VIII. 9. Tratamientos antifúngicos
Los antifúngicos resuelven la infección, pero también perturban el micobioma —la capa fúngica del intestino— que normalmente mantiene a raya a las poblaciones bacterianas mediante la competencia.
Los antifúngicos: ¿desalojo necesario o daño colateral microbiano?
Los medicamentos antifúngicos como el fluconazol, el ketoconazol y la nistatina se prescriben para tratar infecciones fúngicas reales que pueden comprometer el bienestar y, en pacientes vulnerables, la salud general.
A finales de la década de 1940, una microbióloga llamada Elizabeth Lee Hazen recogía muestras de suelo en granjas cercanas a Albany, en el estado de Nueva York, en busca de organismos capaces de combatir las infecciones fúngicas. Su colega Rachel Fuller Brown trabajaba a trescientos kilómetros de distancia, en Albany, purificando los compuestos que Hazen le enviaba por correo. Las dos mujeres nunca habían trabajado en la misma sala. En 1950 anunciaron el descubrimiento de un compuesto producido por una bacteria del género Streptomyces aislada del suelo de una granja de Virginia. Lo llamaron nistatina, por el estado de Nueva York. Fue el primer antibiótico antifúngico apto para uso clínico y sigue empleándose hoy. Hazen y Brown patentaron el descubrimiento, pero donaron todos los derechos —con el tiempo, más de trece millones de dólares— a una fundación científica. Ninguna de las dos se enriqueció con el trabajo. Lo que da a esta historia su resonancia particular es de dónde vino la nistatina: del suelo. Las bacterias Streptomyces que producen compuestos antifúngicos evolucionaron para hacerlo en un entorno microbiano competitivo, suprimiendo hongos que de otro modo colonizarían el mismo nicho ecológico. El micobioma intestinal funciona exactamente con la misma lógica: una comunidad de bacterias y hongos en competencia dinámica, modelada a lo largo del tiempo evolutivo. El tratamiento antifúngico resuelve un problema clínico interviniendo en esa competencia. Lo que altera por el camino es el equilibrio, no solo el patógeno.
El micobioma intestinal —el componente fúngico de la comunidad microbiana intestinal— es cuantitativamente menor en comparación con la microbiota bacteriana, pero funcionalmente significativo. Los hongos representan menos del 0,1 % de la biomasa microbiana intestinal total en personas sanas, pero interactúan con las bacterias y con el sistema inmunitario de un modo desproporcionado respecto a su abundancia. Las especies de Candida, Saccharomyces cerevisiae y Malassezia se cuentan entre los habitantes fúngicos identificados de forma más constante en el intestino humano. [624] Un estudio de Hoarau y colaboradores publicado en mBio en 2016 caracterizó el bacterioma y el micobioma intestinales de familias multiplex con enfermedad de Crohn y encontró un enriquecimiento significativo de Candida tropicalis en los pacientes con enfermedad de Crohn frente a sus familiares de primer grado no afectados (p = 0,003), mientras que la abundancia de bacterias beneficiosas —entre ellas Faecalibacterium prausnitzii— disminuía. Los niveles de C. tropicalis se correlacionaron positivamente con la abundancia de Serratia marcescens y Escherichia coli y con los títulos de ASCA, y las tres especies formaron in vitro una biopelícula conjunta más gruesa y rica en hifas, lo que apunta a interacciones microbianas entre reinos en la disbiosis de la enfermedad de Crohn. [625] El tratamiento antifúngico en el contexto de la candidiasis intestinal reduce directamente la carga fúngica, pero los efectos colaterales sobre la microbiota bacteriana no son neutros. Los antifúngicos azólicos inhiben la síntesis fúngica de ergosterol y, a las concentraciones que se alcanzan en la luz intestinal, también pueden afectar a ciertas funciones de membrana bacterianas. De forma más práctica, las condiciones que llevaron al tratamiento antifúngico —habitualmente una alteración significativa de la microbiota, con frecuencia por antibióticos previos— son en sí mismas el principal motor del estado disbiótico. [626] La implicación clínica es que el tratamiento antifúngico aborda una consecuencia de la alteración previa de la microbiota más que su causa. Restaurar la microbiota bacteriana que limita el sobrecrecimiento fúngico —mediante fibra alimentaria, probióticos dirigidos como Saccharomyces boulardii y la eliminación del desencadenante disbiótico subyacente— es la estrategia complementaria que reduce el riesgo de recurrencia.
