3. Los cambios hormonales (embarazo, menopausia)

En los puntos de inflexión hormonal del embarazo y de la menopausia la microbiota intestinal también se desplaza y, a través del estroboloma, repercute sobre los estrógenos circulantes.

Cómo los microbios intestinales influyen en los cambios endocrinos y responden a ellos

El embarazo y la menopausia inducen profundos cambios hormonales que remodelan la microbiota intestinal, con repercusiones sobre el metabolismo, la inmunidad y la salud general [24] [144].

La microbiota intestinal experimenta cambios sistemáticos a lo largo de las etapas de la vida reproductiva de la mujer, caracterizados en detalle por Koren y colaboradores en un artículo de referencia publicado en Cell en 2012. Las muestras longitudinales de heces de mujeres embarazadas mostraron que la microbiota intestinal cambiaba sustancialmente entre el primer y el tercer trimestre: la diversidad microbiana disminuía, las Proteobacteria y las Actinobacteria aumentaban y la microbiota se desplazaba hacia una configuración que, al trasplantarse a ratones libres de gérmenes^[G], producía fenotipos metabólicos —mayor adiposidad, resistencia a la insulina y mayor tono inflamatorio— semejantes a los observados en huéspedes no gestantes con síndrome metabólico. [298] La interpretación no era que la microbiota del tercer trimestre sea patológica, sino que sirve a las demandas energéticas del final del embarazo: el fenotipo metabólico que promovería enfermedad en un huésped no gestante está calibrado de forma adaptativa al final de la gestación para maximizar la extracción materna de energía de los alimentos y sostener el crecimiento fetal. Los motores hormonales de estos cambios —progesterona, estrógenos y lactógenos placentarios— actúan a través de elementos de respuesta hormonal en las células epiteliales intestinales y mediante efectos sistémicos sobre la regulación inmunitaria que alteran el entorno intestinal. [24] En la menopausia, el descenso de los estrógenos produce cambios en la microbiota intestinal que incluyen una reducción de Lactobacillaceae y una alteración de los cocientes Bacteroidetes/Firmicutes en los estudios observacionales. Se ha demostrado que la terapia hormonal sustitutiva normaliza parcialmente la composición de la microbiota posmenopáusica hacia los patrones premenopáusicos en ensayos pequeños. El "estroboloma" —el conjunto de enzimas microbianas intestinales capaces de desconjugar los metabolitos de los estrógenos— vincula la microbiota intestinal directamente con las concentraciones circulantes de estrógenos, y crea una relación reguladora bidireccional entre la microbiota y el entorno hormonal. [39] Para el manejo clínico, la implicación es que las transiciones hormonales de etapa vital son también transiciones de la microbiota, y que el apoyo dietético y de estilo de vida a la estabilidad de la microbiota durante el embarazo y la perimenopausia puede modular los efectos hormonales y metabólicos secundarios de estas transiciones.

