XVII. 1. Regulación: por qué las buenas intenciones no bastan – breve historia
La evidencia clínica del FMT se adelantó a su marco legal; aquí seguimos el rastro de por qué la supervisión se volvió imprescindible y de cómo tomaron forma sus normas a lo largo de cuatro etapas.
Por qué las buenas intenciones no bastan
El FMT es a la vez una de las intervenciones médicas más antiguas y una de las más nuevas. El uso terapéutico de las heces humanas está descrito en la literatura médica china del siglo IV: Ge Hong documentó la administración de una "sopa amarilla" preparada con las heces de personas sanas a pacientes que padecían diarrea grave [727]. El FMT moderno, sin embargo, no procede de esa tradición: en la práctica clínica europea y norteamericana se extendió con rapidez y amplitud a partir de 2013, tras el ensayo controlado aleatorizado de referencia publicado por Van Nood y colaboradores [029].
La necesidad de regulación surge precisamente de esa velocidad. Cuando la base de evidencia clínica de un procedimiento crece más deprisa que el marco regulador, aparece un vacío legal [728], y en ese vacío surgen tanto profesionales entusiastas pero insuficientemente preparados como actores comerciales que ignoran los riesgos para la seguridad del paciente.
En 2019, dos pacientes gravemente inmunodeprimidos de Estados Unidos desarrollaron una bacteriemia por E. coli productora de ESBL tras un tratamiento con FMT; la secuenciación genómica vinculó ambos casos al mismo donante de heces, y uno de los pacientes falleció a causa de la infección. El donante no había sido cribado para este patógeno según el protocolo del estudio, porque las guías vigentes en el momento de la preparación no incluían ese elemento de cribado. El incidente se convirtió de inmediato en el foco de atención de la FDA y aceleró la reconsideración de todo el marco regulador del FMT en Estados Unidos [476]. La tragedia no fue el resultado de una negligencia individual: fue la consecuencia de un marco regulador que no pudo seguir el ritmo de la expansión de la aplicación clínica.
La evolución de la regulación: cuatro fases
La historia mundial de la regulación legal del FMT puede dividirse en cuatro fases diferenciadas:
- Periodo experimental no regulado (antes de 2013): el FMT lo realizaban clínicos a título individual, por lo general con la aprobación del comité de ética de su institución, pero sin una regulación nacional o internacional uniforme. La selección de donantes y la estandarización del procedimiento variaban enormemente entre instituciones [728].
- Intento de clasificación como medicamento (2013–2020): la FDA clasificó el FMT como "nuevo fármaco en investigación" (IND) en 2013, sometiéndolo a los requisitos de autorización de la legislación farmacéutica. Esta decisión habría hecho inviable de inmediato la mayor parte de la aplicación clínica, por lo que la FDA pronto estableció una discrecionalidad parcial en la aplicación de la norma para la rCDI, permitiendo el uso del FMT en una modalidad exenta del requisito de IND.
- Aparición de una regulación diferenciada (2020–2023): en distintos países se desarrollaron modelos reguladores diferentes. Estados Unidos aprobó el primer producto comercial de FMT el 30 de noviembre de 2022 (Rebyota, RBX2660, administración rectal) [471] y el segundo el 26 de abril de 2023 (Vowst, SER-109, cápsula oral) [472], convirtiendo una parte del FMT en un medicamento propiamente dicho. Los Estados miembros de la UE clasifican el FMT de forma diversa como terapia tisular o celular, como medicamento o como medicina especial, con consecuencias distintas.
- La era del reglamento SOHO (desde 2024): el reglamento SOHO (Substances of Human Origin) de la Unión Europea pretende crear un marco unificado para regular las sustancias de origen humano: sangre, tejidos, células, leche materna y heces. Es el desarrollo regulador más importante para el futuro del FMT en la UE [729].
La regulación del FMT no es una simple cuestión jurídica: determina directamente si un paciente puede acceder al procedimiento, con qué garantías de calidad y a qué coste. Tanto el exceso como el defecto de regulación son perjudiciales: el primero impide el acceso; el segundo compromete la seguridad del paciente.
Referencias
[029] van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoetendal EG, de Vos WM, Visser CE, Kuijper EJ, Bartelsman JF, Tijssen JG, Speelman P, Dijkgraaf MG, Keller JJ. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium. difficile. The New England Journal of Medicine. 2013. Link
El primer ensayo aleatorizado y controlado que comparo el trasplante de microbiota fecal con el tratamiento antibiotico estandar en la infeccion recurrente por *Clostridioides difficile*. Los pacientes se asignaron a tres brazos: heces de donante administradas por sonda duodenal tras un ciclo corto de vancomicina, vancomicina sola, o vancomicina con lavado intestinal. El ensayo se detuvo antes de lo previsto porque la diferencia era muy grande: en el brazo de trasplante se curo el 81 por ciento de los pacientes tras la primera infusion y el 94 por ciento contando las infusiones repetidas, frente al 31 y el 23 por ciento de los dos brazos de vancomicina. Tras el tratamiento, la diversidad de la flora fecal de los pacientes paso a parecerse a la de los donantes. Este trabajo convirtio el trasplante de microbiota en un tratamiento basado en la evidencia y es el punto de partida de la pauta posologica del presente protocolo.