Su beneficio suele ser inmediato y evidente. Sin embargo, estos fármacos llegan a un entorno intestinal complejo en el que los hongos coexisten con las bacterias y con el sistema inmunitario del huésped. Tratar un componente de este sistema influye inevitablemente en los demás [111].
Los hongos que habitan el intestino, conocidos en conjunto como micobiota, no son residentes pasivos. Mantienen interacciones continuas y bidireccionales con las bacterias y con la inmunidad mucosa. Cuando el tratamiento antifúngico reduce la abundancia fúngica, estas relaciones pueden desplazarse. En muchos pacientes este cambio permanece clínicamente silente, pero en algunos va seguido de alteraciones del hábito intestinal o de sensibilidad a determinados alimentos.
La evidencia procedente de estudios clínicos y experimentales sugiere que modificar el compartimento fúngico puede abrir espacio ecológico a otros microbios. En ciertos contextos esto se acompaña de un aumento relativo de grupos bacterianos oportunistas, mientras que en otros pueden reaparecer distintas cepas de Candida una vez finalizado el tratamiento. Estos resultados son muy individuales y dependen de la microbiota de partida, la dieta, los antibióticos concomitantes y la enfermedad de base.
El contexto del paciente guía, por tanto, cada decisión. En personas inmunodeprimidas, el tratamiento antifúngico es con frecuencia salvador y no puede posponerse. Al mismo tiempo, los clínicos intentan ajustar el espectro y la duración del tratamiento, conscientes de que los ciclos repetidos pueden influir en la nutrición, en el bienestar mucoso y en la susceptibilidad a alteraciones secundarias.
La huella ecológica de los antifúngicos no es uniforme. Los agentes no absorbibles, como la nistatina, actúan principalmente dentro de la luz intestinal, mientras que los azoles sistémicos como el fluconazol alcanzan múltiples localizaciones del organismo y pueden ejercer una presión más amplia sobre las redes microbianas. La dosis, la duración de la exposición y la medicación concomitante determinan en gran medida el efecto final, lo que explica por qué las experiencias de los pacientes difieren.
Los cuidados de apoyo ayudan al ecosistema a recuperarse una vez controlada la infección. Las comidas regulares, una ingesta adecuada de proteínas y evitar antimicrobianos adicionales innecesarios crean condiciones para una estabilización gradual. La investigación sobre la micobiota sigue evolucionando, pero ya anima a los clínicos a situar el tratamiento antifúngico dentro del paisaje microbiano más amplio.
En la práctica, los antifúngicos siguen siendo indispensables, pero se usan mejor con conciencia de su alcance más amplio. Considerarlos posibles modificadores del ecosistema intestinal promueve una indicación cuidadosa, un seguimiento adecuado y expectativas realistas sobre los cambios digestivos durante y después del tratamiento.
Cómo equilibrar la necesidad de antifúngicos con la protección de la microbiota
Las decisiones sobre el tratamiento antifúngico se sustentan mejor en una necesidad clínica clara. Los médicos suelen reservar estos medicamentos para infecciones confirmadas o para una sospecha bien fundada, y no para síntomas inespecíficos por sí solos.
Durante el tratamiento, la atención suele dirigirse a proteger el entorno intestinal. Unas comidas equilibradas, un aporte adecuado de proteínas y una hidratación regular ayudan a que la mucosa tolere el tratamiento, mientras que se evitan siempre que es posible los antimicrobianos adicionales innecesarios.
El periodo posterior al tratamiento antifúngico se ve como un tiempo de reajuste gradual. En lugar de una «corrección» agresiva inmediata, los clínicos tienden a preferir un retorno lento a una dieta variada y normal que favorezca la recuperación natural de las comunidades bacterianas y fúngicas.
