XVII. 5. ¿Qué debe guiar el desarrollo de la nueva regulación?

Una regulación sensata del FMT equilibra tres objetivos —la seguridad del paciente, el acceso y la investigación— y este capítulo muestra exactamente dónde no cabe ningún compromiso.

Los tres pilares de una buena regulación del FMT: seguridad, acceso e investigación

Toda regulación del FMT busca el equilibrio entre tres objetivos que se hallan en aparente tensión [730], [729]: garantizar la máxima seguridad del paciente, preservar la máxima flexibilidad clínica y posibilitar el acceso a la investigación. Los tres son igual de importantes: ninguno puede sacrificarse en favor de los demás. El planteamiento correcto: ningún compromiso en el cribado de seguridad del donante; facilitación activa, y no obstrucción, en la aplicación hospitalaria y en la investigación clínica.

1. Seguridad del donante: donde no cabe ningún compromiso

En el FMT, el donante es la única variable cuyo fallo puede poner en peligro de forma directa e inmediata la vida del receptor [476]. El caso de Boston de 2019 —bacteriemia por Escherichia coli productora de ESBL en dos pacientes atribuida al mismo donante de heces, uno de ellos con desenlace mortal— junto con los demás acontecimientos adversos graves documentados desde entonces lo demuestran con claridad: la selección del donante es el punto en el que la regulación no puede admitir compromisos.

Los elementos mínimos necesarios de seguridad del donante:

• Cribado microbiológico sanguíneo exhaustivo: VIH-1 y VIH-2, VHB, VHC, VHA, VHE (IgM), Treponema pallidum (sífilis), Strongyloides stercoralis, CMV IgM (obligatorio en receptores inmunodeprimidos), VEB IgM (cuando sea pertinente). Hemograma completo, creatinina, aminotransferasas, bilirrubina, proteína C reactiva [735].
• Cribado microbiológico de heces exhaustivo: Clostridioides difficile, Salmonella, Shigella, Campylobacter, STEC (E. coli productora de toxina Shiga), Yersinia, Vibrio cholerae, patógenos multirresistentes (MRSA, VRE, enterobacterias productoras de ESBL, CRE/CPE), norovirus, rotavirus, adenovirus, Giardia lamblia, Cryptosporidium, Entamoeba histolytica, Blastocystis hominis, Dientamoeba fragilis y otros parásitos. Para la administración por vía digestiva alta se requiere además el antígeno fecal de Helicobacter pylori [735].
• Cribado clínico y de estilo de vida (cuestionario, Box 1): antecedentes de VIH, VHB, VHC, sífilis, HTLV-I/II; infección sistémica actual; consumo de drogas ilícitas; conducta sexual de alto riesgo; antecedente de trasplante de tejido u órgano; hospitalización reciente; viajes de alto riesgo; pinchazo con aguja, tatuaje, piercing (≤6 meses); viaje a zonas tropicales; vacuna viva atenuada (≤2 meses). Enfermedades: IBS, IBD, enfermedad celíaca, otras enfermedades digestivas crónicas; enfermedades autoinmunes sistémicas; antecedentes oncológicos (excepto cánceres cutáneos no malignos tratados); enfermedades neurológicas o psiquiátricas; IMC>30 o síndrome metabólico. Medicamentos: antibióticos, inmunosupresión, quimioterapia (≤3 meses); uso crónico de IBP (≥3 meses) [735].
• Cribado repetido: según el consenso de Cammarota, los donantes deben someterse de nuevo a un cribado completo de sangre y heces cada 8–12 semanas. Antes de cada donación se requiere además un cuestionario breve (Box 2): nuevos síntomas digestivos, nuevos síntomas infecciosos, uso de antibióticos, contacto sexual de alto riesgo y viajes al extranjero desde el último cribado [735].
• Período de cuarentena: el material obtenido de un donante solo debe utilizarse si el donante permanece asintomático durante al menos 28 días después de la toma de la muestra y el nuevo cribado resulta negativo. El material en cuarentena solo puede liberarse una vez transcurrido el período de cuarentena [735].
• Documentación y trazabilidad: trazabilidad completa de cada dosis, desde el código del donante hasta el paciente, requisito imprescindible para la capacidad de retirada. Según el consenso, los registros del donante y los datos asociados deben conservarse durante al menos 10 años [735].

