VIII. 7. Antidepresivos
Como la mayor parte de la serotonina se produce en el intestino, los antidepresivos influyen no solo en el estado de ánimo, sino también en la motilidad intestinal y en la comunidad microbiana, y la relación funciona en ambos sentidos.
Los antidepresivos y el entorno intestinal
Los antidepresivos, incluidos los ISRS, los IRSN, los tricíclicos y los agentes atípicos, son herramientas esenciales para el manejo de la salud mental, pero se reconocen cada vez más como moduladores de la composición y la función de la microbiota intestinal [601].
En 1937, un farmacólogo italiano llamado Vittorio Erspamer trabajaba en la Universidad de Pavía cuando aisló una sustancia hasta entonces desconocida de las células enterocromafines que recubren la mucosa intestinal. La llamó enteramina y señaló que provocaba contracciones del músculo liso y tenía efectos potentes sobre la motilidad intestinal. Una década más tarde, en 1948, Maurice Rapport y sus colaboradores de la Cleveland Clinic aislaron de forma independiente el mismo compuesto a partir del suero sanguíneo y lo rebautizaron como serotonina, por su origen en el suero y por su capacidad de regular el tono vascular. Con el tiempo se clasificaría como neurotransmisor, se volvería central en las teorías de la depresión y daría lugar a una de las clases de fármacos más prescritas del mundo: los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. La suposición implícita en ese desarrollo era que la serotonina es principalmente una molécula cerebral. No lo es. Aproximadamente entre el 90 y el 95 % de la serotonina del organismo se produce y se almacena en el intestino, precisamente en las células enterocromafines que Erspamer estudiaba en 1937. Los ISRS actúan sobre un sistema de señalización que, por su origen y por su distribución, es fundamentalmente gastrointestinal. Que la microbiota intestinal participe en la regulación de este sistema —tanto a través de la disponibilidad de precursores de la serotonina como por efectos directos sobre la actividad de las células enterocromafines— no es una observación periférica. Es una consecuencia de dónde vino la serotonina en primer lugar.
La actividad antimicrobiana de los medicamentos psiquiátricos no estaba en la agenda de nadie cuando se desarrollaron estos fármacos, pero surgió desde una dirección inesperada. Un estudio sistemático de Maier y colaboradores publicado en Nature en 2018 cribó más de 1000 fármacos no antibióticos comercializados frente a 40 cepas bacterianas intestinales representativas en condiciones de laboratorio. El 24 % de los fármacos dirigidos a dianas humanas inhibió el crecimiento de al menos una cepa bacteriana intestinal. Entre los compuestos inhibidores estaban representadas todas las clases terapéuticas, si bien los antipsicóticos, químicamente heterogéneos, aparecían sobrerrepresentados; los antidepresivos también figuran entre los fármacos no antibióticos que actúan sobre las bacterias intestinales. [175] Los hallazgos in vitro no se traducen directamente en efectos intestinales clínicos: las concentraciones del fármaco en la luz intestinal, la biodisponibilidad y las condiciones microbianas locales modulan el impacto en el mundo real. Pero el estudio demostró que la suposición de que los fármacos no antibióticos no afectan a la microbiota intestinal era farmacológicamente ingenua. Varios estudios clínicos encontraron después que los usuarios de ISRS presentaban perfiles de microbiota intestinal sistemáticamente distintos de los de no usuarios emparejados, con algunas diferencias direccionalmente coherentes con los hallazgos antimicrobianos in vitro. [175] La complejidad clínica aumenta por la bidireccionalidad de la relación. Los antidepresivos se prescriben para la depresión y la ansiedad, afecciones que a su vez se asocian a patrones específicos de microbiota intestinal, incluida una reducción de Lactobacillus y Bifidobacterium. El fármaco cambia la microbiota, y la microbiota basal puede influir en la respuesta terapéutica al fármaco. Algunos estudios han encontrado que la composición de la microbiota previa al tratamiento predice la respuesta a los ISRS en ciertos grupos de pacientes, lo que abre la posibilidad de que una prescripción informada por la microbiota pueda acabar mejorando las tasas de respuesta. [076] Para la práctica clínica, esto significa que los pacientes que toman antidepresivos no son neutros desde el punto de vista de la microbiota: estos fármacos añaden una señal farmacológica a la ecología intestinal ya alterada de la depresión. Favorecer la ingesta de fibra alimentaria y la administración conjunta de probióticos puede ofrecer en esta población beneficios tanto protectores de la microbiota como, potencialmente, de apoyo al estado de ánimo.