Los tratamientos combinados requieren un cuidado especial. Cuando los antifúngicos se usan junto con antibióticos de amplio espectro, la presión ecológica sobre el intestino aumenta, por lo que la indicación y la duración se valoran con detenimiento.
Los síntomas guían el seguimiento más que la teoría. La hinchazón, las nuevas irregularidades intestinales o las molestias mucosas recurrentes pueden motivar una reevaluación de la medicación reciente y de otros factores como la dieta, el estrés o las enfermedades concomitantes.
El cuidado de la cavidad oral forma parte del mismo cuadro. El uso prolongado de enjuagues bucales antisépticos o antifúngicos puede influir en la microbiota oral, que a su vez afecta a lo que llega al intestino, por lo que estos productos suelen limitarse a periodos claramente definidos.
A lo largo de este proceso, los clínicos intentan equilibrar el beneficio y el impacto colateral. Los antifúngicos siguen siendo esenciales cuando hay infección, pero planificar el periodo posterior al tratamiento —mediante una alimentación normal, un uso sensato de la medicación y un seguimiento basado en los síntomas— ayuda al ecosistema intestinal a recuperar la estabilidad.
Efectos sobre la microbiota
- El tratamiento antifúngico puede reducir la diversidad fúngica en el intestino, pero su magnitud y su relevancia clínica varían con el agente empleado, la duración de la exposición y el estado microbiano inicial del paciente [111].
- El tratamiento puede modificar las interacciones bacteria-hongo y, en algunos pacientes, esto se acompaña de desplazamientos de la comunidad bacteriana más que de una disbiosis consistente y predecible [627].
- Estos cambios ecológicos pueden favorecer la expansión relativa de bacterias oportunistas o de cepas fúngicas menos sensibles, especialmente tras tratamientos repetidos o prolongados.
- Las alteraciones de la micobiota pueden afectar a la señalización inmunitaria de la mucosa y a los perfiles de metabolitos microbianos, aunque sus implicaciones clínicas directas en humanos aún no están plenamente definidas.
- Tras la suspensión pueden producirse reajustes de rebote del ecosistema microbiano, pero la recuperación es muy individual y las estrategias de apoyo deben valorarse caso por caso.
Orientación para el paciente
- Use antifúngicos solo cuando exista una infección real o una indicación clara.
- Tome el medicamento exactamente como se le ha prescrito y no prolongue el ciclo por su cuenta.
- No combine antifúngicos con antibióticos salvo que su médico lo recomiende claramente.
- Haga comidas regulares y sencillas y beba suficiente agua durante el tratamiento para proteger el revestimiento intestinal.
- Evite iniciar nuevos suplementos o probióticos sin consejo médico.
- Limite el uso prolongado de enjuagues bucales antifúngicos al periodo que le haya indicado su médico.
- Vigile los síntomas intestinales nuevos, como la hinchazón persistente o los cambios del hábito intestinal, y comuníquelos pronto.
- Tras el tratamiento, vuelva de forma gradual a una dieta variada y equilibrada, en lugar de hacer cambios extremos.
- Recuerde que la recuperación del ecosistema intestinal lleva tiempo: piense en semanas, no en días.
El tratamiento antifúngico sistémico (fluconazol, itraconazol) altera el micobioma —la comunidad microbiana fúngica del intestino—, que normalmente equilibra las poblaciones bacterianas mediante la exclusión competitiva y la corregulación inmunitaria. La depleción del micobioma inducida por antifúngicos puede aumentar paradójicamente la disbiosis bacteriana al eliminar los hongos que frenan la expansión de las proteobacterias. El micobioma representa una dimensión infravalorada de la ecología del FMT; la composición del micobioma del donante puede influir en el resultado del injerto en receptores inmunodeprimidos.
