras son más altas y suele administrarse simultáneamente profilaxis antibiótica—, la diversidad microbiana cayó sustancialmente. Enterococcus y Enterobacteriaceae, organismos asociados a bacteriemia (la presencia de bacterias en el torrente sanguíneo; una complicación rara pero grave) (la presencia de bacterias en el torrente sanguíneo) y a infecciones oportunistas, se enriquecieron relativamente. Los pacientes que desarrollaron infecciones postrasplante mostraron una diversidad de microbiota pretrasplante menor que los que no las desarrollaron, lo que sugiere que la composición basal de la microbiota en el momento del trasplante influye en la susceptibilidad a la infección. [224] El cuadro mecanicista tiene varias capas. Los inhibidores de la calcineurina, como el tacrolimus, afectan directamente a la motilidad intestinal y pueden alterar la secreción de ácidos biliares. El micofenolato de mofetilo tiene efectos antiproliferativos directos sobre las células epiteliales intestinales además de su actividad inmunosupresora. Los corticosteroides añaden sus propios efectos desreguladores de la microbiota. La combinación de estos agentes, habitualmente empleados juntos en los protocolos de trasplante, crea una alteración ecológica compuesta que es más que la suma de sus partes. [39] La implicación terapéutica es que el apoyo a la microbiota —fibra alimentaria, valoración de probióticos dirigidos, exposición mínima a antibióticos concomitantes cuando sea clínicamente seguro— debería formar parte de los protocolos de cuidados postrasplante y no ser una ocurrencia tardía. Varios centros de trasplante han comenzado a monitorizar sistemáticamente la microbiota en pacientes postrasplante de alto riesgo, utilizando su composición como indicador precoz del riesgo de infección.
Los medicamentos inmunosupresores se emplean en un amplio abanico de contextos clínicos: trasplante de órgano sólido y de células madre, enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple) y, cada vez más, en oncología y dermatología. Las principales clases de fármacos incluyen los inhibidores de la calcineurina (tacrolimus, ciclosporina), los inhibidores de mTOR (sirolimus, everolimus), los antimetabolitos (azatioprina, micofenolato de mofetilo) y los biológicos dirigidos a vías inmunitarias específicas (agentes anti-TNF, terapias anti-interleucinas) [224].
La microbiota intestinal y el sistema inmunitario de la mucosa mantienen una relación estrechamente corregulada. Las bacterias comensales señalizan continuamente a las células inmunitarias de la mucosa y modelan las poblaciones de linfocitos T reguladores, la producción de IgA secretora y la función de barrera mucosa. Los inmunosupresores interrumpen este diálogo al alterar el lado inmunitario de la ecuación, lo que a su vez elimina las presiones selectivas que normalmente mantienen la estabilidad de la comunidad microbiana.
Cada clase de inmunosupresor tiene un perfil de impacto propio sobre la microbiota. Los inhibidores de la calcineurina, como el tacrolimus y la ciclosporina, inhiben directamente el crecimiento bacteriano y alteran el transporte de membrana en algunas especies bacterianas, actuando como cuasiantibióticos además de por sus efectos inmunitarios. El tacrolimus, en particular, se asocia a reducciones significativas de la diversidad microbiana y al enriquecimiento de patógenos oportunistas en receptores de trasplante.
Los antimetabolitos, como la azatioprina y el micofenolato de mofetilo (MMF), suprimen las células inmunitarias de división rápida, pero también afectan a las células epiteliales en proliferación del revestimiento intestinal. El MMF se asocia a tasas particularmente altas de efectos secundarios gastrointestinales —diarrea, náuseas, lesión de la mucosa— y produce desplazamientos característicos de la composición de la microbiota, entre ellos reducciones de Lactobacillus y aumentos de Pseudomonadota (antes Proteobacteria).
Los inhibidores de mTOR (sirolimus, everolimus) tienen un perfil de impacto sobre la microbiota distinto del de los inhibidores de la calcineurina. Algunos datos de modelos animales sugieren efectos neutros o dependientes del contexto sobre las bacterias beneficiosas, aunque los datos clínicos en pacientes trasplantados y autoinmunes son limitados. Su efecto neto sobre la microbiota en contextos de inmunosupresión clínica depende en gran medida de la medicación concomitante y de la enfermedad de base.
Los inmunosupresores biológicos dirigidos al TNF-α (infliximab, adalimumab) o a las interleucinas se utilizan cada vez más en la enfermedad inflamatoria intestinal y en enfermedades autoinmunes. Sus efectos sobre la microbiota son complejos: en la IBD, un tratamiento antiinflamatorio eficaz restaura un entorno mucoso favorable a la microbiota, lo que puede mejorar los patrones disbióticos. Sin embargo, la inmunosupresión profunda con biológicos también reduce la vigilancia inmunitaria, lo que genera riesgos de expansión microbiana oportunista.