2. Flexibilidad clínica: donde la regulación no debe ser un obstáculo

Junto a la seguridad del paciente, la otra cuestión clave de la regulación es la flexibilidad de la aplicación clínica [730], [731]. La sobrerregulación —imponer los estándares industriales de fabricación farmacéutica al FMT hospitalario y al de los bancos de donantes— produce los siguientes efectos perjudiciales:

• Hace inviables los bancos de donantes sin ánimo de lucro: alcanzar y mantener los estándares industriales de GMP conlleva unos costes que solo los grandes actores comerciales pueden sostener. Los bancos de donantes sin ánimo de lucro de funcionamiento científico (como los de Ámsterdam o París, o el MicroBiome Bank húngaro) no pueden cumplir esos requisitos [730].
• Obstaculiza la innovación clínica: en la actualidad, el FMT se está investigando en numerosas indicaciones nuevas. Si cada nueva indicación exige un proceso completo de autorización de medicamento, la investigación y la aplicación clínicas pueden quedar décadas por detrás de la evidencia [730].
• Imposibilita el emparejamiento individual con el paciente: en el FMT, la compatibilidad entre donante y receptor es clínicamente relevante. Si la regulación solo permite productos estandarizados de fabricación industrial, el emparejamiento individual con el donante —que en ciertos grupos de pacientes es un requisito previo del éxito terapéutico— resulta imposible [730].

3. Autorización de la investigación: donde hoy la regulación puede causar más daño

La base de evidencia clínica del FMT sigue siendo incompleta, en particular en las indicaciones distintas de la rCDI y la CU. Ello no se debe a que el FMT no funcione en esas enfermedades, sino en parte a que el proceso de autorización necesario para llevar a cabo la investigación resulta, en muchos países, desproporcionadamente gravoso [730], costoso y lento. La paradoja: cuanta más evidencia reclaman los reguladores, más investigación se necesita, pero la propia regulación dificulta la realización de esa investigación.

Barreras actuales para la autorización de la investigación en FMT:

• Estatuto de medicamento = proceso completo de IND/CTA: allí donde el FMT está clasificado como medicamento (Estados Unidos, Reino Unido, Alemania, Francia), cada ensayo clínico requiere una solicitud de Investigational New Drug (IND) o una autorización de ensayo clínico (Clinical Trial Authorisation, CTA). Tanto el análisis de prospección de la EMA/HMA como el consenso europeo sobre bancos de heces identifican la heterogeneidad de los marcos reguladores dentro de la UE y la carga administrativa derivada del estatuto de medicamento como el principal obstáculo para la investigación clínica [730], [728]. En la práctica, esta carga excluye a una parte considerable de los proyectos de investigación académicos y sin ánimo de lucro.
• La pregunta sin respuesta "¿cuál es el principio activo?": los reguladores esperan que la composición de los productos en investigación esté definida con precisión. En el caso del FMT esto es teóricamente imposible: el componente activo es la comunidad microbiana entera, cuya composición varía según el donante, el momento y el procesamiento. De ahí que se apliquen requisitos de documentación diseñados para medicamentos de composición fija que sencillamente no son aplicables al FMT [728].
• El cuello de botella de los comités de ética: muchos comités de ética institucionales carecen de experiencia en la evaluación de protocolos de FMT, lo que da lugar a plazos de aprobación injustificadamente largos y a requisitos ad hoc [730].

Una buena regulación, en cambio, separa la autorización de la investigación de la autorización de comercialización. El objetivo de una autorización de investigación no es certificar la calidad final de un producto, sino garantizar que el estudio pueda realizarse de forma segura. Para el FMT, esto exige únicamente [735], [729]:

• Un banco de donantes acreditado y un protocolo de cribado uniforme: el sistema de garantías de seguridad del paciente permanece plenamente intacto también en la investigación [735].
• Un procedimiento simplificado de registro de la investigación (siguiendo el modelo austríaco o el danés) que, según la propuesta de los autores, sería un trámite breve de notificación resuelto en unas pocas semanas, en lugar del actual expediente de desarrollo farmacéutico. El análisis de prospección de la EMA/HMA documenta la heterogeneidad de los marcos reguladores dentro de la UE y las barreras de acceso a la investigación, pero no fija ningún plazo concreto de tramitación [728].
• Una plantilla de aprobación previa del comité de ética específica para el FMT, de modo que la evaluación ética pueda estandarizarse y acelerarse [730].
• Una categoría separada de "uso en investigación" para el FMT con fines de investigación: el uso en investigación no debería estar sujeto a la misma obligación de autorización de producto que la comercialización. Este principio se aplica parcialmente en Estados Unidos a través de la política de exención de IND, pero sigue siendo excepcional en Europa [728].

Facilitar el acceso a la investigación no es eludir la seguridad del paciente : es el requisito previo para generar la evidencia que exigirá la regulación futura. Introducir en Europa una vía de autorización de la investigación simplificada y específica para el FMT es uno de los pasos más importantes que podrían consagrarse en las normas de desarrollo del Reglamento SoHO o en una legislación nacional complementaria [729], [728].

4. Recomendaciones concretas para quienes redactan la nueva regulación

• Modelo regulador de dos niveles: separar la regulación de los productos comerciales de FMT (con autorización completa de medicamento) de la del FMT hospitalario y de los bancos de donantes (con una autorización simplificada de tipo tisular). Ambos no deberían confundirse [730], [729].
• Estándar de seguridad del donante uniforme, pero mínimo: es necesario un sistema uniforme de requisitos mínimos de seguridad del donante a escala de la UE, pero debe tratarse realmente de un mínimo, y no de la exportación automática del estándar del Estado miembro más estricto [729], [728].
• Preservación de la exención hospitalaria: las instituciones clínicas acreditadas deberían disponer de la opción de un FMT simplificado y específico para cada paciente, que es actualmente la forma de FMT más aplicada [730], [735].
• Sistema de acreditación de bancos de donantes: establecer un sistema europeo de acreditación de bancos de donantes que no constituya una licencia de fabricación farmacéutica, sino una auditoría de garantía de calidad de banco de tejidos, de modo que los bancos sin ánimo de lucro también puedan cumplirla [730], [729].
• Vía simplificada de autorización de la investigación: según la propuesta de los autores, para los ensayos clínicos de nuevas indicaciones del FMT debería estar disponible un procedimiento de registro rápido, de tipo notificación, no idéntico al proceso completo de desarrollo farmacéutico. La condición del FMT con fines de investigación es el uso de un banco de donantes acreditado y el cumplimiento del protocolo de cribado uniforme; cuando se cumplen, la carga de autorización debería ser mínima. El análisis de prospección de la EMA/HMA documenta la fragmentación reguladora dentro de la UE y las barreras de acceso a la investigación, pero no propone ningún plazo concreto de tramitación [728].
• Obligaciones de información al paciente: la información detallada al receptor sobre el procedimiento de cribado del donante, los riesgos residuales y las obligaciones de seguimiento debería ser obligatoria en todos los casos, lo que protege a la vez la autonomía y la seguridad del paciente [735].

Referencias

[476] DeFilipp Z, Bloom PP, Torres Soto M et al. Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant. New England Journal of Medicine. 2019. Link

Descripción de dos casos de pacientes incluidos en ensayos clínicos independientes de FMT que desarrollaron bacteriemia por Escherichia coli productora de BLEE tras el procedimiento; ambos casos se vincularon al mismo donante de heces mediante secuenciación genómica y uno de los pacientes falleció. Subraya el riesgo de transmisión de microorganismos multirresistentes a través del FMT y respalda protocolos reforzados de cribado de donantes. El informe sustenta las actualizaciones regulatorias que exigen el cribado de patógenos multirresistentes en todo el material donante para FMT.