La influencia del embarazo sobre la microbiota intestinal fue caracterizada de forma sistemática por Koren y colaboradores en un estudio publicado en Cell en 2012, que siguió a 91 mujeres embarazadas del primer al tercer trimestre y halló desplazamientos espectaculares de la composición de la microbiota intestinal a lo largo del embarazo, de una magnitud comparable a las diferencias observadas entre personas sanas y personas con enfermedad metabólica. En el tercer trimestre, la microbiota asociada al embarazo estaba enriquecida en Proteobacteria y Actinobacteria y mostraba una diversidad alfa^[G] reducida. Cuando esta microbiota del tercer trimestre se transfirió a ratones libres de gérmenes, los ratones desarrollaron una mayor adiposidad y resistencia a la insulina, lo que plantea la cuestión de si los cambios de la microbiota del tercer trimestre, aun con un perfil inflamatorio, sirven a funciones adaptativas de almacenamiento energético materno y de aprovisionamiento fetal. [298] Entre los motores hormonales de los desplazamientos de la microbiota en el embarazo se cuentan la elevación de la progesterona (que enlentece la motilidad intestinal, prolonga el tiempo de fermentación microbiana y permite desplazamientos de la comunidad), la elevación de los estrógenos (que modulan directamente la expresión génica microbiana a través de la señalización del receptor de estrógenos) y la adaptación inmunológica del embarazo (que desplaza el tono inmunitario hacia fenotipos tolerogénicos que afectan también a los patrones de colonización microbiana). [24] La transición menopáusica produce el cuadro complementario: el descenso de los estrógenos se asocia con desplazamientos de la microbiota intestinal hacia una menor abundancia de Lactobacillus, una menor diversidad microbiana y un perfil de microbiota que se asemeja cada vez más al de los varones, de forma coherente con los efectos moduladores conocidos de los estrógenos sobre la composición de la microbiota intestinal. Las mujeres posmenopáusicas muestran una mayor proporción relativa de Bacteroidetes y menor de Firmicutes que las premenopáusicas emparejadas por dieta e IMC. El desplazamiento de la microbiota intestinal en la menopausia se ha propuesto como mecanismo contribuyente al aumento posmenopáusico del riesgo de enfermedad cardiovascular, de enfermedad metabólica y de cuadros inflamatorios. [39] [39]

El embarazo y la menopausia marcan transiciones endocrinas significativas en la vida de una mujer, y la microbiota intestinal participa en estos procesos de formas que la investigación reconoce cada vez más. El intestino y su comunidad microbiana interactúan de forma continua con las hormonas del huésped, con las señales inmunitarias y con las vías metabólicas, lo que los convierte en parte de un diálogo fisiológico más amplio y no en espectadores pasivos [144].

Durante el embarazo, múltiples estudios documentan cambios en la composición y en la función de la microbiota intestinal a medida que avanza la gestación, que suelen incluir aumentos de miembros de los filos Pseudomonadota (antes Proteobacteria) y Actinomycetota (antes Actinobacteria) y variaciones de la diversidad entre trimestres. Estos patrones parecen correlacionarse con adaptaciones sistémicas del metabolismo energético y de la regulación inmunitaria, aunque las vías causales precisas siguen siendo objeto de investigación. Factores ambientales como la dieta, los antibióticos y el peso corporal también modelan la microbiota durante el embarazo y se cruzan con las señales endocrinas.

La microbiota materna influye en las primeras exposiciones microbianas del lactante. Aunque la microbiota intestinal del recién nacido se establece mediante una combinación de microbios vaginales, cutáneos, ambientales y de la leche materna, hay evidencia de que las bacterias asociadas al intestino contribuyen a esta colonización inicial y de que la variación de estas comunidades tempranas puede tener consecuencias duraderas para el desarrollo inmunitario y para la programación metabólica.

En la transición menopáusica, cuando disminuye la producción ovárica de estrógenos y de progesterona, la investigación sugiere que se producen desplazamientos correspondientes de la composición y de la diversidad microbianas intestinales. Los grandes estudios poblacionales indican que las mujeres posmenopáusicas tienden a mostrar una menor diversidad microbiana y estructuras comunitarias alteradas, con patrones que en algunos estudios se asemejan a los observados en varones. Es probable que estas asociaciones estén mediadas por influencias hormonales sobre la fisiología intestinal, la función inmunitaria y la señalización de los ácidos biliares, aunque los mecanismos exactos todavía se están definiendo.

Un concepto crítico en este contexto es el estroboloma, el subconjunto de genes y taxones microbianos intestinales capaces de producir enzimas como la β-glucuronidasa, que actúan sobre los conjugados de estrógenos en la circulación enterohepática. Al modificar cómo se procesan en el intestino los metabolitos de los estrógenos, el estroboloma tiene el potencial de influir en las concentraciones sistémicas de hormonas bioactivas, un mecanismo plausible y respaldado por estudios de enzimología, pero cuyas implicaciones clínicas para los síntomas menopáusicos y para el riesgo de enfermedad se siguen investigando.