El riesgo de infección es la preocupación clínica dominante en los pacientes inmunodeprimidos, y la microbiota intestinal está directamente implicada. La reducción de la diversidad microbiana, la expansión de patobiontes y el deterioro de la inmunidad mucosa aumentan conjuntamente la susceptibilidad a infecciones intestinales bacterianas, fúngicas y víricas. La infección por Clostridioides difficile (antes Clostridium difficile) es especialmente prevalente en pacientes intensamente inmunodeprimidos y se asocia a una morbilidad elevada en esta población.
El FMT en pacientes inmunodeprimidos es un área activa de investigación clínica, en particular para C. difficile recurrente en receptores de trasplante. Los datos de seguridad se están acumulando, pero el campo sigue evolucionando, y el FMT en personas inmunodeprimidas requiere supervisión especializada y un cribado cuidadoso del donante.
Proteger la microbiota durante el tratamiento inmunosupresor
El apoyo a la microbiota durante el tratamiento inmunosupresor se individualiza en función del régimen farmacológico concreto, la enfermedad de base, el perfil de riesgo de infección y el grado de inmunosupresión. No existe un protocolo universal único; los principios que siguen se aplican caso por caso.
La ingesta de fibra alimentaria se mantiene como estrategia principal de apoyo a la microbiota durante todo el tratamiento inmunosupresor. Los sustratos fermentables favorecen la actividad comensal residual, la producción de SCFA y el mantenimiento de la capa de moco incluso en condiciones de inmunosupresión. Se aplican consideraciones de seguridad alimentaria: los productos crudos o sin lavar, los productos no pasteurizados y los alimentos fermentados de alto riesgo exigen una valoración cuidadosa del riesgo-beneficio en pacientes gravemente inmunodeprimidos.
La seguridad alimentaria es un tema clínico activo en los pacientes inmunodeprimidos. Las recomendaciones dietéticas estándar durante la inmunosupresión suelen incluir una dieta de baja carga microbiana o para neutropénicos durante los periodos de inmunosupresión grave, con restricción de alimentos crudos, productos no pasteurizados y determinados alimentos fermentados. A medida que se reduce la inmunosupresión y avanza la recuperación inmunitaria, las restricciones dietéticas se relajan progresivamente.
La suplementación con probióticos en pacientes inmunodeprimidos se aborda con cautela. La suplementación con organismos vivos conlleva un riesgo de bacteriemia o fungemia en personas gravemente inmunodeprimidas. La decisión de utilizar probióticos requiere una evaluación individual del riesgo que considere el grado de inmunosupresión, la enfermedad de base y la cepa probiótica concreta. Las preparaciones bacterianas inactivadas por calor (postbióticos) evitan el riesgo de los organismos vivos; no obstante, la evidencia clínica que respalda su uso en pacientes inmunodeprimidos sigue siendo limitada, y su uso debe comentarse con el equipo clínico antes de iniciarlo.
La profilaxis antifúngica es práctica habitual en muchos grupos de pacientes intensamente inmunodeprimidos, en particular en receptores de trasplante de células madre y de órgano sólido. Los antifúngicos azólicos (fluconazol, posaconazol) empleados en profilaxis afectan también a la microbiota bacteriana mediante efectos secundarios sobre las interacciones entre reinos hongo-bacteria.
El uso prudente de los antibióticos es especialmente importante en los pacientes inmunodeprimidos. Esta población presenta una exposición basal a antibióticos más alta debido al riesgo de infección, y cada ciclo antibiótico produce una alteración adicional de la microbiota que se suma a los efectos de los inmunosupresores. Minimizar el uso innecesario de antibióticos y emplear agentes dirigidos de espectro reducido cuando el tratamiento sea necesario son principios estándar de protección de la microbiota.
La vigilancia de las infecciones oportunistas con manifestaciones intestinales forma parte de la atención habitual del paciente inmunodeprimido. El seguimiento en heces de C. difficile, patógenos atípicos y colonización fúngica orienta la intervención precoz antes de que se establezca una infección sintomática.
Tras la reducción o la suspensión de la inmunosupresión, se implementan protocolos estructurados de recuperación de la microbiota —aumento de la fibra alimentaria, alimentos fermentados y, en los casos apropiados, suplementación con probióticos— junto con la monitorización clínica de la reconstitución inmunitaria.
