13. Estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa)
Las estatinas están entre los raros fármacos que podrían incluso beneficiar a la flora intestinal: se asocian a una microbiota más rica y equilibrada que compensa en parte la disbiosis relacionada con la obesidad.
Las estatinas: un descubrimiento fúngico que cambió la medicina cardiovascular
Las estatinas están entre los fármacos más prescritos del mundo y son una de las pocas clases de medicamentos en las que los datos poblacionales sugieren un efecto neto neutro o positivo sobre la diversidad microbiana intestinal. [240]
En 1971, un bioquímico japonés llamado Akira Endo trabajaba en la compañía farmacéutica Sankyo, en Tokio, con una hipótesis concreta y contraintuitiva: si las bacterias dependen de las vías de los isoprenoides para la integridad de su membrana celular, algunos hongos podrían haber desarrollado inhibidores de estas vías como armas competitivas frente a sus rivales bacterianos. Endo y su equipo cribaron más de 6000 cepas fúngicas a lo largo de tres años. En 1973 aislaron la mevastatina —más tarde llamada compactina— de un moho verdeazulado que contaminaba una muestra de grano de Kioto: Penicillium citrinum. Resultó que el compuesto no inhibía la síntesis de membrana bacteriana, sino la enzima humana HMG-CoA reductasa, el paso limitante de la biosíntesis hepática de colesterol. La mevastatina se archivó tras las primeras preocupaciones por su toxicidad en animales, pero la clase química era real. En 1987, Merck lanzó la lovastatina, la primera estatina comercialmente disponible. Hoy se estima que 200 millones de personas toman una estatina a diario. Lo que quienes las prescriben y quienes las toman rara vez comentan es que los organismos que Endo tenía originalmente en mente —las bacterias— son precisamente la comunidad más modelada por décadas de exposición crónica a estatinas en el intestino.
Las estatinas reducen el colesterol LDL mediante la inhibición competitiva de la HMG-CoA reductasa hepática. La luz intestinal recibe una exposición significativa al fármaco antes de la extracción hepática de primer paso. A concentraciones luminales que pueden superar sustancialmente los niveles plasmáticos, las estatinas interactúan con la microbiota intestinal por al menos tres mecanismos distintos: actividad antimicrobiana directa, modulación indirecta del conjunto de ácidos biliares y supresión del tono inflamatorio intestinal.
Las estatinas poseen propiedades antimicrobianas intrínsecas, en particular frente a bacterias grampositivas. La simvastatina, la atorvastatina y la lovastatina inhiben el crecimiento de Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis y determinadas especies de Streptococcus al alterar las vías de síntesis de isoprenoides necesarias para la integridad de la membrana celular bacteriana. A concentraciones luminales —donde la exposición a la estatina se prolonga por la recirculación enterohepática—, la presión selectiva sobre las comunidades comensales grampositivas puede ser clínicamente relevante.
La vía de los ácidos biliares es un segundo mecanismo, indirecto. Las estatinas reducen la disponibilidad hepática de colesterol y alteran la composición y el volumen de los ácidos biliares primarios que entran en el intestino. Los ácidos biliares primarios son el sustrato exclusivo para la conversión microbiana en ácidos biliares secundarios (ácido desoxicólico, ácido litocólico), un proceso llevado a cabo por Clostridiales y Lachnospiraceae. Los ácidos biliares secundarios regulan la composición del ecosistema intestinal tanto como agentes antimicrobianos como en calidad de moléculas señalizadoras para los receptores nucleares FXR[G] y TGR5[G]. Los cambios inducidos por las estatinas en el conjunto de ácidos biliares primarios se propagan aguas abajo como cambios en la ecología de la comunidad microbiana.
Un estudio de referencia de Vieira-Silva et al. publicado en Nature en 2020 analizó datos de microbiota intestinal de 888 participantes de dos cohortes belgas independientes. El uso de estatinas se asoció de forma independiente a una mayor riqueza microbiana intestinal, al enriquecimiento de Bacteroidetes y a un perfil de microbiota compatible con una firma cardiometabólica favorable. De forma decisiva, los usuarios de estatinas mostraron una asociación atenuada entre el microbioma y el IMC: los pacientes obesos que tomaban estatinas tenían una microbiota intestinal menos disbiótica que los obesos no usuarios, lo que sugiere que las estatinas pueden compensar parcialmente la disbiosis intestinal asociada a la enfermedad metabólica. [240]
En el contexto del tratamiento con FMT, el uso de estatinas no es una contraindicación. La evidencia disponible sugiere un efecto neto neutro o beneficioso sobre la ecología intestinal en la mayoría de los pacientes. No obstante, las estatinas crean una firma de microbiota preexistente —un enriquecimiento leve de Bacteroidetes y una reducción modesta de algunos productores grampositivos de butirato— que puede modular la dinámica del injerto. Los pacientes en tratamiento prolongado con estatinas deben identificarse en la revisión de medicación previa al FMT; la continuidad de la dosis se mantiene a lo largo de todas las fases del tratamiento.
Cuidar la salud intestinal durante el tratamiento con estatinas
En la atención centrada en la microbiota, el uso de estatinas se clasifica como potencialmente modificador y no como activamente perjudicial. Las tareas principales son documentar el tipo de estatina, la dosis y la duración, y vigilar los síntomas que puedan reflejar interacciones entre la estatina y la microbiota.
