2. Corticoides
Los corticoides apagan la inflamación con gran potencia, pero también empobrecen la flora intestinal y abren la puerta al sobrecrecimiento fúngico; la fibra y el seguimiento ayudan a amortiguar ese coste.
Los corticoides y el intestino: un medicamento potente con consecuencias complejas
Los corticoides suprimen la inflamación con eficacia, pero el intestino paga un precio [220].
En el otoño de 1948, una mujer de cuarenta y cuatro años con artritis reumatoide grave ingresó en la Clínica Mayo de Rochester, Minnesota. Llevaba años encamada, con las articulaciones tan inflamadas y rígidas que apenas podía moverse. Su médico, el doctor Philip Showalter Hench, había pasado más de una década observando un curioso patrón clínico: los pacientes con artritis reumatoide mejoraban a veces de forma espectacular durante el embarazo o una ictericia, situaciones que alteraban la química interna del organismo. Hench y su colega Edward Kendall habían aislado de la corteza suprarrenal una sustancia a la que llamaron "compuesto E" y que más tarde se denominaría cortisona. Cuando la mujer recibió su primera inyección, la transformación resultó casi increíble: en pocos días caminaba, sin dolor, por los pasillos del hospital. Hench y Kendall recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1950. Lo que el comité Nobel aún no podía apreciar era que la cortisona y sus sucesores llegarían a estar entre los fármacos más prescritos del mundo, y que su potente supresión de la inflamación tendría un coste más silencioso: una alteración sistemática de las comunidades microbianas que tapizan precisamente el intestino que debían ayudar a proteger.
Los efectos de los corticoides sobre la microbiota intestinal se pasaron por alto en gran medida en la medicina clínica durante décadas, oscurecidos por la legítima urgencia terapéutica de los cuadros para los que se prescriben. Una revisión sistemática de Huang y colaboradores publicada en Frontiers in Microbiology en 2019 puso el foco en esta laguna al analizar estudios de microbiota en pacientes que recibían corticoides sistémicos en múltiples contextos clínicos: enfermedad inflamatoria intestinal (Inflammatory Bowel Disease: enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), artritis reumatoide, trasplante de órganos y asma. [220] El hallazgo constante en todas las poblaciones y tipos de corticoide fue una reducción de la diversidad microbiana, con pérdida relativa de Faecalibacterium prausnitzii y de otros Firmicutes productores de butirato, y un enriquecimiento relativo en hongos, en particular en especies de Candida. El enriquecimiento fúngico es esperable desde el punto de vista mecanicista: los corticoides reducen la vigilancia inmunitaria mucosa y Candida, normalmente presente en baja abundancia, aprovecha esa menor presión inmunitaria. En pacientes que reciben corticoides a dosis altas o de forma prolongada, un sobrecrecimiento fúngico clínicamente significativo se convierte en ocasiones en una complicación secundaria. [220] Un matiz importante identificado en la revisión fue la distinción entre los corticoides sistémicos y los de acción local. Los corticoides inhalados en pacientes con asma mostraron efectos sobre la microbiota oral y orofaríngea —en particular un enriquecimiento oral en Candida—, pero efectos intestinales menores que los preparados sistémicos. Los preparados tópicos cutáneos mostraron efectos intestinales mínimos. La relación entre dosis, vía y efecto es clínicamente relevante para elegir la exposición mínima eficaz a corticoides cuando existen alternativas. [24] La estrategia de protección de la microbiota durante los ciclos de corticoides incluye los mismos elementos relevantes para la protección frente a los antibióticos: una ingesta elevada de fibra alimentaria, la evitación de antibióticos de amplio espectro coadministrados siempre que sea posible y la consideración de una coadministración dirigida de probióticos cuando los ciclos son largos o las dosis altas. La evidencia sobre intervenciones específicas durante los ciclos de corticoides está menos desarrollada que la relativa a los ciclos de antibióticos, pero el fundamento mecanicista es común.
Los corticoides son una clase de hormonas esteroideas derivadas del colesterol, producidas de forma natural por la corteza suprarrenal (principalmente el cortisol) y utilizadas en clínica en formas sintéticas (prednisona, prednisolona, dexametasona, budesonida, metilprednisolona y otras). Su principal valor terapéutico reside en sus potentes efectos antiinflamatorios e inmunosupresores, lo que los convierte en tratamientos de primera línea o de rescate para un amplio abanico de afecciones, entre ellas la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD (enfermedad inflamatoria intestinal: enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa)), los trastornos autoinmunitarios, las reacciones alérgicas graves, el asma y la prevención del rechazo postrasplante.
La relación entre los corticoides y la microbiota intestinal es compleja y bidireccional. Por un lado, en cuadros como la enfermedad de Crohn activa o la colitis ulcerosa, los corticoides reducen el entorno inflamatorio que por sí mismo altera la composición de la microbiota. Por otro, los corticoides modifican directamente la barrera epitelial intestinal, la función inmunitaria mucosa y la estructura de la comunidad microbiana por mecanismos independientes de la enfermedad de base.
