3. Metformina

La metformina es uno de los raros fármacos que actúa en parte a través de sus bacterias intestinales: alimenta a Akkermansia, y la fibra y el ejercicio amplifican su beneficio.

La metformina y el intestino: un fármaco que habla con las bacterias

La metformina es uno de los pocos medicamentos en los que la microbiota intestinal puede ser central para su mecanismo terapéutico [24].

La historia de la metformina no comienza en un laboratorio farmacéutico, sino en un huerto medicinal medieval. Durante siglos, la planta Galega officinalis —conocida en español como ruda cabruna o galega— se utilizó por toda Europa como remedio popular para los síntomas que hoy reconocemos como diabetes: sed excesiva, micción frecuente y consunción del cuerpo. Los médicos del siglo XVI registraron su uso para «la pestilencia de la orina dulce». En la década de 1920, los químicos identificaron que los compuestos activos de la planta eran derivados de la guanidina, y poco después se sintetizaron las biguanidas, una clase química más estable. La mayoría resultaron demasiado tóxicas para el uso clínico. En 1957, un médico francés llamado Jean Sterne publicó los resultados de los primeros ensayos clínicos de una biguanida a la que llamó «Glucophage», literalmente «comedora de glucosa». El fármaco de Sterne era la metformina. Llegó a convertirse en el medicamento oral para la diabetes más prescrito del mundo. Lo que Sterne no pudo anticipar fue que, seis décadas después, los investigadores descubrirían que el principal lugar de acción de la metformina no es el hígado, como se supuso durante mucho tiempo, sino el propio intestino, y que actúa, al menos en parte, remodelando las comunidades microbianas que allí viven.

La relación de la metformina con la microbiota intestinal es una de las historias fármaco-microbioma^[G] científicamente más productivas de la medicina moderna, y echó por tierra una suposición largamente asentada sobre cómo funciona el fármaco. Durante décadas, la metformina se entendió principalmente como un fármaco de acción hepática: inhibe la gluconeogénesis hepática mediante la activación de la AMPK y reduce la glucemia en ayunas. Se advertían efectos intestinales —el fármaco causa efectos secundarios gastrointestinales en muchos pacientes—, pero se consideraban secundarios. [221] Un estudio de 2019 de Wu y colaboradores publicado en Nature Medicine cuestionó directamente esta visión. En un ensayo controlado y aleatorizado con pacientes con diabetes tipo 2, los efectos de la metformina sobre la glucemia estuvieron mediados en buena medida por cambios en la microbiota intestinal. Cuando se trasplantó microbiota de pacientes tratados con metformina a ratones germ-free^[G], los receptores mostraron una tolerancia a la glucosa mejorada en comparación con los ratones que recibieron microbiota de controles no tratados, lo que demuestra que los cambios de la microbiota provocados por la metformina eran ellos mismos terapéuticamente activos, y no meramente coincidentes. [221] Los cambios microbianos específicos que induce la metformina están hoy bien caracterizados. El hallazgo más consistente es un aumento de Akkermansia muciniphila, la especie asociada al moco vinculada a una mejor integridad de la barrera y a una menor endotoxemia metabólica. La metformina también incrementa de forma constante varios taxones productores de ácidos grasos de cadena corta y reduce especies metabolizadoras de ácidos biliares de un modo que aumenta la proporción de ácidos biliares secundarios con efectos metabólicos favorables. [144] La relevancia clínica es bidireccional. En primer lugar, entender que la metformina actúa en parte a través de la microbiota ayuda a explicar su respuesta variable entre pacientes: las personas con Akkermansia u otros respondedores clave empobrecidos pueden mostrar un beneficio glucémico más débil. En segundo lugar, las intervenciones que favorecen a Akkermansia —una dieta rica en fibra, alimentos ricos en polifenoles— pueden potenciar la eficacia de la metformina. El fármaco y la dieta no son intervenciones que compitan en el manejo del microbioma en la diabetes tipo 2; son sinérgicas.

La metformina es el medicamento oral más prescrito para la diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina. Pertenece a la clase de las biguanidas y actúa principalmente reduciendo la producción hepática de glucosa y mejorando la sensibilidad periférica a la insulina. Lo que hace a la metformina singularmente interesante desde la perspectiva de la microbiota es la evidencia acumulada de que una parte significativa de su efecto glucémico no está mediada por vías farmacológicas clásicas, sino por la propia microbiota intestinal [221].