La relación entre los cambios hormonales y la microbiota es bidireccional. Los cambios de las hormonas sexuales alteran el tránsito intestinal, la inmunidad mucosa y los reservorios de ácidos biliares, y todo ello puede modelar las comunidades microbianas. A su vez, el metabolismo microbiano puede influir en la disponibilidad hormonal del huésped y en la señalización inmunitaria. Este bucle de retroalimentación no opera de forma aislada; factores como la dieta, el estilo de vida y la genética modulan tanto las respuestas microbianas como las endocrinas.

Sostener la resiliencia microbiana a lo largo de estas etapas vitales —mediante una nutrición equilibrada, actividad física y un uso juicioso de los medicamentos— puede contribuir a unos perfiles metabólicos e inflamatorios más estables, aunque es importante reconocer que los cambios microbianos forman parte de desplazamientos fisiológicos más amplios. La investigación en curso pretende aclarar cómo operan estas interacciones a nivel molecular y cómo podrían aprovecharse para optimizar la salud durante el embarazo, la menopausia y el envejecimiento.

Cómo apoyar la microbiota durante los cambios hormonales

El apoyo durante el embarazo y la menopausia se construye mejor sobre patrones dietéticos constantes que aporten fibras naturales, almidones resistentes y un amplio espectro de compuestos vegetales, más que sobre suplementos aislados.

Los alimentos fermentados como el yogur, el kéfir o las verduras preparadas de forma tradicional pueden verse como fuentes culturales de señales microbianas, que ayudan a mantener las funciones relacionadas con los SCFA sin sustituir a una nutrición equilibrada.

La actividad física regular y moderada —descrita a menudo como movimiento en Zona 2— contribuye a la motilidad intestinal y a la flexibilidad metabólica, factores que modelan indirectamente las comunidades microbianas.

El uso de medicamentos merece una atención cuidadosa; los antibióticos y la supresión ácida prolongada pueden influir en el estroboloma y en la ecología intestinal, lo que hace de la revisión terapéutica periódica una parte importante de la atención.

Las dietas dominadas por productos ultraprocesados tienden a estrechar la diversidad microbiana, mientras que las comidas basadas en ingredientes mínimamente procesados crean un entorno más permisivo para los taxones beneficiosos.

Los alimentos ricos en polifenoles, incluidos los frutos rojos, el té verde y las verduras de colores, actúan como sustratos microbianos y como moléculas de señalización, y sostienen vías metabólicas antiinflamatorias.

Los probióticos pueden tener un papel en situaciones seleccionadas, si bien sus efectos dependen de la cepa y del contexto y deben complementar, y no sustituir, los cimientos del estilo de vida.

El estrés psicológico modifica la función intestinal por rutas neuroendocrinas; las prácticas que estabilizan la respuesta de estrés pueden tener, por tanto, beneficios microbianos secundarios.

La regularidad del sueño ayuda a sincronizar los ritmos circadianos del huésped con la actividad microbiana, lo que subraya la importancia de la estructura temporal en la fisiología intestinal.

La colaboración con los profesionales sanitarios permite adaptar las medidas dietéticas y de estilo de vida a la fase hormonal y al contexto clínico individuales, reconociendo que las respuestas difieren mucho entre personas.