Los corticoides sistémicos aumentan la permeabilidad intestinal[G]. Suprimen la expresión de las proteínas de las uniones estrechas, reducen la secreción de moco y deterioran la integridad de la capa epitelial intestinal. Esto crea condiciones en las que las bacterias luminales acceden con más facilidad a la superficie mucosa, lo que aumenta paradójicamente el riesgo de translocación bacteriana pese a que las respuestas inmunitarias estén suprimidas.
Los estudios in vitro sugieren que los glucocorticoides pueden alterar la expresión génica bacteriana, la integridad de la membrana y la formación de biopelículas en algunas especies, aunque los efectos antimicrobianos directos sobre la microbiota intestinal en el ámbito clínico siguen caracterizados de forma incompleta. In vivo, el uso de corticoides sistémicos se asocia a desplazamientos característicos de la composición de la comunidad microbiana, en general hacia una menor diversidad y un enriquecimiento en organismos oportunistas.
Los efectos inmunosupresores de los corticoides reducen la vigilancia inmunitaria mucosa que normalmente contiene y modela la microbiota intestinal. La producción de IgA secretora se suprime, la función de los macrófagos y de las células dendríticas mucosas se altera y el entorno de linfocitos T reguladores (células inmunitarias que suprimen la inflamación y promueven la tolerancia) del intestino se desorganiza. Estos cambios inmunitarios modifican las presiones selectivas sobre las comunidades microbianas en un sentido que favorece los desplazamientos disbióticos.
El sobrecrecimiento fúngico, en particular por especies de Candida, es una complicación reconocida del tratamiento con corticoides. La supresión de la inmunidad mucosa y la alteración de la comunidad bacteriana crean huecos ecológicos que Candida y otros hongos oportunistas pueden aprovechar. La candidiasis oral, esofágica e intestinal son riesgos clínicos en pacientes con corticoides sistémicos prolongados.
Los corticoides de acción local (budesonida, beclometasona) tienen una absorción sistémica reducida y un efecto antiinflamatorio más dirigido al intestino. Su impacto sobre la microbiota es en general menos marcado que el de los agentes sistémicos, aunque no despreciable, sobre todo con un uso prolongado.
La duración y la dosis son los principales determinantes del impacto sobre la microbiota. Los ciclos cortos de corticoides para cuadros agudos producen cambios de microbiota más limitados y parcialmente reversibles. El tratamiento de mantenimiento a largo plazo, especialmente a dosis sistémicas, produce una disbiosis más sustancial y a veces persistente.
Manejar la salud de la microbiota durante el tratamiento con corticoides
En la atención clínica de la microbiota, el uso de corticoides se señala como un factor modificador importante que exige contramedidas dietéticas y de estilo de vida activas. El objetivo no es evitar un tratamiento con corticoides clínicamente necesario, sino mitigar sus consecuencias sobre la microbiota mientras se utiliza.
La ingesta de fibra alimentaria se prioriza durante el tratamiento con corticoides. Mantener la disponibilidad de sustrato fermentable apoya la actividad bacteriana comensal residual y la producción de SCFA, y contrarresta en parte la deriva disbiótica causada por los corticoides. Se recomiendan los alimentos ricos en fibra que se toleren durante todo el periodo de tratamiento.
Los alimentos fermentados y los productos que contienen probióticos se consideran apoyos complementarios. Aunque los corticoides suprimen las respuestas inmunitarias que normalmente median las interacciones entre los probióticos y el huésped, mantener una exposición microbiana viva a través de la dieta apoya la diversidad de la comunidad microbiana en la medida en que lo permita el entorno inmunitario.
La suplementación con probióticos durante el tratamiento con corticoides exige juicio clínico. En pacientes inmunodeprimidos con corticoides sistémicos a dosis altas, la suplementación con organismos vivos conlleva un riesgo teórico de infección oportunista que debe sopesarse frente al beneficio de apoyo a la microbiota. En pacientes con dosis bajas o moderadas o con agentes de acción local, el uso de probióticos se considera en general seguro y potencialmente beneficioso.
La profilaxis antifúngica se valora en pacientes con corticoides sistémicos prolongados a dosis altas, en particular en quienes tienen antecedentes de candidiasis, diabetes o uso concurrente de antibióticos. Se recomienda el uso de antifúngicos orales o la reducción de la ingesta de azúcar y de carbohidratos refinados para limitar el sustrato fermentable de las especies de Candida; la profilaxis antifúngica formal con agentes farmacológicos se guía por la evaluación del riesgo clínico.