La metformina alcanza concentraciones muy elevadas en la luz intestinal en relación con sus niveles plasmáticos. A diferencia de la mayoría de los fármacos sistémicos, que afectan al intestino como consecuencia secundaria, la metformina parece interactuar directamente con la comunidad microbiana intestinal a concentraciones farmacológicamente relevantes. Esta presencia luminal se considera hoy central para comprender tanto sus efectos terapéuticos como su perfil de efectos secundarios gastrointestinales.

El mecanismo principal por el que la metformina influye en la microbiota implica la inhibición del complejo I de la cadena de transporte electrónico mitocondrial en las células intestinales, lo que altera el metabolismo energético local y la secreción de ácidos biliares. Estos cambios crean un entorno luminal modificado que favorece selectivamente a ciertos grupos bacterianos frente a otros y desplaza la composición de la comunidad de maneras que pueden contribuir a la mejoría metabólica.

Akkermansia muciniphila, una bacteria residente en el moco asociada a la integridad de la barrera intestinal y a la salud metabólica, aumenta de forma consistente con la metformina en múltiples estudios humanos y animales. Esta especie produce propionato y acetato, favorece el mantenimiento de la capa de moco y se asocia a un metabolismo de la glucosa mejorado y a una menor permeabilidad intestinal, efectos que concuerdan con los beneficios clínicos de la metformina.

La metformina también influye en el metabolismo intestinal de los ácidos biliares. Reduce la reabsorción intestinal de ácidos biliares y modifica la composición del conjunto de ácidos biliares que llega al colon. Dado que los ácidos biliares son potentes moduladores de la composición de la comunidad microbiana, estos cambios contribuyen a los efectos posteriores de la metformina sobre la microbiota.

Los efectos secundarios gastrointestinales —náuseas, diarrea, molestias abdominales— afectan al 20-30 % de los pacientes que inician metformina y son el principal motivo de suspensión. Estos efectos secundarios se atribuyen en gran medida a las acciones luminales de la metformina sobre la motilidad intestinal, la dinámica de los ácidos biliares y los patrones de fermentación microbiana. Las formulaciones de liberación prolongada reducen la frecuencia de efectos secundarios al ralentizar la liberación y la distribución luminal del fármaco.

Investigaciones emergentes sugieren que la composición de la microbiota en el momento de iniciar la metformina predice la respuesta al tratamiento. Los pacientes con mayor abundancia basal de Akkermansia muciniphila tienden a mostrar mejores respuestas glucémicas a la metformina, lo que sitúa a la microbiota como mediadora y a la vez como predictora de la eficacia del fármaco.

Cuidar la salud intestinal durante el tratamiento con metformina

El manejo de los efectos secundarios gastrointestinales es el principal reto clínico al iniciar la metformina. Comenzar con una dosis baja (típicamente 500 mg una o dos veces al día) y titular lentamente a lo largo de cuatro a ocho semanas reduce sustancialmente la carga de efectos secundarios y permite la adaptación intestinal.

Las formulaciones de metformina de liberación prolongada (LP) se recomiendan frente a las de liberación inmediata en pacientes con sensibilidad gastrointestinal significativa. Las formulaciones LP logran un control glucémico equivalente con tasas de náuseas y diarrea significativamente menores, y su perfil de liberación luminal más lento también puede producir una transición de la microbiota más gradual.

Tomar la metformina con las comidas o inmediatamente después reduce las concentraciones luminales máximas y minimiza la irritación gástrica. Este sencillo ajuste de horario reduce significativamente las náuseas en la mayoría de los pacientes.

La ingesta de fibra alimentaria favorece los efectos de la metformina sobre la microbiota. Las fibras prebióticas que alimentan a Akkermansia muciniphila y a otras especies favorecidas por la metformina amplifican los desplazamientos beneficiosos de la microbiota asociados al fármaco. La inulina, la pectina y el almidón resistente son sustratos especialmente relevantes.

Los alimentos fermentados y la suplementación con probióticos pueden complementar los efectos de la metformina sobre la microbiota. Algunos ensayos clínicos han combinado metformina con suplementación probiótica y han observado resultados glucémicos superiores en comparación con la metformina sola, lo que sugiere una modulación aditiva o sinérgica de la microbiota.