Efectos sobre la microbiota

• El embarazo se asocia con desplazamientos funcionales y de composición de la microbiota que sostienen el crecimiento fetal; sin embargo, cuando estos cambios se acompañan de obesidad, de dietas de alto índice glucémico o de exposición a antibióticos, pueden correlacionarse con un mayor riesgo de diabetes gestacional, más que actuar como causa única [298] [298].
• Durante la menopausia, muchas mujeres muestran una menor abundancia de taxones productores de SCFA (p. ej., Faecalibacterium, Roseburia) y una menor diversidad global, cambios que pueden contribuir a un medio proinflamatorio pero que interactúan con la edad, la adiposidad y los factores de estilo de vida [39] [24].
• El estroboloma —los microbios con actividad β-glucuronidasa— participa en el reciclaje enterohepático de los estrógenos; su actividad alterada puede influir en las fracciones circulantes de estrógenos, si bien los efectos clínicos directos sobre el hueso o el estado de ánimo siguen siendo asociativos y no demostrados.
• Las fluctuaciones hormonales pueden modificar la inmunidad mucosa y la regulación de las uniones estrechas, y generar una permeabilidad intestinal variable; se trata de un espectro de mecanismos más que de una entidad única denominada “intestino permeable”.
• Una menor disponibilidad de SCFA puede debilitar el aporte energético epitelial y la señalización de los linfocitos T reguladores, lo que afecta al eje intestino-inmunidad, pero la gravedad de los síntomas depende de la genética del huésped y de la dieta.
• La evidencia que vincula la expansión de Veillonella con el ejercicio procede sobre todo de cohortes deportivas; en el embarazo y en la menopausia su relevancia es plausible, pero no está establecida como diana terapéutica.
• El metabolismo microbiano de los fitoestrógenos de la dieta (lignanos → enterolignanos; isoflavonas → equol) muestra una marcada variabilidad interindividual, determinada por la presencia de convertidores bacterianos específicos.
• El eje intestino-cerebro^[G] está influido por metabolitos microbianos (SCFA, derivados del triptófano^[G]), si bien el valor clínico de los llamados psicobióticos durante las transiciones hormonales es modesto y específico de cepa.
• Los efectos sobre la absorción de minerales implican a múltiples sistemas; aunque la microbiota puede influir en el manejo del calcio y del magnesio, el riesgo de osteoporosis está impulsado principalmente por factores endocrinos y mecánicos.
• Los datos sobre probióticos que mejoran la microbiota vaginal o urogenital en la menopausia son heterogéneos; los beneficios parecen depender de la formulación y no deben generalizarse a todos los productos.
• Las comunidades fúngicas (micobioma) y víricas (viroma) también se desplazan con los estados hormonales, pero la evidencia en humanos es limitada y actualmente insuficiente para una manipulación clínica dirigida.

Orientación para el paciente

• Intente construir sus comidas en torno a fuentes naturales de fibra, como verduras, legumbres, avena y cereales integrales, en lugar de depender de suplementos.
• Incluya una pequeña ración de alimento fermentado (yogur, kéfir, chucrut) varias veces por semana si los tolera con comodidad.
• Procure un movimiento moderado y regular, como caminar a paso ligero, ir en bicicleta o nadar, casi todos los días, a un ritmo en el que aún pueda hablar.
• Evite tomar antibióticos salvo que sean claramente necesarios, y comente con su médico el momento y las alternativas durante los periodos hormonales sensibles.
• Elija alimentos cotidianos con polifenoles y grasas saludables —frutos rojos, aceite de oliva, pescado, frutos secos— con más frecuencia que aperitivos procesados.
• Utilice hábitos sencillos de alivio del estrés, como la respiración lenta, los paseos cortos o los estiramientos suaves, para mantener más estable el eje intestino-cerebro.
• Proteja su ritmo de sueño manteniendo horarios similares para acostarse y levantarse, con el objetivo de unas 7–8 horas cuando sea posible.
• Plantéese los probióticos solo tras consejo profesional; los beneficios son individuales y específicos de cepa, no universales.
• Limite los alimentos ultraprocesados y las bebidas azucaradas, que tienden a estrechar la diversidad microbiana.
• Vigile la salud ósea y metabólica con revisiones periódicas, apoyándolas con alimentación y movimiento más que solo con pastillas.

Referencias

[24] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link

[39] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016. Link

[144] Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007. Link

[298] Koren O, Goodrich JK, Cullender TC et al. Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy. Cell. 2012. Link