VIII. 13. Estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa)
Las estatinas están entre los raros fármacos que podrían incluso beneficiar a la flora intestinal: se asocian a una microbiota más rica y equilibrada que compensa en parte la disbiosis relacionada con la obesidad.
Las estatinas: un descubrimiento fúngico que cambió la medicina cardiovascular
Las estatinas están entre los fármacos más prescritos del mundo y son una de las pocas clases de medicamentos en las que los datos poblacionales sugieren un efecto neto neutro o positivo sobre la diversidad microbiana intestinal. [634]
En 1971, un bioquímico japonés llamado Akira Endo trabajaba en la compañía farmacéutica Sankyo, en Tokio, con una hipótesis concreta y contraintuitiva: si las bacterias dependen de las vías de los isoprenoides para la integridad de su membrana celular, algunos hongos podrían haber desarrollado inhibidores de estas vías como armas competitivas frente a sus rivales bacterianos. Endo y su equipo cribaron más de 6000 cepas fúngicas a lo largo de tres años. En 1973 aislaron la mevastatina —más tarde llamada compactina— de un moho verdeazulado que contaminaba una muestra de grano de Kioto: Penicillium citrinum. Resultó que el compuesto no inhibía la síntesis de membrana bacteriana, sino la enzima humana HMG-CoA reductasa, el paso limitante de la biosíntesis hepática de colesterol. La mevastatina se archivó tras las primeras preocupaciones por su toxicidad en animales, pero la clase química era real. En 1987, Merck lanzó la lovastatina, la primera estatina comercialmente disponible. Hoy se estima que 200 millones de personas toman una estatina a diario. Lo que quienes las prescriben y quienes las toman rara vez comentan es que los organismos que Endo tenía originalmente en mente —las bacterias— son precisamente la comunidad más modelada por décadas de exposición crónica a estatinas en el intestino.
Las estatinas reducen el colesterol LDL mediante la inhibición competitiva de la HMG-CoA reductasa hepática. La luz intestinal recibe una exposición significativa al fármaco antes de la extracción hepática de primer paso. A concentraciones luminales que pueden superar sustancialmente los niveles plasmáticos, las estatinas interactúan con la microbiota intestinal por al menos tres mecanismos distintos: actividad antimicrobiana directa, modulación indirecta del conjunto de ácidos biliares y supresión del tono inflamatorio intestinal.
Las estatinas poseen propiedades antimicrobianas intrínsecas, en particular frente a bacterias grampositivas. La simvastatina, la atorvastatina y la lovastatina inhiben el crecimiento de Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis y determinadas especies de Streptococcus al alterar las vías de síntesis de isoprenoides necesarias para la integridad de la membrana celular bacteriana. A concentraciones luminales —donde la exposición a la estatina se prolonga por la recirculación enterohepática—, la presión selectiva sobre las comunidades comensales grampositivas puede ser clínicamente relevante.
La vía de los ácidos biliares es un segundo mecanismo, indirecto. Las estatinas reducen la disponibilidad hepática de colesterol y alteran la composición y el volumen de los ácidos biliares primarios que entran en el intestino. Los ácidos biliares primarios son el sustrato exclusivo para la conversión microbiana en ácidos biliares secundarios (ácido desoxicólico, ácido litocólico), un proceso llevado a cabo por Clostridiales y Lachnospiraceae. Los ácidos biliares secundarios regulan la composición del ecosistema intestinal tanto como agentes antimicrobianos como en calidad de moléculas señalizadoras para los receptores nucleares FXR[G] y TGR5[G]. Los cambios inducidos por las estatinas en el conjunto de ácidos biliares primarios se propagan aguas abajo como cambios en la ecología de la comunidad microbiana.
Un estudio de referencia de Vieira-Silva et al. publicado en Nature en 2020 analizó los metagenomas fecales cuantitativos de la cohorte MetaCardis del espectro de IMC (n=888). El hallazgo central no fue el enriquecimiento de ningún género favorable, sino la menor prevalencia de una configuración disbiótica: el enterotipo Bact2, asociado a inflamación sistémica y caracterizado por una elevada proporción de Bacteroides, una baja proporción de Faecalibacterium y una escasa densidad celular microbiana, estaba presente en el 6 % de los usuarios de estatinas con obesidad frente al 19 % de los obesos no usuarios, cifra prácticamente igual al 4 % observado en participantes sin obesidad. La asociación se validó en el subconjunto cardiovascular de MetaCardis (n=282) y en la cohorte independiente del Flemish Gut Flora Project (n=2345). Los autores plantearon que el efecto podría operar en parte a través de la modulación del metabolismo de los ácidos biliares y de las propiedades antiinflamatorias de las estatinas. Los datos son observacionales y transversales, por lo que no establecen la dirección de la causalidad. [634]
En el contexto del tratamiento con FMT, el uso de estatinas no es una contraindicación. La evidencia disponible sugiere un efecto neto neutro o beneficioso sobre la ecología intestinal en la mayoría de los pacientes. No obstante, las estatinas crean una firma de microbiota preexistente —un enriquecimiento leve de Bacteroidetes y una reducción modesta de algunos productores grampositivos de butirato— que puede modular la dinámica del injerto. Los pacientes en tratamiento prolongado con estatinas deben identificarse en la revisión de medicación previa al FMT; la continuidad de la dosis se mantiene a lo largo de todas las fases del tratamiento.