[471] . FDA Approves First Fecal Microbiota Product (Rebyota). . 2022. Link
Nota de prensa de la FDA: el 30 de noviembre de 2022 la FDA estadounidense aprobó Rebyota (microbiota fecal, live-jslm; anteriormente RBX2660, Ferring/Rebiotix) —el primer producto de microbiota fecal aprobado— para la prevención de la infección recurrente por Clostridioides difficile (CDI) en adultos (>=18 años) tras completar el tratamiento antibiótico de la CDI recurrente. Se administra por vía rectal en dosis única.
[472] . FDA Approves First Orally Administered Fecal Microbiota Product (Vowst). . 2023. Link
Nota de prensa de la FDA: en abril de 2023 la FDA estadounidense aprobó Vowst (esporas de microbiota fecal, live-brpk; anteriormente SER-109, Seres Therapeutics) —el primer producto de microbiota fecal de administración oral— para la prevención de la CDI recurrente en adultos tras el tratamiento antibiótico de la CDI recurrente. A diferencia de Rebyota, de administración rectal, Vowst se toma en cápsulas orales de esporas bacterianas purificadas.
[476] DeFilipp Z, Bloom PP, Torres Soto M et al. Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant. New England Journal of Medicine. 2019. Link
Descripción de dos casos de pacientes incluidos en ensayos clínicos independientes de FMT que desarrollaron bacteriemia por Escherichia coli productora de BLEE tras el procedimiento; ambos casos se vincularon al mismo donante de heces mediante secuenciación genómica y uno de los pacientes falleció. Subraya el riesgo de transmisión de microorganismos multirresistentes a través del FMT y respalda protocolos reforzados de cribado de donantes. El informe sustenta las actualizaciones regulatorias que exigen el cribado de patógenos multirresistentes en todo el material donante para FMT.
[727] Zhang F, Luo W, Shi Y, Fan Z, Ji G. Should we standardize the 1,700-year-old fecal microbiota transplantation?. . 2012. Link
Este artículo ampliamente citado documenta las raíces históricas del FMT: la descripción más antigua conocida procede del médico chino del siglo IV Ge Hong, quien en su manual 'Zhou Hou Bei Ji Fang' recomendaba una suspensión fecal ('sopa amarilla') para la diarrea grave y la intoxicación alimentaria. Los autores defienden que este procedimiento de unos 1.700 años debería estandarizarse en la práctica clínica moderna. La fuente respalda así de forma fiable la afirmación histórica sobre la 'sopa amarilla' de Ge Hong en relación con el FMT.
[728] EMA/HMA. Faecal Microbiota Transplantation – EU-IN Horizon Scanning Report. EMA/204935/2022/Rev. 1 (updated May 2025). 2022. Link
El informe de 2022 (actualizado en mayo de 2025) de EMA/HMA 'Faecal Microbiota Transplantation – EU-IN Horizon Scanning Report' (EMA/204935/2022/Rev. 1) es el análisis oficial de prospectiva de la European Medicines Agency sobre la regulación del FMT. Cartografía el heterogéneo panorama regulatorio de la UE (marcos de tejidos, medicamentos, componentes sanguíneos o híbridos según el estado miembro), revisa la evidencia clínica por indicación (CDI, IBD, encefalopatía hepática, descolonización de MDRO) e identifica prioridades de armonización. El informe alimenta las negociaciones del Reglamento SoHO 2024/1938 de la UE y propone un enfoque coordinado para el cribado de donantes, la autorización de bancos de heces, la trazabilidad, la farmacovigilancia y los registros de ensayos clínicos. Es una referencia política clave para la gobernanza del FMT en la UE.
[729] European Commission. Proposal for a Regulation on standards of quality and safety for substances of human origin intended for human application (SOHO Regulation). 2022. 2022. Link
La 'Proposal for a Regulation on standards of quality and safety for substances of human origin intended for human application (SOHO Regulation)' de la Comisión Europea de 2022 es el proyecto de la UE para sustituir las Directivas 2002/98/CE sobre sangre y 2004/23/CE sobre tejidos y células. La propuesta crea un marco unificado y preparado para el futuro aplicable a sangre, tejidos, células, células reproductivas, leche materna, microbiota fecal y cualquier futura SoHO. Establece el EU SoHO Coordination Board, la SoHO Platform, vías de autorización armonizadas para preparaciones y entidades SoHO, normas de protección del donante y requisitos de vigilancia y trazabilidad. La propuesta se adoptó como Reglamento (UE) 2024/1938 en junio de 2024 y se aplica a partir de agosto de 2027. Es el instrumento regulatorio central de la UE para el FMT y los bancos de heces.