14. Betabloqueantes (antagonistas de los adrenoceptores beta)

Los betabloqueantes ralentizan el tránsito intestinal e interrumpen la señal de las hormonas del estrés a la que también responden las bacterias intestinales, y podrían incluso atenuar la agresividad de los patógenos.

Los betabloqueantes: el fármaco nacido del duelo y lo que hace por debajo del corazón

Los betabloqueantes también pueden vincularse a la microbiota intestinal por un eje biológico que sus inventores no pudieron prever: la fenilacetilglutamina (PAGln), un metabolito derivado de la microbiota intestinal, actúa a través del adrenoceptor beta-2, y los betabloqueantes inhiben este efecto. [2697]

A James Whyte Black no lo movía sobre todo la curiosidad. Lo movía el duelo. Black, un farmacólogo escocés que trabajaba para ICI Pharmaceuticals a finales de la década de 1950, había visto morir a su padre de un infarto, y la experiencia cristalizó en una hipótesis clínica: si la respuesta ruinosa del corazón al estrés emocional y físico estaba mediada por la adrenalina actuando sobre los receptores beta-adrenérgicos, entonces un fármaco que bloqueara esos receptores podría evitar la espiral de isquemia y arritmia que mata. En 1964, Black había sintetizado el propranolol, el primer betabloqueante clínicamente exitoso. Transformó el tratamiento de la angina, la hipertensión y las arritmias. Black recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1988. Lo que ni Black ni su comité Nobel podían saber es que el sistema de señalización adrenérgica que se había propuesto interrumpir en el miocardio funciona en paralelo en la pared intestinal, y que las bacterias que viven en el intestino, por debajo del corazón, también poseen proteínas similares a receptores adrenérgicos que responden a las catecolaminas.

Los adrenoceptores beta se distribuyen por todo el tracto gastrointestinal. Los receptores beta-2 modulan la relajación del músculo liso intestinal, la frecuencia peristáltica y la secreción mucosa. El bloqueo beta no selectivo (propranolol, carvedilol) ralentiza el tránsito intestinal, un efecto clínicamente bien reconocido pero rara vez comentado en el contexto de la microbiota. El tiempo de tránsito es uno de los determinantes ecológicos más potentes de la composición de la comunidad microbiana intestinal: un tránsito más lento aumenta el tiempo de fermentación colónica, desplaza el pH, altera la disponibilidad de sustratos y modifica la presión selectiva sobre los taxones residentes.

La relación entre las catecolaminas y las bacterias intestinales no es meramente indirecta. Las bacterias intestinales —incluidas Escherichia coli, Campylobacter jejuni, Enterococcus faecalis y Pseudomonas aeruginosa— poseen proteínas similares a receptores adrenérgicos que fijan catecolaminas del huésped y responden aumentando la expresión de genes de virulencia, la formación de biopelículas y la velocidad de crecimiento. Este fenómeno, denominado señalización entre reinos, representa un mecanismo directo por el que la fisiología del estrés del huésped modifica el comportamiento bacteriano. Los betabloqueantes, al bloquear la señalización adrenérgica en la pared intestinal, reducen la activación de la virulencia bacteriana mediada por catecolaminas. El propranolol ha mostrado una inhibición dependiente de la dosis de la formación de biopelículas dependiente del quorum sensing en Pseudomonas aeruginosa en modelos preclínicos, [246] y el bloqueo beta no selectivo en pacientes cirróticos se asocia a una menor translocación bacteriana a través de la pared intestinal.

En los pacientes con insuficiencia cardiaca —el mayor grupo de indicación del tratamiento crónico con betabloqueantes—, la disbiosis intestinal es una característica establecida de la enfermedad. La reducción del gasto cardiaco provoca hipoperfusión esplácnica, isquemia mucosa y aumento de la permeabilidad intestinal, lo que alimenta un ciclo de translocación bacteriana e inflamación sistémica que empeora la función cardiaca. Los betabloqueantes, al mejorar el gasto cardiaco con el tiempo, pueden revertir parcialmente este fallo de la barrera intestinal impulsado por la isquemia. El carvedilol se ha asociado a una reducción de la endotoxina circulante y a una mejor integridad de la barrera intestinal en pacientes con insuficiencia cardiaca, más allá de sus efectos hemodinámicos, [247] lo que sugiere una acción protectora directa de la barrera intestinal mediante el bloqueo combinado beta y alfa-1.

En los pacientes que toman betabloqueantes tras un FMT, la consideración principal es la motilidad. La ralentización del tránsito colónico prolonga el tiempo de permanencia de los organismos procedentes del donante, lo que en teoría podría favorecer el injerto al ampliar el tiempo de contacto ecológico con la mucosa. Sin embargo, esa misma ralentización de la motilidad aumenta el riesgo de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO), en particular cuando se combina con el uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones. La combinación de betabloqueante e IBP en un paciente tras un FMT representa la combinación motilidad-ácido de mayor riesgo y debe revisarse en cada control clínico.

Apoyar la salud intestinal durante el tratamiento con betabloqueantes

En la atención centrada en la microbiota, el uso de betabloqueantes se señala principalmente como un factor modificador de la motilidad. Las tareas clínicas son: identificar el tipo de betabloqueante (selectivo frente a no selectivo), documentar cualquier uso concomitante de IBP y vigilar los síntomas de tránsito lento: hinchazón, distensión y alteración de la frecuencia intestinal.