[728] EMA/HMA. Faecal Microbiota Transplantation – EU-IN Horizon Scanning Report. EMA/204935/2022/Rev. 1 (updated May 2025). 2022. Link

El informe de 2022 (actualizado en mayo de 2025) de EMA/HMA 'Faecal Microbiota Transplantation – EU-IN Horizon Scanning Report' (EMA/204935/2022/Rev. 1) es el análisis oficial de prospectiva de la European Medicines Agency sobre la regulación del FMT. Cartografía el heterogéneo panorama regulatorio de la UE (marcos de tejidos, medicamentos, componentes sanguíneos o híbridos según el estado miembro), revisa la evidencia clínica por indicación (CDI, IBD, encefalopatía hepática, descolonización de MDRO) e identifica prioridades de armonización. El informe alimenta las negociaciones del Reglamento SoHO 2024/1938 de la UE y propone un enfoque coordinado para el cribado de donantes, la autorización de bancos de heces, la trazabilidad, la farmacovigilancia y los registros de ensayos clínicos. Es una referencia política clave para la gobernanza del FMT en la UE.

[729] European Commission. Proposal for a Regulation on standards of quality and safety for substances of human origin intended for human application (SOHO Regulation). 2022. 2022. Link

La 'Proposal for a Regulation on standards of quality and safety for substances of human origin intended for human application (SOHO Regulation)' de la Comisión Europea de 2022 es el proyecto de la UE para sustituir las Directivas 2002/98/CE sobre sangre y 2004/23/CE sobre tejidos y células. La propuesta crea un marco unificado y preparado para el futuro aplicable a sangre, tejidos, células, células reproductivas, leche materna, microbiota fecal y cualquier futura SoHO. Establece el EU SoHO Coordination Board, la SoHO Platform, vías de autorización armonizadas para preparaciones y entidades SoHO, normas de protección del donante y requisitos de vigilancia y trazabilidad. La propuesta se adoptó como Reglamento (UE) 2024/1938 en junio de 2024 y se aplica a partir de agosto de 2027. Es el instrumento regulatorio central de la UE para el FMT y los bancos de heces.

[730] Keller JJ, Ooijevaar RE, Hvas CL et al. A standardised model for stool banking for faecal microbiota transplantation: a consensus report from a multidisciplinary UEG working group. United European Gastroenterol J. 2021. Link

Este documento de consenso europeo ofrece orientación detallada sobre todos los procesos relacionados con la recogida, el manejo y la aplicación clínica de heces de donante humano para el trasplante de microbiota fecal (FMT). Los bancos de heces operan dentro del marco de la Directiva europea de Tejidos y Células, con requisitos detallados de cribado, procesamiento y trazabilidad. El documento se elaboró mediante colaboración de expertos en la United European Gastroenterology Week de 2019. Los hallazgos proporcionan un estándar operativo para los bancos de heces de FMT en Europa que garantiza la seguridad y la reproducibilidad de la administración de FMT en la infección recurrente por C. difficile y otras indicaciones.

[731] Ianiro G, Mullish BH, Kelly CR et al. Reorganisation of faecal microbiota transplant services during the COVID-19 pandemic. Gut. 2020. Link

Este documento de posición ofrece orientación de la comunidad global de FMT para centros de FMT y bancos de heces durante la pandemia de COVID-19. Las recomendaciones abarcan la selección de pacientes, el reclutamiento y cribado de donantes (incluido SARS-CoV-2), la fabricación del preparado fecal, los procedimientos de FMT, el seguimiento de los pacientes y las actividades de investigación. El objetivo es mantener un acceso fiable de los pacientes al FMT para la infección recurrente por C. difficile, protegiendo a la vez a profesionales sanitarios y pacientes frente a la transmisión de SARS-CoV-2. Los hallazgos aportan un marco operativo práctico adaptado a la pandemia para los servicios de FMT de todo el mundo.

[735] Cammarota G, Ianiro G, Kelly CR et al. International consensus conference on stool banking for faecal microbiota transplantation in clinical practice. Gut. 2019. Link

Este consenso internacional de expertos en FMT de Europa, Norteamérica y Australia formula declaraciones sobre los bancos de heces para FMT, abarcando principios generales, organización, selección y cribado de donantes, recogida/preparación/almacenamiento de heces, servicios y clientes, registros, monitorización de resultados, ética y el papel clínico cambiante del FMT. El consenso se alcanzó mediante rondas Delphi y discusión plenaria, con declaraciones respaldadas por la mejor evidencia disponible. El documento orienta el desarrollo global de los bancos de heces para promover un acceso seguro y equitativo al FMT en la infección recurrente por C. difficile.