VIII. 14. Betabloqueantes (antagonistas de los adrenoceptores beta)

Los betabloqueantes ralentizan el tránsito intestinal e interrumpen la señal de las hormonas del estrés a la que también responden las bacterias intestinales, y podrían incluso atenuar la agresividad de los patógenos.

Los betabloqueantes: el fármaco nacido del duelo y lo que hace por debajo del corazón

Los betabloqueantes también pueden vincularse a la microbiota intestinal por un eje biológico que sus inventores no pudieron prever: la fenilacetilglutamina (PAGln), un metabolito derivado de la microbiota intestinal, actúa a través del adrenoceptor beta-2, y los betabloqueantes inhiben este efecto. [638]

A James Whyte Black no lo movía sobre todo la curiosidad. Lo movía el duelo. Black, un farmacólogo escocés que trabajaba para ICI Pharmaceuticals a finales de la década de 1950, había visto morir a su padre de un infarto, y la experiencia cristalizó en una hipótesis clínica: si la respuesta ruinosa del corazón al estrés emocional y físico estaba mediada por la adrenalina actuando sobre los receptores beta-adrenérgicos, entonces un fármaco que bloqueara esos receptores podría evitar la espiral de isquemia y arritmia que mata. En 1964, Black había sintetizado el propranolol, el primer betabloqueante clínicamente exitoso. Transformó el tratamiento de la angina, la hipertensión y las arritmias. Black recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1988. Lo que ni Black ni su comité Nobel podían saber es que el sistema de señalización adrenérgica que se había propuesto interrumpir en el miocardio funciona en paralelo en la pared intestinal, y que las bacterias que viven en el intestino, por debajo del corazón, también poseen proteínas similares a receptores adrenérgicos que responden a las catecolaminas.

Los adrenoceptores beta se distribuyen por todo el tracto gastrointestinal. Los receptores beta-2 modulan la relajación del músculo liso intestinal, la frecuencia peristáltica y la secreción mucosa. El bloqueo beta no selectivo (propranolol, carvedilol) ralentiza el tránsito intestinal, un efecto clínicamente bien reconocido pero rara vez comentado en el contexto de la microbiota. El tiempo de tránsito es uno de los determinantes ecológicos más potentes de la composición de la comunidad microbiana intestinal: un tránsito más lento aumenta el tiempo de fermentación colónica, desplaza el pH, altera la disponibilidad de sustratos y modifica la presión selectiva sobre los taxones residentes.

La relación entre las catecolaminas y las bacterias intestinales no es meramente indirecta. Las bacterias intestinales —incluidas Escherichia coli, Campylobacter jejuni, Enterococcus faecalis y Pseudomonas aeruginosa— poseen proteínas similares a receptores adrenérgicos que fijan catecolaminas del huésped y responden aumentando la expresión de genes de virulencia, la formación de biopelículas y la velocidad de crecimiento. Este fenómeno, denominado señalización entre reinos, representa un mecanismo directo por el que la fisiología del estrés del huésped modifica el comportamiento bacteriano. Los betabloqueantes, al bloquear la señalización adrenérgica en la pared intestinal, reducen la activación de la virulencia bacteriana mediada por catecolaminas. [639] A concentraciones subinhibidoras (sub-CMI), el propranolol inhibió in vitro la formación de biopelículas dependiente del quorum sensing y la producción de factores de virulencia en Pseudomonas aeruginosa, y en un modelo murino redujo la patogenicidad del microorganismo. [762] En los pacientes con cirrosis, el bloqueo beta no selectivo mejora la permeabilidad gastroduodenal e intestinal y reduce los marcadores séricos de translocación bacteriana (LBP, IL-6), en parte con independencia de su efecto hemodinámico sobre la presión portal. [763]

En los pacientes con insuficiencia cardiaca —el mayor grupo de indicación del tratamiento crónico con betabloqueantes—, la disbiosis intestinal es una característica establecida de la enfermedad. La reducción del gasto cardiaco provoca hipoperfusión esplácnica, isquemia mucosa y aumento de la permeabilidad intestinal, lo que alimenta un ciclo de translocación bacteriana e inflamación sistémica que empeora la función cardiaca. Los betabloqueantes, al mejorar el gasto cardiaco con el tiempo, pueden revertir parcialmente este fallo de la barrera intestinal impulsado por la isquemia. En la insuficiencia cardiaca crónica están bien documentados el deterioro de la barrera intestinal, el aumento de la permeabilidad intestinal y la translocación bacteriana. [640] No existen, en cambio, datos humanos que demuestren que el carvedilol —betabloqueante no selectivo con actividad bloqueante alfa-1— reduzca por sí mismo la endotoxina circulante o mejore la integridad de la barrera intestinal más allá de su efecto hemodinámico; hasta ahora, la acción protectora intestinal del fármaco solo se ha descrito en un modelo animal (isquemia-reperfusión intestinal en rata), por lo que clínicamente sigue siendo una hipótesis.