En los pacientes que toman estatinas y presentan síntomas gastrointestinales persistentes —en particular alteración de la frecuencia intestinal, hinchazón o retortijones— debe evaluarse el contexto de la microbiota. Estos síntomas se atribuyen a menudo a una toxicidad directa de la estatina, pero también pueden reflejar la alteración de las comunidades comensales grampositivas en personas con disbiosis preexistente.
La coprescripción de estatinas con antibióticos o inhibidores de la bomba de protones debe señalarse en la revisión de medicación previa al FMT. El impacto combinado sobre la microbiota puede superar la suma de los efectos individuales, especialmente cuando los desplazamientos de ácidos biliares inducidos por la estatina se suman a la supresión ácida o a una alteración antimicrobiana directa.
Una ingesta de fibra alimentaria ≥25 g/día y el consumo regular de alimentos fermentados favorecen las comunidades productoras de SCFA que las estatinas reducen de forma modesta y maximizan los beneficios cardiometabólicos observados de la interacción entre estatinas y microbiota.
Efectos sobre la microbiota
- El uso de estatinas se asocia a una mayor riqueza microbiana intestinal y al enriquecimiento de Bacteroidetes en cohortes poblacionales, en particular en pacientes obesos y cardiometabólicos. [240]
- Las estatinas ejercen una actividad antimicrobiana intrínseca frente a bacterias grampositivas mediante la inhibición de la síntesis de membrana por isoprenoides, y reducen modestamente algunos productores de butirato asociados a Firmicutes a concentraciones luminales. [2684]
- El uso de estatinas puede acompañarse de desplazamientos en la composición de la microbiota intestinal y en el metabolismo de los ácidos biliares; los cambios observados en la microbiota pueden actuar en parte a través de la señalización por ácidos biliares (receptores FXR y TGR5), aunque la cadena causal precisa en humanos sigue sin estar clara.
- La atorvastatina y la simvastatina se asocian al enriquecimiento de Lactobacillaceae y a la reducción de Enterobacteriaceae en pacientes hipercolesterolémicos, lo que concuerda con un tono inflamatorio intestinal reducido. [2684]
- El efecto neto de las estatinas sobre la microbiota intestinal parece modestamente favorable en los pacientes cardiometabólicos, una distinción poco frecuente entre las clases de medicamentos de uso habitual. [240]
- En los pacientes tras un FMT, la continuación de la estatina es apropiada; la cuestión clínica consiste en comprender la situación basal de la microbiota modificada previamente por la estatina y su interacción con la trayectoria del injerto del donante. [243]
- Está documentado que las estatinas alteran la composición de la microbiota intestinal y el conjunto de ácidos biliares en modelos animales (disbiosis dependiente de PXR), y los ácidos biliares secundarios pueden influir en el metabolismo del músculo esquelético a través del eje microbiota-intestino-músculo; sin embargo, un papel causal de este mecanismo en la miopatía asociada a estatinas sigue siendo hipotético y aún no está respaldado por evidencia humana directa. [2707]
Orientación para el paciente
- Continúe con las estatinas tal como se le han prescrito durante todo el tratamiento con FMT: no modifique las dosis por preocupación ante síntomas intestinales sin indicación médica explícita.
- Mantenga una ingesta de fibra alimentaria ≥25 g/día para favorecer las comunidades productoras de SCFA que las estatinas reducen de forma modesta.
- Incluya alimentos fermentados (yogur, kéfir, verduras fermentadas) con regularidad para sostener el equilibrio de la comunidad durante el tratamiento con estatinas.
- Comunique a su equipo clínico los síntomas gastrointestinales persistentes durante el uso de estatinas: algunos efectos digestivos de las estatinas reflejan dinámicas de la microbiota y no una toxicidad farmacológica directa.
- Evite combinar el tratamiento con estatinas con ciclos innecesarios de antibióticos: la alteración combinada de la ecología de los ácidos biliares y la presión antimicrobiana supera la de cualquiera de los dos agentes por separado.
- Si su tipo o su dosis de estatina cambian durante la consolidación del FMT, informe al equipo clínico: la alteración de la dinámica de los ácidos biliares puede afectar a la trayectoria del injerto.
Las estatinas están entre los pocos medicamentos de prescripción asociados a evidencia poblacional de beneficio para la microbiota: un amplio estudio observacional (Vieira-Silva et al., 2020, Nature) con 888 participantes encontró que los usuarios de estatinas tenían mayor riqueza de microbiota y enriquecimiento de Bacteroidetes, lo que compensaba parcialmente el efecto disbiótico de los desplazamientos del microbioma asociados a la obesidad. El mecanismo antiinflamatorio de las estatinas puede incluir un componente mediado por la microbiota a través de la modulación del conjunto de ácidos biliares.
Referencias
[240] Vieira-Silva S, Falony G, Belda E et al. Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis. Nature. 2020. Link
[241] Yoo BB, Mazmanian SK. The Enteric Network: Interactions between the Immune and Nervous Systems of the Gut. Immunity. 2017. Link
[242] Gérard, P. Gut microbiota and obesity. Cell Mol Life Sci. 2016. Link
[243] Zimmermann M et al. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes. Nature. 2019. Link
[244] Mafra D et al. Dietary components that may influence the disturbed gut microbiota in chronic kidney disease. Nutrients. 2019. Link
[2684] Dias AM, Cordeiro G, Estevinho MM, et al. Gut bacterial microbiome composition and statin intake—A systematic review. . 2020. Link
[2707] Mancin L, Wu GD, Paoli A. Gut microbiota-bile acid-skeletal muscle axis. . 2023. Link