La monitorización de la vitamina B12 es esencial durante el tratamiento prolongado con metformina. La metformina altera la absorción de vitamina B12 en el íleon terminal mediante mecanismos que implican transportadores de membrana dependientes de calcio, y el déficit de B12 afecta aproximadamente al 10-30 % de los usuarios de larga duración. El déficit de B12 tiene sus propios efectos sobre la salud intestinal, la función neurológica y el metabolismo energético.

La actividad física amplifica los efectos de la metformina sobre la microbiota. El ejercicio aumenta de forma independiente la abundancia de Akkermansia muciniphila y favorece a las especies productoras de butirato que la metformina también promueve. La combinación de metformina y ejercicio aeróbico regular produce mayores beneficios sobre la microbiota y el metabolismo que cualquiera de los dos por separado.

En los pacientes que se someten a FMT por afecciones que cursan junto con resistencia a la insulina o diabetes, la continuación de la metformina durante el FMT es una decisión clínica que requiere una valoración individual. Los propios efectos modificadores de la microbiota de la metformina interactúan con la dinámica del injerto^[G] del FMT de maneras aún no plenamente caracterizadas. Los equipos clínicos lo gestionan caso por caso.

Efectos sobre la microbiota

• La metformina aumenta de forma consistente la abundancia de Akkermansia muciniphila en múltiples estudios humanos y animales, y este efecto se considera uno de los principales mecanismos microbianos que sustentan sus beneficios metabólicos [221].
• La metformina enriquece las bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta, incluidas Bifidobacterium, Lactobacillus y los productores de butirato de las familias Lachnospiraceae y Ruminococcaceae, lo que contribuye a una mejor producción de SCFA y al soporte de la barrera intestinal [24].
• La metformina altera el metabolismo de los ácidos biliares al reducir la reabsorción intestinal y modificar la composición del conjunto de ácidos biliares secundarios (ácidos biliares modificados químicamente por bacterias intestinales, importantes para la resistencia a la colonización), lo que remodela selectivamente la composición de la comunidad microbiana en el colon.
• La metformina reduce la abundancia de Pseudomonadota proinflamatorias (antes Proteobacteria) y de miembros de Enterobacteriaceae, lo que contribuye a un perfil microbiano menos endotoxémico y a una menor exposición sistémica a LPS.
• Los efectos secundarios gastrointestinales de la metformina (diarrea, alteración de la motilidad) se deben en parte a sus efectos luminales sobre la dinámica de fermentación y sobre la secreción intestinal impulsada por los ácidos biliares, mecanismos que se solapan con sus acciones modificadoras de la microbiota.
• Los efectos de la metformina sobre la microbiota explican parcialmente su eficacia glucémica: algunos estudios en animales germ-free sugieren que la metformina puede perder parte de su eficacia hipoglucemiante en ausencia de microbiota intestinal, lo que sitúa a la microbiota como mediadora funcional; la magnitud de este efecto y su relevancia clínica en humanos siguen siendo objeto de investigación.
• El uso prolongado de metformina produce desplazamientos duraderos de la microbiota que persisten más allá del efecto farmacológico agudo, lo que sugiere que la reestructuración de la microbiota contribuye de forma independiente a sus beneficios metabólicos sostenidos.

Orientación para el paciente

• Inicie la metformina con una dosis baja y titule lentamente para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales.
• Tome la metformina con las comidas o inmediatamente después para reducir las náuseas y la irritación gástrica.
• Considere las formulaciones de liberación prolongada si las de liberación inmediata le causan molestias gastrointestinales persistentes.
• Aumente la ingesta de fibra alimentaria —especialmente inulina, almidón resistente y pectina— para favorecer los efectos de la metformina sobre la microbiota.
• Incluya alimentos fermentados o consulte con su médico la suplementación con probióticos para un beneficio metabólico adicional.
• Controle los niveles de vitamina B12 anualmente durante el uso prolongado de metformina; suplemente si los niveles descienden.
• Combine la metformina con ejercicio aeróbico regular para obtener beneficios sinérgicos sobre la microbiota y la glucemia.
• Comunique a su médico la diarrea, las náuseas o el dolor abdominal persistentes: puede ayudar un ajuste de dosis o de formulación.
• Si va a someterse a un FMT, comente con su equipo clínico la continuación de la metformina antes del procedimiento.

Referencias

[24] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link

[144] Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007. Link

[221] Wu H, Esteve E, Tremaroli V et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med. 2017. Link

[222] Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015. Link