Referencias
[111] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link
Revisión mecanicista sobre los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), producidos por la fermentación bacteriana de la fibra alimentaria. La fibra fermentable es la fuente de energía primaria de la microbiota colónica; los principales productos de la fermentación son **acetato, propionato y butirato**. El **butirato es el principal sustrato energético de los colonocitos**; los AGCC influyen además en la integridad de la barrera, la función inmunitaria y, al pasar a la circulación, en el metabolismo del huésped, en parte a través de receptores acoplados a proteína G (GPR41/43) y de la inhibición de histona-desacetilasas. Esta entrada es la fuente de las afirmaciones de manual de III.2 (S-0302-01, -02). Importante: es una **revisión**, no datos experimentales propios.
[624] Zuo T, Ng SC. The gut microbiota in the pathogenesis and therapeutics of inflammatory bowel disease. Front Microbiol. 2018. Link
Esta revisión describe la disbiosis microbiana intestinal subyacente a la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), incluida la expansión de Enterobacteriaceae, y amplía la caracterización más allá de las bacterias a la micobiota, la virobiota y los helmintos. Los virus Caudovirales y Basidiomycota, Ascomycota y Candida albicans están aumentados en la IBD. Los autores analizan las interacciones dieta-microbiota en la IBD y el potencial terapéutico de la manipulación de la microbiota. La revisión aporta un marco para integrar las firmas microbianas multirreino en el diagnóstico y el tratamiento de la IBD.
[625] Hoarau, G.; Mukherjee, P. K.; Gower-Rousseau, C.; Hager, C.; Chandra, J.; Retuerto, M. A.; Neut, C.; Vermeire, S.; Clemente, J.; Colombel, J. F.; Fujioka, H.; Poulain, D.; Sendid, B.; Ghannoum, M. A. Bacteriome and Mycobiome Interactions Underscore Microbial Dysbiosis in Familial Crohn's Disease. mBio 7(5):e01250-16. 2016. Link
Se utilizó secuenciación Ion Torrent para caracterizar la microbiota bacteriana intestinal (bacterioma) y la comunidad fúngica (micobioma) en pacientes con enfermedad de Crohn y sus familiares de primer grado no enfermos, en 9 familias multiplex del norte de Francia y Bélgica, además de individuos sanos de 4 familias. Serratia marcescens y Escherichia coli estaban aumentadas en la enfermedad de Crohn, mientras que las bacterias beneficiosas — incluida Faecalibacterium prausnitzii — estaban disminuidas. La abundancia del hongo Candida tropicalis fue significativamente mayor en la enfermedad de Crohn que en los familiares no enfermos (P = 0,003) y correlacionó positivamente con los niveles de anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) y con S. marcescens y E. coli. Los tres organismos formaron in vitro biopelículas mixtas más gruesas y ricas en hifas que las biopelículas de una o dos especies, lo que indica que las interacciones microbianas entre reinos podrían ser determinantes clave de la disbiosis en la enfermedad de Crohn.
[626] Liu W, Tang H, Yang H, et al. Influence of Fluconazole Administration on Gut Microbiome, Intestinal Barrier, and Immune Response in Mice. . 2021. Link
En un modelo murino, la administración de fluconazol redujo significativamente la diversidad de la comunidad bacteriana intestinal (mientras que la abundancia relativa global apenas cambió), desplazó el equilibrio Firmicutes/Proteobacteria, deterioró la función de la barrera intestinal y alteró las respuestas inmunitarias. El estudio aporta evidencia experimental directa de que el tratamiento antifúngico afecta de forma colateral a la microbiota bacteriana, y no solo al componente fúngico, lo que respalda que los antifúngicos actúan sobre todo el ecosistema intestinal.
[627] Sokol H, Leducq V, Aschard H et al. Fungal microbiota dysbiosis in IBD. Gut. 2017. Link
Este estudio caracterizó la microbiota bacteriana y fúngica fecal de 235 pacientes con IBD y 38 sujetos sanos mediante secuenciación de 16S e ITS2, analizando la diversidad y las asociaciones clínicas con modelos lineales multivariantes. La IBD se asoció a una microbiota bacteriana y fúngica diferenciada respecto a los controles sanos. Determinados taxones bacterianos y fúngicos se correlacionaron con parámetros clínicos, lo que respalda la relevancia de la micobiota intestinal en la patogenia de la IBD. Los hallazgos amplían el concepto de disbiosis en la IBD más allá de las bacterias.