Cuidar la salud intestinal durante el tratamiento con estatinas
En la atención centrada en la microbiota, el uso de estatinas se clasifica como potencialmente modificador y no como activamente perjudicial. Las tareas principales son documentar el tipo de estatina, la dosis y la duración, y vigilar los síntomas que puedan reflejar interacciones entre la estatina y la microbiota.
En los pacientes que toman estatinas y presentan síntomas gastrointestinales persistentes —en particular alteración de la frecuencia intestinal, hinchazón o retortijones— debe evaluarse el contexto de la microbiota. Estos síntomas se atribuyen a menudo a una toxicidad directa de la estatina, pero también pueden reflejar la alteración de las comunidades comensales grampositivas en personas con disbiosis preexistente.
La coprescripción de estatinas con antibióticos o inhibidores de la bomba de protones debe señalarse en la revisión de medicación previa al FMT. El impacto combinado sobre la microbiota puede superar la suma de los efectos individuales, especialmente cuando los desplazamientos de ácidos biliares inducidos por la estatina se suman a la supresión ácida o a una alteración antimicrobiana directa.
Una ingesta de fibra alimentaria ≥25 g/día y el consumo regular de alimentos fermentados favorecen las comunidades productoras de SCFA que las estatinas reducen de forma modesta y maximizan los beneficios cardiometabólicos observados de la interacción entre estatinas y microbiota.
Efectos sobre la microbiota
- El uso de estatinas se asocia a una menor prevalencia del enterotipo disbiótico Bact2, vinculado a la inflamación, en la cohorte europea multipaís MetaCardis (n=888): la prevalencia de Bact2 fue del 6 % entre los usuarios de estatinas con obesidad y del 19 % entre los obesos no usuarios. La asociación es observacional y transversal. [634]
- Las estatinas ejercen una actividad antimicrobiana intrínseca frente a bacterias grampositivas mediante la inhibición de la síntesis de membrana por isoprenoides, y reducen modestamente algunos productores de butirato asociados a Firmicutes a concentraciones luminales. [635]
- El uso de estatinas puede acompañarse de desplazamientos en la composición de la microbiota intestinal y en el metabolismo de los ácidos biliares; los cambios observados en la microbiota pueden actuar en parte a través de la señalización por ácidos biliares (receptores FXR y TGR5), aunque la cadena causal precisa en humanos sigue sin estar clara.
- La atorvastatina y la simvastatina se asocian al enriquecimiento de Lactobacillaceae y a la reducción de Enterobacteriaceae en pacientes hipercolesterolémicos, lo que concuerda con un tono inflamatorio intestinal reducido. [635]
- El efecto neto de las estatinas sobre la microbiota intestinal parece modestamente favorable en los pacientes cardiometabólicos, una distinción poco frecuente entre las clases de medicamentos de uso habitual. [634]
- No hay datos que indiquen que el tratamiento con estatinas deba suspenderse antes o después de un FMT; sin embargo, está documentado que la microbiota intestinal basal de quienes toman estatinas difiere de la de quienes no las toman: a escala poblacional, el tratamiento con estatinas se asocia a una menor prevalencia del enterotipo disbiótico (Bacteroides 2) [634]. La cuestión clínica no es, por tanto, la interrupción, sino cómo interactúa esa comunidad basal modificada con el injerto del donante; por ahora no existe ningún estudio al respecto.
- Está documentado que las estatinas alteran la composición de la microbiota intestinal y el conjunto de ácidos biliares en modelos animales (disbiosis dependiente de PXR), y los ácidos biliares secundarios pueden influir en el metabolismo del músculo esquelético a través del eje microbiota-intestino-músculo; sin embargo, un papel causal de este mecanismo en la miopatía asociada a estatinas sigue siendo hipotético y aún no está respaldado por evidencia humana directa. [637]
Orientación para el paciente
- Continúe con las estatinas tal como se le han prescrito durante todo el tratamiento con FMT: no modifique las dosis por preocupación ante síntomas intestinales sin indicación médica explícita.