Los antidepresivos —incluidos los ISRS, los IRSN, los tricíclicos y varios agentes atípicos— se utilizan ampliamente en el tratamiento de la depresión y la ansiedad. Su objetivo principal es mejorar los síntomas y el funcionamiento diario, pero sus efectos no se limitan al cerebro. Dado que neurotransmisores clave como la serotonina también regulan la fisiología gastrointestinal, el tratamiento antidepresivo puede acompañarse de cambios medibles en el entorno intestinal [076].
En la práctica clínica, muchos pacientes notan efectos gastrointestinales al inicio del tratamiento: cambios en el apetito, náuseas o alteración del hábito intestinal. Estos síntomas reflejan el hecho de que la señalización serotoninérgica influye en la motilidad y en la secreción intestinales. Cuando el tiempo de tránsito o los patrones de secreción se desplazan, también se desplazan las condiciones que modelan el crecimiento microbiano, incluso sin ninguna acción antibacteriana directa.
Al mismo tiempo, el trabajo experimental muestra que algunos antidepresivos pueden inhibir el crecimiento de determinadas cepas bacterianas intestinales en condiciones de laboratorio. Este hallazgo respalda la idea de que ciertos agentes tienen interacciones fármaco-microbio más allá de la fisiología del huésped. Sin embargo, la exposición en el laboratorio no reproduce por completo el intestino humano, y la magnitud y la relevancia de estos efectos en pacientes reales parecen variables.
La microbiota también puede influir en la exposición al antidepresivo. Las bacterias intestinales pueden modificar químicamente las moléculas del fármaco y, en algunos casos, pueden reducir su disponibilidad al bioacumular el compuesto dentro de las células bacterianas. Estos mecanismos ofrecen una explicación plausible de por qué pacientes que toman el mismo medicamento a la misma dosis pueden experimentar beneficios o efectos secundarios distintos.
Los propios trastornos del estado de ánimo forman parte del mismo sistema. El estrés y la depresión pueden afectar al sueño, a la dieta, a la actividad inmunitaria y a la función de barrera intestinal, todo ello vinculado a la composición microbiana. Por ese motivo, los cambios microbianos observados durante el tratamiento antidepresivo pueden reflejar una combinación de los efectos del medicamento y de los cambios en la fisiología y las rutinas del paciente a medida que mejoran los síntomas.
Desde el punto de vista clínico, los antidepresivos no deben presentarse como «dañinos para la microbiota» por defecto. Para muchos pacientes son necesarios y eficaces, y la mejoría del estado de ánimo suele favorecer un mejor sueño y una alimentación más regular, factores que pueden estabilizar el ecosistema intestinal. El valor práctico de la investigación sobre el eje intestino-cerebro no es desalentar el tratamiento, sino animar a prestar atención a los factores modificables que favorecen la resiliencia durante la terapia.
En conjunto, la evidencia actual respalda una relación de doble sentido: los antidepresivos pueden influir en el ecosistema intestinal mediante interacciones fisiológicas y, en algunos casos, microbianas directas, mientras que la microbiota puede contribuir a la variabilidad de la respuesta al fármaco. La magnitud de estos efectos difiere según la clase de fármaco y según el individuo, y muchas preguntas clínicas siguen abiertas. Un abordaje cuidadoso y centrado en el paciente mantiene el foco en un control eficaz de los síntomas, reconociendo a la vez que la salud intestinal y la salud mental suelen ir de la mano.
Cómo minimizar la alteración microbiana durante el uso de antidepresivos
En la práctica cotidiana, los clínicos buscan equilibrar el control de los síntomas con el régimen eficaz más suave. Elegir la dosis más baja que aporte un beneficio claro y evitar cambios innecesarios de medicación puede limitar los efectos no deseados sobre el entorno intestinal.