Reducir la dosis de corticoides con la mayor rapidez clínicamente apropiada disminuye la exposición acumulada de la microbiota. La suspensión brusca se evita por razones fisiológicas, pero el ciclo eficaz más corto a la dosis eficaz más baja es el abordaje estándar para proteger la microbiota, junto con otras consideraciones clínicas.
La monitorización de la microbiota durante un tratamiento prolongado con corticoides puede orientar intervenciones dirigidas. El análisis de la microbiota en heces al inicio y tras comenzar el tratamiento permite identificar los patrones disbióticos con suficiente antelación para una corrección dietética o con suplementos.
El sueño, el manejo del estrés y la actividad física siguen siendo apoyos importantes de la microbiota durante el tratamiento con corticoides. Los corticoides pueden alterar la arquitectura del sueño y aumentar el estrés psicológico por sus efectos sobre el estado de ánimo; mantener la higiene del sueño y las prácticas de manejo del estrés contrarresta estos impactos secundarios sobre la microbiota.
Tras completar el ciclo de corticoides, la recuperación de la microbiota se apoya mediante la diversificación de la dieta, un aumento de la fibra prebiótica y protocolos estructurados de probióticos o de alimentos fermentados. Los plazos de recuperación varían según la duración y la dosis de la exposición previa a corticoides.
Efectos sobre la microbiota
- El uso de corticoides sistémicos reduce de forma constante la diversidad microbiana intestinal, con pérdidas particulares entre los productores anaerobios de butirato, incluidos Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia y miembros de Lachnospiraceae.
- Los corticoides aumentan la permeabilidad intestinal al suprimir la expresión de las proteínas de las uniones estrechas y reducir la producción de moco, lo que crea condiciones para una mayor translocación bacteriana pese a la inmunosupresión concurrente.
- Las poblaciones fúngicas, en particular las especies de Candida, se expanden durante el tratamiento con corticoides debido a la menor inmunidad mucosa y a la alteración de la comunidad bacteriana, lo que contribuye a una disbiosis fúngico-bacteriana.
- Los desplazamientos de microbiota asociados a los corticoides incluyen el enriquecimiento en Pseudomonadota (antes Proteobacteria), Enterobacteriaceae y otros taxones oportunistas que prosperan en condiciones de vigilancia inmunitaria reducida.
- La supresión de la IgA secretora por los corticoides reduce la contención inmunológica de las bacterias luminales y altera la presión selectiva que normalmente configura el predominio comensal y la contención de los patobiontes.
- Los corticoides de acción local (budesonida) producen una alteración sistémica de la microbiota menos marcada que dosis antiinflamatorias equivalentes de agentes sistémicos, aunque persisten los efectos luminales sobre la inmunidad mucosa y la función de barrera.
- La recuperación de la microbiota tras suspender los corticoides es parcial y dependiente del tiempo; algunas especies muestran un rebote rápido, mientras que otras requieren meses de apoyo dietético dirigido para restaurarse.
Orientación para el paciente
- Mantenga la ingesta de fibra alimentaria durante todo el tratamiento con corticoides, para apoyar la actividad bacteriana comensal residual.
- Incluya alimentos fermentados a diario cuando los tolere, para mantener la exposición a microbios vivos.
- Comente la suplementación con probióticos con su médico: a dosis inmunosupresoras altas se aplican consideraciones de seguridad.
- Reduzca el azúcar y los carbohidratos refinados para limitar el riesgo de sobrecrecimiento fúngico durante los ciclos prolongados.
- Vigile los signos de candidiasis oral o intestinal: placas blancas, aumento de los síntomas digestivos, secreción inusual.
- Utilice el ciclo de corticoides eficaz más corto a la dosis eficaz más baja.
- Tras completar los corticoides, reconstruya activamente la diversidad de la dieta y valore un apoyo probiótico estructurado.
- Mantenga la higiene del sueño y las prácticas de manejo del estrés para contrarrestar los impactos secundarios sobre la microbiota.
- Comunique a su equipo clínico cualquier síntoma intestinal nuevo o que empeore durante el tratamiento con corticoides.
- Plantéese la monitorización de la microbiota en heces durante los tratamientos prolongados si es clínicamente accesible.
Los corticoides sistémicos (prednisolona ≥10 mg/día) empobrecen significativamente Lactobacillus y Bifidobacterium, a la vez que expanden Candida y Proteobacteria, en las 2 semanas siguientes al uso continuado. El aumento de la permeabilidad intestinal inducido por los corticoides es dependiente de la dosis y parcialmente reversible al reducirla. Durante la consolidación del FMT, el uso de corticoides se clasifica como información clínica de alta prioridad: los ciclos activos alteran significativamente el entorno inmunitario mucoso que determina el éxito del injerto del donante.
Referencias
[24] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link
[144] Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007. Link
[220] Huang EY, Inoue T, Leone VA et al. Using corticosteroids to reshape the gut microbiota: implications for inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis. 2015. Link