- Mantenga una ingesta de fibra alimentaria ≥25 g/día para favorecer las comunidades productoras de SCFA que las estatinas reducen de forma modesta.
- Incluya alimentos fermentados (yogur, kéfir, verduras fermentadas) con regularidad para sostener el equilibrio de la comunidad durante el tratamiento con estatinas.
- Comunique a su equipo clínico los síntomas gastrointestinales persistentes durante el uso de estatinas: algunos efectos digestivos de las estatinas reflejan dinámicas de la microbiota y no una toxicidad farmacológica directa.
- Evite combinar el tratamiento con estatinas con ciclos innecesarios de antibióticos: la alteración combinada de la ecología de los ácidos biliares y la presión antimicrobiana supera la de cualquiera de los dos agentes por separado.
- Si su tipo o su dosis de estatina cambian durante la consolidación del FMT, informe al equipo clínico: la alteración de la dinámica de los ácidos biliares puede afectar a la trayectoria del injerto.
Las estatinas están entre los pocos medicamentos de prescripción con datos poblacionales sobre la microbiota: en la cohorte MetaCardis de 888 participantes (Vieira-Silva et al., 2020, Nature), el enterotipo disbiótico Bact2, asociado a inflamación, estaba presente en el 6 % de los usuarios de estatinas con obesidad frente al 19 % de los obesos no usuarios. El uso de estatinas se acompañó, por tanto, de una menor prevalencia de la configuración disbiótica, y no del enriquecimiento de ningún género «bueno». Los datos son observacionales y no permiten una afirmación causal; un componente mediado por la microbiota en la acción antiinflamatoria de las estatinas, a través de la modulación del conjunto de ácidos biliares, sigue siendo hipotético.
Referencias
[634] Vieira-Silva S, Falony G, Belda E et al. Statin therapy is associated with lower prevalence of gut microbiota dysbiosis. Nature. 2020. Link
Este estudio utilizó metagenomas fecales cuantitativos de la cohorte MetaCardis Body Mass Index Spectrum (n=888) para examinar el enterotipo Bacteroides2 (Bact2) asociado a la obesidad, caracterizado por alta abundancia de Bacteroides, baja de Faecalibacterium y baja densidad celular microbiana. El tratamiento con estatinas emergió como covariable clave de la diversificación del microbioma. En la subcohorte sin estatinas, la prevalencia de Bact2 aumentó del 3,90% en individuos delgados/con sobrepeso al 17,73% en individuos obesos. Los portadores de Bact2 presentaron una inflamación sistémica mayor de la prevista por la obesidad sola, lo que señala a Bact2 como una constelación disbiótica ligada a la obesidad y la inflamación, con las estatinas modulando potencialmente esta asociación.
[635] Dias AM, Cordeiro G, Estevinho MM, et al. Gut bacterial microbiome composition and statin intake—A systematic review. . 2020. Link
Revisión sistemática de las interacciones entre estatinas y microbioma intestinal que agrupa estudios animales y humanos. Las estatinas ejercen actividad antimicrobiana directa (principalmente frente a bacterias grampositivas, mediante la alteración de las estructuras de superficie bacterianas), y su uso se asocia a cambios en la composición del microbioma intestinal; varios estudios describen un enriquecimiento de taxones comensales (p. ej. Lactobacillaceae) y una reducción de Enterobacteriaceae proinflamatorias en pacientes hipercolesterolémicos. La revisión contextualiza los efectos pleiotrópicos y moduladores de la microbiota de las estatinas.
[637] Mancin L, Wu GD, Paoli A. Gut microbiota-bile acid-skeletal muscle axis. . 2023. Link
La revisión de Mancin, Wu y Paoli en Trends in Microbiology (online en 2022, impresa en 2023) sistematiza el eje microbiota intestinal-ácidos biliares-músculo esquelético. La microbiota intestinal convierte los ácidos biliares primarios en ácidos biliares secundarios metabólicamente activos que, como ligandos del receptor farnesoide X (FXR) y de TGR5, influyen en el metabolismo, la masa y la función del músculo esquelético. La disbiosis (baja diversidad, composición inestable) altera la homeostasis muscular a través de un reservorio de ácidos biliares modificado. El marco proporciona la base conceptual para la hipótesis de que los cambios en los ácidos biliares y la microbiota inducidos por las estatinas podrían afectar al músculo — si bien sigue faltando evidencia causal directa en humanos para la miopatía asociada a estatinas.