La atención a la nutrición pasa a formar parte del plan terapéutico. Las dietas ricas en fibras naturalmente fermentables —verduras, frutas, legumbres y cereales integrales— ayudan a mantener la actividad metabólica de los microbios residentes y favorecen la estabilidad ecológica durante el tratamiento a largo plazo.
El papel de los probióticos sigue siendo selectivo y no rutinario. Algunos pacientes pueden beneficiarse de preparados concretos, pero la evidencia sobre una suplementación «psicobiótica» universal sigue siendo limitada, y las respuestas parecen muy individuales.
Los síntomas gastrointestinales aportan a menudo señales clínicas útiles. Los cambios en el hábito intestinal, la hinchazón o el apetito durante el tratamiento antidepresivo pueden reflejar una adaptación fisiológica, y comentarlos ayuda a ajustar tanto la atención psiquiátrica como la digestiva.
Cuando se reduce o se suspende la medicación, la recuperación de los ritmos diarios resulta más relevante que cualquier producto concreto. Las comidas regulares, un sueño constante y una variedad dietética gradual crean condiciones en las que la microbiota puede reorganizarse sin necesidad de intervenciones agresivas.
Efectos sobre la microbiota
- Ciertos ISRS e IRSN pueden mostrar una actividad de tipo antimicrobiano en modelos de laboratorio, pero la magnitud de estos efectos en el intestino humano es variable y depende de la clase de fármaco, la dosis y la composición individual de la microbiota [175].
- Se han descrito cambios en taxones específicos, incluidas reducciones de Lactobacillus y Bifidobacterium, pero los hallazgos entre estudios en humanos son inconsistentes, y la expansión oportunista de grupos como Enterobacteriaceae depende del contexto y no es universal [175].
- Los desplazamientos de la motilidad intestinal, la secreción y la señalización por ácidos biliares relacionados con los antidepresivos pueden modificar el hábitat intestinal e influir indirectamente en los patrones de fermentación microbiana.
- Las alteraciones de la microbiota pueden interactuar con la regulación del estado de ánimo a través del eje intestino-cerebro[G], pero la evidencia actual respalda la asociación con más solidez que la causación directa.
- Los microbios intestinales pueden modificar la disponibilidad del antidepresivo mediante biotransformación o bioacumulación, lo que puede contribuir a las diferencias interindividuales en la eficacia y en el perfil de efectos secundarios.
Orientación para el paciente
- Trabaje con su médico para usar la dosis más baja que alivie claramente sus síntomas.
- Mantenga comidas regulares y sencillas durante el tratamiento. Procure incluir verduras, frutas, legumbres, avena y cereales integrales si los tolera.
- Incluya alimentos fermentados naturales si le sientan bien (como el yogur o el kéfir), pero no se fuerce si le causan síntomas.
- No inicie probióticos por su cuenta de forma rutinaria. Úselos solo si su médico le recomienda un producto concreto por un motivo concreto.
- Preste atención a las señales digestivas. Si nota hinchazón, diarrea, estreñimiento o pérdida de apetito nuevos y persistentes, dígaselo a su médico.
- Evite tomar antibióticos junto con antidepresivos salvo que sea claramente necesario.
- Tras reducir la dosis o suspender el medicamento, reconstruya primero los ritmos diarios. Céntrese en comidas y sueño constantes en lugar de en «arreglos rápidos» para el intestino.
- Adopte hábitos de manejo del estrés que encajen en su vida: caminar, ejercicios de respiración o movimiento suave favorecen tanto el ánimo como la digestión.
- Si tiene problemas intestinales de larga evolución, coméntelos como parte de su atención en salud mental.
- Recuerde: el objetivo es el equilibrio, no la perfección; el tratamiento de la salud mental y el cuidado del intestino deben ir de la mano.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) alteran la motilidad intestinal mediante la modulación de los receptores 5-HT3/4 e inhiben directamente el crecimiento de determinadas bacterias intestinales in vitro a concentraciones alcanzables en el colon. El eje intestino-cerebro mediado por la microbiota produce el 90 % de la serotonina periférica, lo que significa que los ISRS y la microbiota corregulan la misma vía de señalización. Durante el FMT, la continuación del antidepresivo es en general compatible con el injerto; no se recomienda su suspensión brusca.