En los pacientes que toman betabloqueantes tras un FMT, la consideración principal es la motilidad. La ralentización del tránsito colónico prolonga el tiempo de permanencia de los organismos procedentes del donante, lo que en teoría podría favorecer el injerto al ampliar el tiempo de contacto ecológico con la mucosa. Sin embargo, esa misma ralentización de la motilidad aumenta el riesgo de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO), en particular cuando se combina con el uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones. La combinación de betabloqueante e IBP en un paciente tras un FMT representa la combinación motilidad-ácido de mayor riesgo y debe revisarse en cada control clínico.

Apoyar la salud intestinal durante el tratamiento con betabloqueantes

En la atención centrada en la microbiota, el uso de betabloqueantes se señala principalmente como un factor modificador de la motilidad. Las tareas clínicas son: identificar el tipo de betabloqueante (selectivo frente a no selectivo), documentar cualquier uso concomitante de IBP y vigilar los síntomas de tránsito lento: hinchazón, distensión y alteración de la frecuencia intestinal.

Los betabloqueantes no selectivos (propranolol, carvedilol) tienen efectos más amplios sobre la pared intestinal que los agentes selectivos beta-1 (metoprolol, bisoprolol). En pacientes con vulnerabilidad de la motilidad preexistente, puede ser apropiado plantear una conversación clínica sobre la elección del tipo de betabloqueante, cuando la equivalencia cardiovascular lo permita.

Una ingesta de fibra alimentaria ≥25 g/día es especialmente importante en los usuarios de betabloqueantes para mantener el tránsito colónico y la dinámica de fermentación pese a la ralentización de la motilidad. La actividad física dentro de la tolerancia cardiovascular contrarresta la lentificación intestinal mediada por los betabloqueantes y favorece la diversidad microbiana.

Si un paciente que toma betabloqueantes está tomando también un IBP durante la consolidación del FMT, el equipo clínico debería revisar la necesidad de mantener el IBP en cada visita de seguimiento: el efecto combinado representa un riesgo acumulado de SIBO y de alteración del injerto.

El cambio de un betabloqueante a otro debe comunicarse al equipo clínico del FMT, ya que los efectos sobre la microbiota difieren entre agentes y pueden alterar la trayectoria de la microbiota durante la consolidación.

Efectos sobre la microbiota

• El bloqueo beta-adrenérgico no selectivo puede influir en la motilidad intestinal y, por tanto, de forma indirecta, en el tiempo de fermentación colónica y en la disponibilidad de sustratos; esta vía propuesta, sin embargo, no se ha demostrado directamente en humanos y debe interpretarse con cautela. [638]
• Bacterias intestinales como Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y las especies de Enterococcus poseen proteínas similares a receptores adrenérgicos que responden a las catecolaminas; los betabloqueantes no selectivos interfieren en esta señalización entre reinos y reducen la expresión de genes de virulencia y la formación de biopelículas impulsadas por catecolaminas. [639]
• En pacientes con insuficiencia cardiaca, el tratamiento con betabloqueantes puede revertir parcialmente la disbiosis intestinal provocada por la hipoperfusión esplácnica y la isquemia mucosa, mediante la mejora del gasto cardiaco y la restauración de la perfusión intestinal. [640]
• En la insuficiencia cardiaca crónica están documentados el deterioro de la barrera intestinal y el aumento de la permeabilidad [640]; no hay, sin embargo, datos humanos que demuestren que el carvedilol reduzca por sí mismo la endotoxina sérica o mejore la integridad de la barrera más allá de la acción hemodinámica: por ahora es una hipótesis basada en observaciones animales.
• A concentraciones subinhibidoras, el propranolol inhibe in vitro la formación de biopelículas dependiente del quorum sensing y la producción de factores de virulencia en Pseudomonas aeruginosa, lo que identifica un posible mecanismo antipatobionte directo. [762]
• La guía del ACG incluye la ralentización de la motilidad intestinal y el uso de inhibidores de la bomba de protones entre los factores de riesgo reconocidos del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado; la ralentización del tránsito inducida por betabloqueantes podría, en principio, actuar en el mismo sentido, pero la combinación betabloqueante–IBP y las poblaciones tras un FMT no se han estudiado de forma específica. [641]
• Se presume que los antagonistas selectivos beta-1 (metoprolol, bisoprolol) producen efectos menos marcados sobre la motilidad intestinal que los agentes no selectivos y que en teoría podrían ser preferibles en pacientes con vulnerabilidad de la motilidad preexistente cuando la equivalencia cardiovascular lo permita; esta consideración, sin embargo, no se ha demostrado directamente en humanos. [638]

Orientación para el paciente

• Continúe con los betabloqueantes tal como se le han prescrito durante todo el tratamiento con FMT: no modifique la medicación cardiovascular sin indicación médica explícita.
• Comunique a su equipo clínico la hinchazón, la distensión abdominal o los cambios significativos de la frecuencia intestinal durante el tratamiento con betabloqueantes.
• Mantenga una ingesta de fibra alimentaria ≥25 g/día para favorecer el tránsito colónico y la dinámica de fermentación pese a los efectos de ralentización de la motilidad.
• Si toma a la vez un betabloqueante y un inhibidor de la bomba de protones, comente con su equipo clínico la necesidad de mantener el IBP: esta combinación conlleva un riesgo acumulado de sobrecrecimiento bacteriano.
• La actividad física dentro de su tolerancia cardiovascular contrarresta la ralentización de la motilidad mediada por los betabloqueantes y favorece activamente la diversidad microbiana intestinal.
• Si su tipo de betabloqueante cambia durante la consolidación del FMT, informe al equipo clínico: los distintos agentes tienen efectos notablemente diferentes sobre la fisiología de la pared intestinal.