Efectos sobre la microbiota
- Los inmunosupresores reducen la diversidad microbiana intestinal por varios mecanismos: efectos antimicrobianos directos del fármaco (inhibidores de la calcineurina), eliminación de las presiones de selección inmunitaria que mantienen a los comensales y alteración de la barrera mucosa, que reduce el hábitat epitelial disponible para la colonización [39].
- El tacrolimus y la ciclosporina pueden alterar la composición de la microbiota intestinal comensal en parte con independencia de su acción inmunosupresora, y producir una disbiosis similar a la antibiótica. [2711]
- Los antimetabolitos (azatioprina, MMF) dañan las células epiteliales intestinales de proliferación rápida y alteran la superficie mucosa que las bacterias comensales colonizan y de la que dependen para el intercambio metabólico, lo que contribuye a la disbiosis mucosa.
- Las reducciones de IgA secretora y de las poblaciones de células inmunitarias de la mucosa asociadas a la inmunosupresión eliminan el andamiaje inmunológico que normalmente mantiene el predominio comensal y contiene a los patobiontes, y permiten su expansión oportunista.
- La colonización y la infección por C. difficile son significativamente más prevalentes en los pacientes inmunodeprimidos debido a la reducción de la resistencia a la colonización, es decir, la capacidad de la comunidad comensal íntegra para excluir competitivamente a los patógenos.
- Las interacciones hongo-bacteria en el intestino se alteran bajo inmunosupresión: las especies de Candida se expanden con frecuencia y modifican la dinámica competitiva de la comunidad bacteriana mediante la producción de metabolitos y efectos inhibidores directos.
- Los biológicos anti-TNF en pacientes con IBD producen efectos complejos sobre la microbiota: cuando son eficaces, reducen la inflamación intestinal y restauran parcialmente un entorno mucoso procomensal; cuando se combinan con otros inmunosupresores, pueden agravar el riesgo disbiótico.
Orientación para el paciente
- Mantenga la ingesta de fibra alimentaria durante todo el tratamiento inmunosupresor, dentro de las pautas de seguridad alimentaria correspondientes a su grado de inmunosupresión.
- Siga las indicaciones de seguridad alimentaria de su equipo clínico: durante los periodos de inmunosupresión grave se aplican restricciones a los productos crudos y a los productos no pasteurizados.
- Consulte con su médico el uso de probióticos antes de iniciarlo: los suplementos con organismos vivos requieren una evaluación individual del riesgo en pacientes inmunodeprimidos.
- Minimice el uso innecesario de antibióticos; solicite agentes dirigidos de espectro reducido cuando el tratamiento sea necesario.
- Vigile los signos de infección por C. difficile: diarrea acuosa, fiebre, dolor abdominal; comuníquelos de inmediato.
- Vigile los signos de candidiasis oral e intestinal durante el tratamiento inmunosupresor.
- A medida que se reduzca la inmunosupresión, reintroduzca progresivamente la diversidad dietética y los alimentos fermentados.
- Tras la suspensión de la inmunosupresión, aplique un protocolo estructurado de recuperación de la microbiota con su equipo clínico.
- Acuda a todas las citas de seguimiento programadas: la vigilancia en heces y en sangre orienta la intervención precoz.
- Combine el tratamiento inmunosupresor con un sueño regular, el manejo del estrés y una actividad física adecuada para favorecer la resiliencia inmunitaria y de la microbiota.
Los fármacos inmunosupresores (corticosteroides, azatioprina, micofenolato) reducen significativamente la diversidad microbiana y deterioran la resistencia a la colonización, la propiedad del conjunto de la comunidad que impide el establecimiento de patógenos. Este doble efecto aumenta sustancialmente el riesgo de infección oportunista tras un FMT. Los pacientes con inmunosupresión combinada (p. ej., regímenes postrasplante) requieren una monitorización reforzada tras el FMT y deben comentar el momento del FMT con su equipo de trasplante.
Referencias
[24] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link
[39] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link
[223] Guo Y, Crnkovic CM, Won KJ et al. Commensal gut bacteria convert the immunosuppressant tacrolimus to less potent metabolites by microbial metabolism. Drug Metab Dispos. 2019. Link
[224] Lee JR, Muthukumar T, Dadhania D et al. Gut microbiota and tacrolimus dosing in kidney transplantation. PLoS ONE. 2015. Link
[2711] Kunasol C, Chattipakorn N, Chattipakorn SC. Impact of calcineurin inhibitors on gut microbiota: Focus on tacrolimus with evidence from in vivo and clinical studies. . 2024. Link