Los betabloqueantes no selectivos (propranolol, carvedilol) tienen efectos más amplios sobre la pared intestinal que los agentes selectivos beta-1 (metoprolol, bisoprolol). En pacientes con vulnerabilidad de la motilidad preexistente, puede ser apropiado plantear una conversación clínica sobre la elección del tipo de betabloqueante, cuando la equivalencia cardiovascular lo permita.

Una ingesta de fibra alimentaria ≥25 g/día es especialmente importante en los usuarios de betabloqueantes para mantener el tránsito colónico y la dinámica de fermentación pese a la ralentización de la motilidad. La actividad física dentro de la tolerancia cardiovascular contrarresta la lentificación intestinal mediada por los betabloqueantes y favorece la diversidad microbiana.

Si un paciente que toma betabloqueantes está tomando también un IBP durante la consolidación del FMT, el equipo clínico debería revisar la necesidad de mantener el IBP en cada visita de seguimiento: el efecto combinado representa un riesgo acumulado de SIBO y de alteración del injerto.

El cambio de un betabloqueante a otro debe comunicarse al equipo clínico del FMT, ya que los efectos sobre la microbiota difieren entre agentes y pueden alterar la trayectoria de la microbiota durante la consolidación.

Efectos sobre la microbiota

• El bloqueo beta-adrenérgico no selectivo puede influir en la motilidad intestinal y, por tanto, de forma indirecta, en el tiempo de fermentación colónica y en la disponibilidad de sustratos; esta vía propuesta, sin embargo, no se ha demostrado directamente en humanos y debe interpretarse con cautela. [2697]
• Bacterias intestinales como Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y las especies de Enterococcus poseen proteínas similares a receptores adrenérgicos que responden a las catecolaminas; los betabloqueantes no selectivos interfieren en esta señalización entre reinos y reducen la expresión de genes de virulencia y la formación de biopelículas impulsadas por catecolaminas. [246]
• En pacientes con insuficiencia cardiaca, el tratamiento con betabloqueantes puede revertir parcialmente la disbiosis intestinal provocada por la hipoperfusión esplácnica y la isquemia mucosa, mediante la mejora del gasto cardiaco y la restauración de la perfusión intestinal. [247]
• El carvedilol se asocia a una reducción de la endotoxina sérica y a una mejor integridad de la barrera intestinal en pacientes con insuficiencia cardiaca, lo que concuerda con un efecto protector directo de la barrera intestinal más allá de la acción hemodinámica. [247]
• El propranolol inhibe in vitro la formación de biopelículas dependiente del quorum sensing en Pseudomonas aeruginosa, lo que identifica un posible mecanismo antipatobionte directo. [246]
• La ralentización del tránsito intestinal en los usuarios crónicos de betabloqueantes, especialmente con uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones, aumenta el riesgo de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, una combinación clínicamente significativa en los pacientes tras un FMT. [248]
• Se presume que los antagonistas selectivos beta-1 (metoprolol, bisoprolol) producen efectos menos marcados sobre la motilidad intestinal que los agentes no selectivos y que en teoría podrían ser preferibles en pacientes con vulnerabilidad de la motilidad preexistente cuando la equivalencia cardiovascular lo permita; esta consideración, sin embargo, no se ha demostrado directamente en humanos. [2697]

Orientación para el paciente

• Continúe con los betabloqueantes tal como se le han prescrito durante todo el tratamiento con FMT: no modifique la medicación cardiovascular sin indicación médica explícita.
• Comunique a su equipo clínico la hinchazón, la distensión abdominal o los cambios significativos de la frecuencia intestinal durante el tratamiento con betabloqueantes.
• Mantenga una ingesta de fibra alimentaria ≥25 g/día para favorecer el tránsito colónico y la dinámica de fermentación pese a los efectos de ralentización de la motilidad.
• Si toma a la vez un betabloqueante y un inhibidor de la bomba de protones, comente con su equipo clínico la necesidad de mantener el IBP: esta combinación conlleva un riesgo acumulado de sobrecrecimiento bacteriano.
• La actividad física dentro de su tolerancia cardiovascular contrarresta la ralentización de la motilidad mediada por los betabloqueantes y favorece activamente la diversidad microbiana intestinal.
• Si su tipo de betabloqueante cambia durante la consolidación del FMT, informe al equipo clínico: los distintos agentes tienen efectos notablemente diferentes sobre la fisiología de la pared intestinal.

Referencias

[245] Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S et al. Stool consistency is strongly associated with gut microbiota richness and composition, enterotypes and bacterial growth rates. Gut. 2016. Link

[246] Freestone PPE, Sandrini SM, Haigh RD, Lyte M. Microbial endocrinology: how stress influences susceptibility to infection. Trends Microbiol. 2008. Link

[247] Sandek A, Bauditz J, Swidsinski A et al. Altered intestinal function in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007. Link

[248] Pimentel M, Saad RJ, Long MD, Rao SSC. ACG Clinical Guideline: Small Intestinal Bacterial Overgrowth. Am J Gastroenterol. 2020. Link

[2697] Nemet I, Saha PP, Gupta N, et al. A Cardiovascular Disease-Linked Gut Microbial Metabolite Acts via Adrenergic Receptors. . 2020. Link