Referencias

[638] Nemet I, Saha PP, Gupta N, et al. A Cardiovascular Disease-Linked Gut Microbial Metabolite Acts via Adrenergic Receptors. . 2020. Link

Mediante metabolómica no dirigida (n=1162 y, posteriormente, una cohorte independiente de n=4000), los autores identificaron la fenilacetilglutamina (PAGln), un metabolito derivado de la microbiota intestinal asociado a la enfermedad cardiovascular y a los eventos cardiovasculares adversos mayores (infarto de miocardio, ictus, muerte). La PAGln actúa a través de receptores adrenérgicos acoplados a proteínas G (alfa-2A, alfa-2B y beta-2) potenciando la activación plaquetaria y el potencial trombótico; el betabloqueante carvedilol bloquea este efecto y revierte los objetivos impulsados por la PAGln en modelos animales. Ello establece un puente mecanicista directo entre la señalización beta-adrenérgica, la microbiota intestinal y la acción de los betabloqueantes.

[639] Freestone PPE, Sandrini SM, Haigh RD, Lyte M. Microbial endocrinology: how stress influences susceptibility to infection. Trends Microbiol. 2008. Link

Esta revisión presenta la endocrinología microbiana, la intersección de la microbiología con la endocrinología y la neurofisiología de los mamíferos, y demuestra que los microorganismos han evolucionado para utilizar neurohormonas ampliamente distribuidas como señales ambientales de crecimiento y patogenicidad. La revisión documenta que la capacidad de respuesta a las hormonas humanas del estrés está extendida en todo el mundo microbiano, lo que aporta un marco mecanicista para los cambios inducidos por el estrés en la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas. Los hallazgos consolidan la endocrinología microbiana como una perspectiva útil para comprender las interacciones entre estrés e infección.

[640] Sandek A, Bauditz J, Swidsinski A et al. Altered intestinal function in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007. Link

Este estudio de casos y controles evaluó la morfología y la función intestinal en 22 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (CHF) (FEVI 31+/-1%, NYHA 2,3+/-0,1, VO2 pico 15,0+/-1,0 ml/kg/min) frente a 22 controles. Los pacientes con CHF presentaron paredes intestinales significativamente engrosadas (íleon terminal 1,48+/-0,16 vs 1,04+/-0,08 mm; colon descendente 2,59+/-0,18 vs 1,43+/-0,13 mm; sigma 2,97+/-0,27 vs 1,64+/-0,14 mm; todos p<0,01), con aumento de la permeabilidad del intestino delgado y grueso y alteración del biofilm bacteriano mucoso. Los hallazgos respaldan la disfunción de la barrera intestinal y la traslocación bacteriana como impulsores de la inflamación asociada a la CHF.

[641] Pimentel M, Saad RJ, Long MD, Rao SSC. ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth. Am J Gastroenterol. 2020. Link

Esta guía clínica evalúa el diagnóstico y el tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO), definido como un exceso de bacterias en el intestino delgado que causa síntomas gastrointestinales. Las recomendaciones basadas en la evidencia se desarrollaron con el proceso GRADE, con consenso de expertos allí donde la graduación formal no era factible. La guía define los métodos diagnósticos óptimos, incluidos el test del aliento y el cultivo del aspirado de intestino delgado, y revisa las opciones de tratamiento antibiótico y coadyuvante. El documento aporta un marco práctico para la toma de decisiones clínicas ante la sospecha de SIBO.

[762] Alotaibi HF, Alotaibi H, Darwish KM, Khafagy E-S, Abu Lila AS, Ali MAM, Hegazy WAH, Alshawwa SZ. The Anti-Virulence Activities of the Antihypertensive Drug Propranolol in Light of Its Anti-Quorum Sensing Effects against Pseudomonas aeruginosa and Serratia marcescens. Biomedicines. 2023. Link

Se está preparando un breve resumen de la publicación citada.

[763] Reiberger T, Ferlitsch A, Payer BA, Mandorfer M, Heinisch BB, Hayden H, Lammert F, Trauner M, Peck-Radosavljevic M, Vogelsang H. Non-selective betablocker therapy decreases intestinal permeability and serum levels of LBP and IL-6 in patients with cirrhosis. Journal of Hepatology. 2013. Link

Se está preparando un breve resumen de la publicación citada.