Evidencia clave de 2019: el estudio de Cussotto sobre psicofármacos y microbioma
El artículo de Cussotto y colaboradores publicado en Psychopharmacology en 2019 abordó la cuestión en dos pasos. In vitro midieron la actividad antimicrobiana de los psicofármacos sobre dos cepas propias del intestino humano (Lactobacillus rhamnosus, Escherichia coli): la fluoxetina y el escitalopram mostraron una inhibición directa del crecimiento bacteriano, de magnitud diferente. A continuación estudiaron en rata el efecto del tratamiento crónico sobre la microbiota y los parámetros intestinales: allí el litio, el valproato y el aripiprazol aumentaron significativamente la riqueza y la diversidad microbianas, mientras que el resto de los fármacos —entre ellos los antidepresivos evaluados— no se diferenciaron del grupo control [621]. Matiz importante: los resultados del tratamiento crónico proceden de experimentación animal y no son directamente trasladables al ser humano; la inhibición directa y generalizada de las bacterias intestinales por fármacos no antibióticos fue demostrada en aislados intestinales humanos por Maier y colaboradores [175]. En la práctica clínica esto significa que la distensión y el malestar abdominal de las primeras semanas de tratamiento con ISRS pueden deberse en parte a un efecto directo sobre la microbiota, aunque esta relación causal no está demostrada en humanos.
Referencias
[076] Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest. 2015. Link
Esta revisión resume la evidencia preclínica de que la microbiota intestinal influye en el eje bidireccional SNC-SNE-gastrointestinal. Los estudios en roedores libres de gérmenes muestran que la microbiota configura la conducta emocional, los sistemas de modulación del estrés y del dolor y los neurotransmisores cerebrales. Las perturbaciones con probióticos y antibióticos modulan estos criterios de valoración en animales adultos. Múltiples vías endocrinas y neurocrinas median la señalización de la microbiota al cerebro, mientras que el cerebro altera la composición microbiana a través del sistema nervioso autónomo. La traslación de estos hallazgos a humanos sanos y a los trastornos del eje intestino-cerebro sigue siendo limitada y se identifica como una prioridad de investigación.
[175] Maier L, Pruteanu M, Kuhn M et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature. 2018. Link
Este cribado in vitro evaluó más de 1000 fármacos comercializados frente a 40 cepas bacterianas intestinales representativas y halló que el 24% de los fármacos dirigidos a dianas humanas, de todas las clases terapéuticas, inhibió al menos una cepa. Los antipsicóticos estuvieron sobrerrepresentados en este grupo. Los efectos de los fármacos sobre las bacterias intestinales se correlacionaron con efectos adversos de tipo antibiótico en humanos y coincidieron con los datos de cohortes existentes. La sensibilidad a antibióticos y a fármacos dirigidos a dianas humanas se correlacionó entre especies, lo que indica mecanismos de resistencia compartidos, verificados para varios fármacos. Los hallazgos suscitan la preocupación de que los no antibióticos puedan favorecer la resistencia antibiótica.
[601] Dinan TG, Cryan JF. The microbiome-gut-brain axis in health and disease. Gastroenterol Clin North Am. 2017. Link
Esta revisión resume la evidencia de que los microbios intestinales producen la mayoría de los neurotransmisores humanos e influyen en la neuroquímica central y en la conducta. El síndrome del intestino irritable se presenta como el trastorno prototípico del eje cerebro-intestino-microbiota que responde a los probióticos. Los datos traslacionales sugieren que bacterias específicas modulan las respuestas al estrés y la cognición. Los autores proponen los psicobióticos, los prebióticos y los antibióticos dirigidos como nuevas estrategias terapéuticas para los trastornos del eje intestino-cerebro, incluidas la depresión y el autismo.
[621] Cussotto, S., Strain, C. R., Fouhy, F., et al. Differential effects of psychotropic drugs on microbiome composition and gastrointestinal function. Psychopharmacology. 2019. Link
Los autores examinaron el tratamiento psicotrópico crónico (fluoxetina, escitalopram, venlafaxina, litio, valproato, aripiprazol) en ratas y demostraron que varios fármacos —en particular los ISRS y el litio— alteran la composición de la microbiota intestinal y la función gastrointestinal, y presentan actividad antimicrobiana frente a taxones específicos.